La hipercolesterolemia familiar (HF) es un trastorno genético caracterizado por unas concentraciones de colesterol total en plasma muy altas, a causa de un aumento del colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (cLDL), con un riesgo alto de enfermedad coronaria prematura1. Tradicionalmente, la HF se ha descrito como una enfermedad monogénica de transmisión autosómica codominante con una prevalencia estimada en alrededor de 1:500 en la población general1. Estudios recientes han revelado que la HF clínicamente definida probablemente sea más frecuente de lo que se había descrito con anterioridad, con una prevalencia de 1:217 en el estudio Copenhagen General Population, en el que se analizó a población general2. Esta tasa de prevalencia llega a ser de 1:70 en algunas poblaciones con efecto de gen fundador, como la de los afrikáneres de Sudáfrica3. La HF tiene origen en mutaciones en los genes LDLR, que es el que codifica el receptor de las LDL; APOB, que codifica la apolipoproteína B4, y PCSK9, que codifica la enzima proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 95. Se han identificado 2 nuevos loci a los que se atribuye la HF: La mutación p.(Leu167del) en el gen APOE6 y varias mutaciones en el miembro de la familia del adaptador de transductor de señal STAP17. Sin embargo, no se observa ninguna mutación causal en los genes candidatos en aproximadamente un 20-40% de los casos de HF clínicamente establecidos8. Las posibles explicaciones de estos datos son la existencia de otros genes no descubiertos, a pesar de los amplios estudios negativos mediante análisis de secuenciación del exoma9, la falta de especificidad de los criterios diagnósticos clínicos actuales para el diagnóstico de la HF en la identificación de un trastorno monogénico y el hecho de que el fenotipo lipídico y la forma de presentación familiar dentro de la familia de algunas hipercolesterolemias poligénicas se solapan por completo con la HF definida genéticamente. Esto último parece ser lo que sucede en muchos pacientes con HF clínicamente definida, tal como han demostrado con pulcritud Talmud et al.10. De manera en todo coherente con el trasfondo poligénico de algunas HF clínicamente definidas, nuestro equipo ha estudiado recientemente un grupo de familias con un diagnóstico clínico de HF, pero sin una mutación causal en los genes candidatos; en esas familias, los resultados de la segregación familiar y la heredabilidad del colesterol fueron compatibles con una enfermedad poligénica en vez de monogénica. Por consiguiente, el término hipercolesterolemia genética sin HF (HGSHF) parece una designación más apropiada para este tipo de hipercolesterolemia11. La caracterización del componente genético, monogénico o poligénico, de una hipercolesterolemia específica puede tener consecuencias clínicas, entre ellas el uso de la detección genética en cascada, el asesoramiento genético o la evaluación del riesgo de enfermedad coronaria, así como en cuestiones administrativas relacionadas con la prescripción o el reembolso de determinados fármacos que están indicados especialmente para la HF monogénica12.

Se ha demostrado que una puntuación del riesgo genético del colesterol para el diagnóstico de la hipercolesterolemia poligénica tiene utilidad para diferenciar los casos de hipercolesterolemia poligénica de los monogénicos, y su uso se ha validado en diferentes cohortes de Europa, Canadá, Israel y Corea10-13. Sin embargo, esta puntuación genética no se ha estudiado anteriormente en familias con sospecha de hipercolesterolemia monogénica. En muchas personas con HGSHF hay unos antecedentes familiares claros de hipercolesterolemia y, por consiguiente, los estudios familiares serían muy útiles para confirmar la contribución a la acumulación de alelos que elevan el cLDL frecuentes y de efecto pequeño como causa de la hipercolesterolemia en determinadas familias, así como establecer si esta puntuación puede ser útil para identificar a los familiares afectados en un examen de detección en cascada. Así pues, se calculó la puntuación génica del colesterol basada en 6 frecuentes variantes de un solo nucleótido (SNV) que aumentan el cLDL, que se encuentran en 5 genes diferentes, así como las concentraciones plasmáticas de lipoproteína(a), un tipo de lipoproteína determinado genéticamente que contribuye a aumentar la concentración de colesterol, en una muestra de 49 familias con HGSHF, es decir, con un diagnóstico clínico de HF, pero sin una mutación causal en los genes candidatos de la HF.

Durante el periodo de estudio, se examinó en total a 1.648 pacientes no emparentados con un diagnóstico clínico de hipercolesterolemia genética primaria, y hubo 243 probandos que cumplían los criterios de inclusión. Se invitó consecutivamente a los que iban cumpliendo los criterios de inclusión a participar hasta que se alcanzó el número previsto de 50 familias. Después de la caracterización inicial de los probandos, se excluyó a 1 familia a causa de una asignación compleja de la paternidad. Se incluyó en total a 294 participantes de las 49 familias estudiadas: 268 familiares directos (91,2%) y 26 cónyuges (8,8%). Los familiares con hipercolesterolemia eran de más edad, incluían un mayor porcentaje de mujeres y tenían valores de colesterol total, cLDL y colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad más altos que los familiares sin hipercolesterolemia. Las características clínicas y antropométricas de estos participantes en función de la presencia o ausencia de hipercolesterolemia se indican en la tabla 2.

Todos los alelos de riesgo mostraron mayor frecuencia en las familias con HGSHF que en el 1000 Genomes Project18, si bien las diferencias fueron estadísticamente significativas solo en 4 de ellas: c.*1635G>T en el SORT1, c.322+431T>C en ABCG8, c.327+711 G>T en LDLR y c.388T>C en APOE (tabla 3). Las frecuencias de los alelos de riesgo no mostraron diferencias significativas entre los participantes con y sin hipercolesterolemia dentro de las familias. Hubo mayor frecuencia de todas las SNV en los participantes afectados, aunque no se alcanzó una diferencia estadísticamente significativa entre los participantes afectados y los no afectados en las familias con HGSHF. Las frecuencias de alelos de todas las SNV siguieron el equilibrio de Hardy-Weinberg. Sin embargo, la puntuación génica del colesterol fue significativamente mayor (p=0,048) en los participantes con cLDL> percentil 90 en comparación con los de cLDL <percentil 90 (tabla 1 del material suplementario). Al dividir a los participantes en cuartiles según la puntuación génica del colesterol (tabla 4), hubo un aumento significativo del cLDL con los cuartiles más altos de la puntuación génica del colesterol (p=0,007). Cada aumento de aproximadamente 1 punto se acompañaba de un aumento del cLDL de 1 mg/dl, y cada cuartil difería en aproximadamente 10 puntos.

Se estudiaron las repercusiones de la puntuación génica del colesterol según la puntuación génica del colesterol existente en el probando. Se dividió a las familias en 2 grupos según el valor de la puntuación del probando: familias con puntuación génica del colesterol del probando elevada y familias con puntuación génica del colesterol del probando baja. La puntuación no mostró una asociación significativa con la hipercolesterolemia en las familias en las que la puntuación génica del colesterol del probando era baja. Sin embargo, en las familias con puntuación génica de colesterol del probando alta, la puntuación tuvo un alto valor para discriminar hipercolesterolemia en los familiares (p=0,001) (tabla 5).

La asociación entre el cLDL y cada SNV se analizó mediante un análisis de regresión lineal univariable. Solamente las SNV de APOB (c.293G>A) y APOE (c.526C>T) mostraron una asociación estadísticamente significativa con la concentración de cLDL al introducirlas juntas en el mismo modelo. La relación continuó siendo significativa tras introducir un ajuste respecto a los factores de confusión (tabla 2 del material suplementario).

La regresión lineal mostró que la parte de la concentración de cLDL que se explicaba por la edad, la puntuación genética y el perímetro de cintura era el 28,6% tras ajustar por sexo e índice de masa corporal. El porcentaje explicado por la puntuación era de solo un 3,1%; sin embargo, aumentaba al 6,9% en el grupo de participantes con la puntuación máxima en el probando (tabla 6).

La regresión logística binaria mostró que por cada 0,016 unidades de aumento de la puntuación genética, el riesgo de tener el cLDL> percentil 90 aumentaba en 1,017 veces (intervalo de confianza del 95%, 1,001-1,033), con independencia de los factores de confusión (edad, sexo e índice de masa corporal) y determinaba el 19,1% de su variabilidad (área bajo la curva, 0,726).

Las concentraciones de cLDL se deben a la interacción de múltiples factores genéticos y ambientales; así pues, la hipercolesterolemia tiende a acumularse en algunas familias que tienen en común una base genética y ambiental predisponente, lo que imita un fenotipo monogénico19. Además, la interacción de ciertos factores genéticos y ambientales, en especial el sobrepeso y el consumo de una dieta rica en calorías, tiene un efecto exponencial en las concentraciones de lípidos, como ocurre en la hiperlipemia combinada familiar, que anteriormente se consideraba una enfermedad monogénica, pero que luego se ha comprobado que se trata de una enfermedad compleja con un componente poligénico20. La consecuencia es que el diagnóstico en ciertas familias con cLDL alto en varios de sus miembros no es fácil, y en muchos casos (entre un 20 y un 40% de los pacientes con un diagnóstico clínico de HF) no se detecta un defecto de un solo gen y su hipercolesterolemia se debe a causas poligénicas8. Se ha recomendado que la denominación «familiar» se reserve para los trastornos derivados de un solo gen21 y que, cuando esto no se pueda demostrar, el diagnóstico de HF sea equívoco tanto para el médico como para el paciente; así pues, la designación de HGSHF define mejor las características de este grupo de pacientes con hipercolesterolemia11.

En varios estudios de asociación de genoma completo se ha observado que al menos 100 loci se asocian con la concentración de cLDL en la población22,23 y que algunos individuos portadores de múltiples SNV que aumentan el cLDL tienen unas concentraciones de cLDL altas que semejan el fenotipo de la HF13. Nosotros hemos analizado, por primera vez, las SNV mejor validadas que se asocian con el cLDL en grupos de familias con HGSHF y los resultados obtenidos indican varios aspectos importantes. En primer lugar, estos resultados confirman otros previos en cuanto al agrupamiento de determinadas SNV en los participantes con un diagnóstico de HGSHF e indican por primera vez que estas familias concentran alelos predisponentes que llevan a un aumento del cLDL en comparación con la población general y explican parte de su fenotipo. Esto tiene un gran valor, pues indica el carácter poligénico conceptual de esta hipercolesterolemia, aunque la cantidad de cLDL que se explica por estos factores genéticos es escasa. En segundo lugar, el estudio indica que la inclusión de la lipoproteína(a) en la puntuación génica mejora sustancialmente el porcentaje de variación del cLDL que explican las SNV. Dado que la concentración de lipoproteína(a) se debe principalmente a factores genéticos24, creemos que debe incluirse en las puntuaciones que se emplean para identificar a los participantes con HGSHF. En tercer lugar, tal como se preveía, la contribución de los factores genéticos difiere en gran manera en las distintas familias, y ello indica la complejidad y la heterogeneidad de la base genética de estas formas de hipercolesterolemia y pone en duda la utilidad diagnóstica de una sola puntuación genética basada en un pequeño grupo de SNV, que puede ser útil para casos seleccionados, pero puede tener poca eficacia en otras circunstancias. Indudablemente, se está aún lejos de disponer de una puntuación eficaz que identifique correctamente esta población, y serán necesarios más estudios para identificar mejor los genes causales. Por último, y como cuestión más importante, la ausencia de una mutación causal y la presencia de una puntuación poligénica alta no deben limitar el examen de detección familiar en cascada. Sin embargo, dicho examen debe basarse en la información clínica más que en la genética8. Aunque en estas familias la hipercolesterolemia no es monogénica, muchos individuos tienen concentraciones de cLDL muy altas, que requieren una identificación temprana. El objetivo del examen de detección en cascada no es identificar a los participantes con determinadas mutaciones, sino a los individuos con alto riesgo como consecuencia de sus altas concentraciones de cLDL25; el estudio muestra que el examen familiar en cascada basado en el cLDL debe realizarse a pesar de la ausencia de un defecto monogénico.

Este trabajo fue financiado por el Ministerio de Sanidad de España, FIS PI13/02507, FIS PI15/01983, RD12/0042/0055, CIBERCV (con el apoyo de subvenciones europeas) y la Fundación Cuenca Villoro.

No se declara ninguno.