El RENAMI (REgistry of New Antiplatelet therapy in patients with acute Myocardial Infarction) es un registro retrospectivo, observacional, multicéntrico e internacional, en el que participaron voluntariamente 11 centros de 6 países europeos (España, Italia, Suiza, Grecia, Serbia y Reino Unido). El RENAMI es un registro no financiado, dependiente del investigador, que surge de la necesidad de profundizar en el conocimiento sobre el beneficio clínico (riesgo isquémico-hemorrágico) del TAPD con ticagrelor frente a prasugrel en el SCA. Durante la celebración del congreso Europeo de cardiología de 2016, en una reunión de jóvenes investigadores, se propuso la realización del mencionado registro y se establecieron los siguientes criterios de inclusión: a) pacientes consecutivos dados de alta con el diagnóstico de SCA, en cualquier franja temporal del periodo comprendido entre enero de 2012 y enero de 2016; b) con estenosis coronarias ≥ 50% en tronco de coronaria izquierda o ≥ 70% en el resto del árbol coronario; c) tratados con stent coronario durante el ingreso índice, y d) tratados al alta hospitalaria con TAPD: AAS (100 mg cada 24 h) más prasugrel (10 mg cada 24 h) o AAS más ticagrelor (90 mg cada 12 h).

Se diseñó una base de datos para la recogida retrospectiva de información sobre variables clínicas, analíticas, angiográficas y del seguimiento (mortalidad, eventos isquémicos y hemorrágicos) (tabla 1 del material suplementario). Las bases de datos cubiertas procedentes de cada uno de los 11 centros participantes (tabla 2 del material suplementario), se enviaron encriptadas al centro de coordinación (Hospital Universitario Álvaro Cunqueiro de Vigo, Pontevedra), donde se fusionaron en un único registro. Dos investigadores del centro de coordinación (E. Abu-Assi y S. Raposeiras-Roubín) se encargaron de construir el registro unificado. Todo ello se realizó según lo establecido en la Declaración de Helsinki y la aprobación de los comités de ética locales.

Los SCA se clasificaron en infarto agudo de miocardio (IAM) con elevación del segmento ST, IAM sin elevación del segmento ST y angina inestable10,11.

En este estudio, de los 4.424 pacientes del RENAMI, se excluyó (con base en el diseño original de la puntuación PARIS, centrado en los eventos tras el alta) a aquellos con: a) hemorragia mayor hospitalaria de tipos 3 o 5 (n = 52 [1,2%]) de la clasificación BARC (Bleeding Academic Research Consortium)15, y b) IAM espontáneo16 durante la hospitalización o trombosis de stent (probable o confirmada)17 (n = 62 [1,4%]).

Así, la cohorte final de este estudio fue de 4.310 pacientes. Los procedimientos diagnósticos y terapéuticos se realizaron según las prácticas locales.

El objetivo del estudio es valorar la utilidad clínica de la puntuación PARIS en la evaluación del beneficio neto isquémico-hemorrágico en pacientes que reciben TAPD con ticagrelor o prasugrel, así como la capacidad predictiva de cada vertiente (PARISisquémico y PARIShemorrágico) en la valoración del riesgo de reinfarto/trombosis de stent y hemorragia mayor.

Los eventos en este estudio se definieron siguiendo las definiciones adoptadas en el estudio PARIS12. Así, se consideró hemorragias mayores como una hemorragia BARC 3 o 5 y como eventos isquémicos, el IAM espontáneo (definido como elevación de marcadores de daño miocárdico por encima del límite superior de la normalidad en combinación con clínica anginosa o alteraciones electrocardiográficas compatibles con isquemia miocárdica16) y la trombosis de stent confirmada o probable según el Academic Research Consortium17.

La información sobre los eventos durante el seguimiento se obtuvo de los registros de datos clínicos hospitalarios y administrativos. En este estudio solo se consideró el primer evento isquémico y hemorrágico. El tiempo de seguimiento se dio por finalizado en caso de que se presentara un evento isquémico (n = 80 [1,8%]) o hemorrágico (n = 66 [1,5%]), muerte (n = 97 [2,3%]), suspensión/retirada de TAPD (n = 2.609 [60,5%]) o fin de seguimiento en el registro clínico local.

Las puntuaciones PARISisquémico y PARIShemorrágico se calcularon según las definiciones empleadas en la cohorte de desarrollo12 (tabla 3 del material suplementario).

Las variables continuas se presentan como media ± desviación estándar. Las variables discretas se expresan en porcentajes. Las variables continuas se compararon con la prueba de la t de Student. Las variables discretas se compararon con la prueba de la χ2 de Pearson. Para el análisis de incidencia de eventos (isquémicos y hemorrágicos), se trazaron las curvas de incidencia acumulada.

Se determinaron los componentes individuales de la puntuación PARIS que resultaron predictores independientes en esta serie. Para ello se introdujeron dichos componentes en un modelo de regresión de Fine y Gray para riesgos competitivos18, siendo la muerte el evento competitivo, y se examinó su asociación con los eventos estudiados (tanto isquémicos como hemorrágicos). La magnitud de dicha asociación se expresó mediante subhazard ratio (sHR), con su intervalo de confianza del 95% (IC95%). La capacidad predictiva de las 2 vertientes de la escala PARIS (PARISisquémico y PARIShemorrágico) se evaluó también mediante un modelo de regresión de Fine y Gray para riesgos competitivos, de modo similar a lo anteriormente descrito. Para comparaciones entre grupos, se utilizó la categoría de bajo riesgo como referencia. Mediante la opción clúster en Stata, se realizó un análisis de clúster no jerárquico para tener en cuenta la agrupación de pacientes dentro de cada hospital.

La capacidad predictiva del modelo final se calculó mediante el índice c, usando la función c-index de la extensión «pec» para R. La calibración se evaluó comparando la probabilidad observada con la predicha en los 3 grupos de riesgo originalmente establecidos en la cohorte de derivación de la puntuación PARIS12, y se indicaron los valores de p obtenidos aplicando el método de Hosmer-Lemeshow.

El beneficio neto isquémico-hemorrágico se calculó mediante la diferencia absoluta entre la probabilidad predicha de eventos isquémicos y la probabilidad predicha de eventos hemorrágicos, de modo análogo a lo realizado en la cohorte de derivación de la puntuación PARIS13. El riesgo esperado de eventos isquémicos y hemorrágicos para ambas puntuaciones de la escala PARIS se modelizó mediante polinomiales fraccionados. Las diferencias positivas indican un exceso de riesgo isquémico, mientras que las diferencias negativas indican un exceso de riesgo hemorrágico.

De manera complementaria, se realizó un análisis de la capacidad predictiva de las 2 puntuaciones para mortalidad, mediante un modelo de regresión de Cox (figura 1 del material suplementario, figura 2 del material suplementario, figura 3 del material suplementario y figura 4 del material suplementario). El requisito de linealidad de las 2 puntuaciones PARIS se confirmó mediante el comando nlcheck de Stata.

En RENAMI, se disponía de datos completos de todas las variables salvo de la hemoglobina basal y la creatinina sérica (el 3,3% de valores perdidos, n = 141) y peso y talla (el 16,6% de valores perdidos, n = 717). Para los valores perdidos, se realizó una imputación simple con reemplazo por las medianas de cada variable según el sexo. Para valorar el impacto de los datos perdidos en la capacidad predictiva de la puntuación, se realizó un análisis de sensibilidad tras excluir a los pacientes con valores perdidos (tabla 4 del material suplementario y tabla 5 de material suplementario).

Los análisis estadísticos se realizaron usando los paquetes Stata/MP 13.1 y R 3.3.1. Se consideró un resultado estadísticamente significativo si p < 0,05.

La media de edad de los 4.310 pacientes estudiados era 60,9 ± 11,5, y el 20,8% eran mujeres. Del total, el 58,0% tenía IAM con elevación del segmento ST; el 32,9%, IAM sin elevación del segmento ST, y el 9,0%, angina inestable; estaba en clase Killip ≥ II el 11,1%.

Se trató con TAPD con ticagrelor al 61,4% (n = 2.647). Se dispone de datos sobre la puntuación GRACE a 6 meses de 1.528 pacientes (35,4%), con valor de 120,7 ± 32,1 puntos. En pacientes con SCA sin elevación del segmento ST, el valor medio de la puntuación GRACE fue de 118,3 ± 32,1 puntos, y de 122,7 ± 31,9 la de los pacientes con IAM con elevación del segmento ST.

Durante 17,2 ± 8,3 meses, murieron 97 pacientes (2,3%); 80 experimentaron eventos isquémicos (incidencia acumulada anual, 1,9%; IC95%, 1,5-2,3%), de los cuales 41 fueron trombosis de stent; 66 pacientes presentaron hemorragias BARC 3 o 5 (incidencia acumulada anual, 1,6%; IC95%, 1,2-2,0%). En la tabla 1 se comparan las características basales de los pacientes con y sin eventos isquémicos y hemorrágicos.

La puntuación PARISisquémico se asoció significativamente con el riesgo isquémico, tanto de forma continua (sHR = 1,27; IC95%, 1,16-1,39; p < 0,001), como categórica (figura 1A). La puntuación PARIShemorrágico también se asoció significativamente con el riesgo hemorrágico, sobre todo de forma continua (sHR = 1,14; IC95%, 1,01-1,30; p = 0,038). Como variable categórica, el grupo de riesgo moderado no mostró diferencias en la incidencia de hemorragia respecto al grupo de bajo riesgo (figura 1B).

Figura 1.

Curvas de incidencia acumulada por grupos de riesgo según la escala PARIS para eventos isquémicos (A) y hemorrágicos (B). IC95%: intervalo de confianza del 95%; sHR: subhazard ratio.

(0.22MB).

En la tabla 2 se muestra la asociación de las variables que forman las puntuaciones de riesgo PARIS con los eventos isquémicos y hemorrágicos.

La capacidad discriminativa de la puntuación PARIS para eventos isquémicos fue discreta (índice C = 0,64; IC95%, 0,62-0,66), con una calibración buena (figura 2A), mientras que para eventos hemorrágicos fue pobre (índice C = 0,56; IC95%, 0,53-0,59), con una calibración aceptable, sobre todo para los grupos de riesgo bajo y moderado (figura 2B).

Figura 2.

Incidencias acumuladas de eventos (observadas y predichas) en función de los grupos de riesgo por la puntuación PARIS, diferenciando entre eventos isquémicos (A) y hemorrágicos (B).

(0.17MB).

La figura 3 muestra la distribución de ambas puntuaciones PARIS, con la probabilidad predicha de los correspondientes eventos. La mayoría de los pacientes se clasificaron en riesgo isquémico bajo-moderado (≤ 4 puntos) y riesgo hemorrágico bajo (≤ 3 puntos). Muy pocos pacientes se clasificaron en riesgo hemorrágico elevado (n = 280 [6,5%]).

Figura 3.

Histograma de frecuencia de eventos trombóticos e isquémicos (frecuencias estimadas modeladas mediante polinomiales fraccionados).

(0.18MB).

La mayor parte (85,5%) de los pacientes con bajo riesgo isquémico también tenían bajo riesgo hemorrágico según la escala PARIS. Sin embargo, para alto riesgo isquémico, solo el 11,3% de los pacientes estaban en alto riesgo hemorrágico (figura 4).

Figura 4.

Distribución de los grupos de riesgo trombótico e isquémico.

(0.12MB).

La figura 5 refleja gráficamente el beneficio neto isquémico-hemorrágico en función del grupo de riesgo isquémico y hemorrágico en el que se encuentre el paciente. El beneficio neto isquémico-hemorrágico resulta negativo (más riesgo de eventos hemorrágicos que isquémicos) para la mayoría de los pacientes con bajo riesgo isquémico (aumentado a medida que aumenta el riesgo hemorrágico), así como en aquellos con riesgo isquémico moderado y riesgo hemorrágico moderado-alto.

Figura 5.

Equilibrio isquémico-hemorrágico en función de la puntuación PARIS. El riesgo esperado de eventos isquémicos y hemorrágicos se modeló mediante polinomiales fraccionados. TAPD: tratamiento antiagregante plaquetario doble.

(0.53MB).

En los pacientes de alto riesgo isquémico, el beneficio neto isquémico-hemorrágico tendió a ser positivo, especialmente para aquellos con riesgo hemorrágico bajo-moderado. Estos resultados son similares tanto para ticagrelor como para prasugrel (figura 5).

La principal limitación del presente estudio radica en su naturaleza retrospectiva, con las limitaciones inherentes a este tipo de registros. Tal y como se comentó en la discusión, hay un importante sesgo de selección terapéutica en la población, pues son todos pacientes a los que se prescribió TAPD con prasugrel o ticagrelor en lugar de clopidogrel en función de las normas y las preferencias de cada centro y del criterio subjetivo del médico responsable, limitado fundamentalmente por la estimación subjetiva de un riesgo hemorrágico bajo o moderado. Además, debe tenerse en cuenta que se excluyó a pacientes con eventos isquémicos y hemorrágicos durante la fase hospitalaria. Por otro lado, los resultados del presente estudio han de interpretarse en el contexto de pacientes de riesgo moderado según la puntuación GRACE de predicción de mortalidad a 6 meses. Otra limitación de este estudio es la ausencia de datos sobre el acceso vascular empleado para la coronariografía durante el ingreso. Asimismo, la generalización de los hallazgos obtenidos está limitada a los pacientes con SCA tratados con intervención coronaria percutánea durante el ingreso y al alta con TAPD con prasugrel o ticagrelor además de AAS. A pesar de dichas limitaciones, el estudio sirve para asentar la hipótesis de que la escala isquémico-hemorrágica PARIS podría tener utilidad a la hora de decidir el tipo y la duración del TAPD tras un SCA. Sería necesario un estudio prospectivo que demostrase si la personalización del TAPD para cada paciente con base en la escala PARIS es útil o no para prevenir eventos tanto isquémicos como hemorrágicos.