Revista Española de Cardiología Revista Española de Cardiología
Rev Esp Cardiol. 2007;60:366-72 - Vol. 60 Núm.04 DOI: 10.1157/13101640

Tratamiento con sildenafilo y/o bosentán en niños y jóvenes con hipertensión arterial pulmonar idiopática y síndrome de Eisenmenger

Inés Raposo-Sonnenfeld a, Isabel Otero-González a, Marina Blanco-Aparicio a, Ángela Ferrer-Barba a, Constancio Medrano-López a

a Área Infantil del Corazón. Complexo Hospitalario Universitario Juan Canalejo. A Coruña. España.

Palabras clave

Hipertensión arterial pulmonar. Sildenafilo. Bosentán. Síndrome de Eisenmenger.

Resumen

Introducción y objetivos. La hipertensión arterial pulmonar tiene mal pronóstico en pacientes adultos y pediátricos. El conocimiento actual de los mecanismos que condicionan la hipertensión arterial pulmonar ha permitido descubrir medicamentos como los antagonistas de los receptores de la endotelina e inhibidores de la 5-fosfodiesterasa, administrables ambos por vía oral y generalmente bien tolerados. En este estudio se valora la capacidad funcional y la tolerancia al ejercicio en el tratamiento a largo plazo con sildenafilo o bosentán en pacientes con hipertensión arterial pulmonar idiopática y síndrome de Eisenmenger, y se comparan los resultados en ambos grupos de pacientes. Métodos. Siete pacientes fueron incluidos en el protocolo de estudio de la hipertensión arterial pulmonar, y en ellos se confirmó el diagnóstico de hipertensión arterial pulmonar idiopática. Se trató con sildenafilo a 5 pacientes y con bosentán a 2. Cinco pacientes con comunicación interventricular no restrictiva e hipertensión arterial pulmonar fueron tratados con sildenafilo. En uno de ellos se añadió bosentán al tratamiento con sildenafilo. Resultados. El sildenafilo y el bosentán mejoraron significativamente la capacidad de ejercicio en pacientes con hipertensión arterial pulmonar idiopática. El efecto fue menor en los pacientes con fisiología de síndrome de Eisenmenger. La mejoría en la clase funcional de la Organización Mundial de la Salud fue mayor en los pacientes con hipertensión arterial pulmonar idiopática, aunque fue significativa en ambos grupos. Conclusiones. El tratamiento a largo plazo con sildenafilo y bosentán mejora la capacidad de ejercicio y la clase funcional en la hipertensión arterial pulmonar idiopática y debida a cardiopatías congénitas. Los cambios son más llamativos en los pacientes con hipertensión arterial pulmonar idiopática.

Artículo

INTRODUCCION

La hipertensión arterial pulmonar idiopática (HAPI) y la hipertensión arterial pulmonar (HAP) asociadas con cardiopatías congénitas tienen un sustrato anatómico similar, a pesar del pronóstico mucho más grave de los enfermos con HAPI. Desconocemos su etiopatogenia y los factores que la desencadenan, pero sabemos que la lesión radica en las arterias pulmonares de pequeño calibre y que éstas presentan alteración del endotelio, disminución de su luz, vasoconstricción, trombosis, proliferación vascular y remodelado de las distintas capas de su pared, todo lo cual conlleva una elevación de las resistencias vasculares pulmonares y fallo del ventrículo derecho.

El conocimiento de estas alteraciones anatomopatológicas1, la presencia de una disminución de producción de vasodilatadores endógenos, como la prostaciclina y el óxido nítrico (NO), y el aumento en la síntesis de vasoconstrictores, como la endotelina 1 y el tromboxano A2, han permitido utilizar medicamentos con un potente efecto vasodilatador y antiproliferativo, como son los análogos de la prostaciclina (epoprostenol, iloprost, treprostinil, beraprost), los antagonistas de los receptores de la endotelina (bosentán, ambrisentán, sitaxsentán) y los inhibidores de la 5-fosfodiesterasa (sildenafilo). Su utilización ha permitido reducir la alta mortalidad que esta entidad tenía tanto en adultos2 como en niños3 y cambiar su evolución natural, mejorando claramente el pronóstico.

Hemos tratado con sildenafilo o bosentán a un grupo de pacientes con HAPI (grupo A) y a otro grupo de pacientes con HAP asociada con cardiopatías congénitas (grupo B). Analizamos su respuesta al tratamiento y las posibles diferencias después de un seguimiento durante 2 años.

MÉTODOS

Desde enero de 2003 hasta enero de 2006 estudiamos a 12 pacientes con HAP, que distribuimos en un grupo A y en un grupo B. En el grupo A incluimos a 7 pacientes, 6 con HAPI y uno con HAP y una pequeña comunicación interventricular restrictiva residual. De ellos, 5 estaban en clase funcional III, uno en clase funcional II y otro en clase funcional IV de la Organización Mundial de la Salud (OMS). En el grupo B incluimos a 5 pacientes con síndrome de Eisenmenger y cardiopatía compleja con comunicación interventricular no restrictiva, todos ellos en clase funcional III (tabla 1).

El protocolo de estudio comprendía historia clínica, electrocardiograma, radiografía de tórax, ecocardiografía transtorácica, gammagrafía pulmonar de ventilación-perfusión, tomografía axial computarizada, angiorresonancia de tórax, anticuerpos antinucleares, serologías de virus B, C y VIH, estudio de hipercoagulabilidad, pruebas hepáticas y tiroideas y, en niños mayores de 5 años, pruebas de función respiratoria y test de la marcha de 6 minutos (6MWT).

A todos los pacientes del grupo A se les practicó estudio hemodinámico en situación basal y test de vasodilatación agudo con óxido nítrico (NO). Basalmente y después de la administración de NO se determinaron presiones y saturaciones de O2 y se calcularon resistencias pulmonares, sistémicas, índice cardiaco pulmonar e índice cardiaco sistémico (tabla 2). El test de vasodilatación agudo se hizo administrando NO, 10-20 ppm, con O2. Se consideró positivo si la presión media pulmonar bajaba, al menos, 10 mmHg y se situaba por debajo de 40 mmHg4.

De los 5 enfermos con síndrome de Eisenmenger (grupo B), 2 habían sido cateterizados en otro centro y 3 en el nuestro. A todos se les hizo test de vasodilatación agudo.

Cinco pacientes del grupo A recibieron sildenafilo, 1 o 2 mg/kg, repartido en 3 dosis. Dos niños con HAPI recibieron bosentán. En uno la dosis inicial fue 31,25 mg 2 veces al día, durante un mes y la dosis de mantenimiento 62,5 mg 2 veces al día, pues pesaba menos de 40 kg. En el otro, 62,5 mg 2 veces al día, durante el primer mes y 125 mg 2 dosis diarias, como dosis de mantenimiento. Su peso era superior a 40 kg5.

La decisión de iniciar tratamiento a los enfermos con Eisenmenger (grupo B) vino determinada por un empeoramiento de la sintomatología, aumento de la disnea y/o hemoptisis de repetición. Todos ellos fueron tratados con sildenafilo 50 mg cada 8 h. En un caso se añadió bosentán en un intento de optimizar su situación clínica, previa a cirugía de escoliosis.

En todos los casos la medicación fue administrada tras recibir consentimiento informado, prescribiéndose en uso compasivo, tras la autorización del Ministerio de Sanidad.

Todos los pacientes fueron evaluados cada 3 meses con electrocardiograma, ecocardiografía, test de la marcha, índice de disnea de Borg, saturación basal, durante la marcha y finalizada ésta, y valoración del grado funcional, durante un mínimo de 2 años. Se hicieron determinaciones de enzimas hepáticas mensualmente a los enfermos tratados con bosentán.

En el análisis estadístico, la comparación de dos medidas de datos pareados para comparar los valores hemodinámicos de la presión pulmonar media basal y tras NOi en el test de vasodilatación agudo, así como la presión pulmonar basal y tras 2 años, estudiada por ecocardiografía Doppler, se realizó por medio de procedimientos no paramétricos (test de Wilcoxon). La comparación de más de dos muestras relacionadas (HAPI y Eisenmenger) basal, a los 6 meses y a los 2 años, se realizó por medio de la prueba de Friedman.

RESULTADOS

Las condiciones basales de los 12 pacientes con HAP están reflejadas en la tabla 1.

Incluimos en el primer grupo con HAPI (grupo A) 2 niños con cortocircuito intracardiaco, el n.º 1 con una comunicación interauricular tipo ostium secundum y el séptimo con una comunicación interventricular restrictiva, residual, corregida quirúrgicamente 10 años antes.

La edad en estos pacientes (grupo A) estaba entre 1 y 16 años, media de 9,57 años (mediana, 11). El sexo era masculino en 4 y femenino en 3. El paciente n.º 1, en clase funcional IV, no pudo hacer el 6MWT, por su corta edad. Los 6 enfermos restantes, diagnosticados de HAPI, recorrieron 394 ± 55 m (mediana, 390). Destacaron los pacientes 5 y 6, que anduvieron 450 m en 6 min a pesar de su elevada presión arterial pulmonar en situación basal. Después de 2 años de tratamiento alcanzaron 600 m en 6 min.

Los 5 pacientes en situación Eisenmenger con cardiopatía compleja (grupo B) tenían un gran cortocircuito no restrictivo: 4 canal AV completo, uno de ellos asociado a ventrículo derecho de doble salida, y un paciente D-transposición de las grandes arterias y comunicación interventricular. La edad estaba comprendida entre 12 y 31 años; media, 19,8 (mediana, 19). Dos eran varones y 3 mujeres. Los metros recorridos en situación basal fueron 286 ± 117 m (mediana, 240). A un paciente con D-transposición de las grandes arterias se le hizo switch arterial paliativo antes del inicio del tratamiento.

Se administró acenocumarol a todos los pacientes con HAPI6. No se administraron anticoagulantes a los pacientes con Eisenmenger.

En el grupo de los HAPI (grupo A) la media de presión pulmonar sistólica fue 90,4 ± 27,5 mmHg (mediana, 85); diastólica, 46,8 ± 17,3 mmHg (mediana, 43) y media, 61,5 ± 20,5 mmHg (mediana, 55). La media de resistencias pulmonares arteriolares indexadas fue 14,7 ± 7,7 (mediana, 12,2) UW/m2. La media de saturaciones de O2 de 94,2 ± 2% (mediana, 95)

En el grupo de los pacientes con Eisenmenger (grupo B) la media de presión pulmonar sistólica fue 97,8 ± 16,4 mmHg (mediana, 100); diastólica, 58,8 ± 8,5 mmHg (mediana, 57) y media, 73,6 ± 13,5 mmHg (mediana, 71). La media de las resistencias pulmonares arteriolares fue de 15 ± 3,4 (mediana, 15) UW/m2. La media de saturación de O2 fue del 89 ± 1,6%; mediana, 89% (tablas 1 y 2).

El test de vasodilatación agudo con óxido nítrico fue negativo en todos los pacientes (fig. 1).

Fig. 1. Presión arterial pulmonar media basal y tras test de vasodilatación con NOi (óxido nítrico inhalado).

La respuesta al esfuerzo mejoró en ambos grupos significativamente, pero la mejoría fue mayor en el grupo A. En este grupo, la media de metros recorridos en situación basal fue 394,2 ± 55,2 m (mediana, 390). A los 6 meses, 464,2 ± 38,3 m (mediana, 470) y a los 2 años, 526,7 ± 44,6 m (mediana, 510) (fig. 2).

Fig. 2. Evolución del test de la marcha de 6 minutos en pacientes con HAPI. HAPI: hipertensión arterial pulmonar idiopática; 6MWT: test de la marcha de 6 minutos.

En los pacientes del grupo B la media de metros recorridos en situación basal fue 286 ± 117 (mediana 240). A los 6 meses, 321 ± 109 (mediana, 260) y a los 2 años, 393 ± 124 (mediana, 340) (fig. 3).

Fig. 3. Evolución del test de la marcha en pacientes con Eisenmenger.

La clase funcional mejoró significativa y llamativamente en los pacientes del grupo A en los 2 años de seguimiento. Finalizados éstos no había ningún paciente en clase funcional IV ni en clase funcional III (fig. 4).

Fig. 4. Cambios en la clase funcional (OMS) en pacientes con HAPI.

La mejoría no fue tan grande en el grupo B, pero fue significativa. Cambiaron la clase funcional de III a II 3 pacientes con canal AV. Un paciente no cambió de clase funcional y el otro solamente después de pasado un año de tratamiento (fig. 5).

Fig. 5. Cambios en la clase funcional OMS en pacientes con Eisenmenger.

Realizamos seguimientos ecocardiográficos (regurgitación tricúspide, índice de excentricidad del ventrículo izquierdo, índice de Tei y área de la aurícula derecha) periódicamente sin encontrar variaciones estadísticamente significativas. La media de presión pulmonar basal, medida con eco-Doppler fue 91,2 ± 20,3 mmHg (mediana, 92) y 86,2 ± 19 mmHg (mediana, 86) a los 2 años (fig. 6).

Fig. 6. Cambios en la presión arterial pulmonar (PAP) por eco-Doppler.

Un año después de iniciado el tratamiento se practicaron estudios hemodinámicos en 3 pacientes del grupo A. Tampoco fueron significativos los cambios.

Desde que en el año 2005 Wilkins et al7 introdujeron la resonancia magnética como estudio de la HAP, comprobando disminución de la masa miocárdica del ventrículo derecho en los pacientes tratados con sildenafilo, estamos repitiendo los estudios y revisando los iniciales para un mejor seguimiento de estos pacientes.

Sildenafilo o bosentán se mantuvieron un mínimo de 2 años.

Además del tratamiento vasodilatador, los pacientes del grupo HAPI recibieron acenocumarol y sólo dos, digoxina y diuréticos. Los pacientes con síndrome de Eisenmenger no recibieron acenocumarol. Todos ellos están con digoxina y diuréticos (tabla 1).

Ningún paciente tuvo efectos secundarios importantes. Dos pacientes del grupo Eisenmenger habían tenido hemoptisis antes del inicio del tratamiento, y 3, aumento de la disnea. Los 2 primeros no tuvieron hemoptisis durante los 2 años de tratamiento y la disnea cedió en los otros 3. Dos jóvenes de 11 y 12 años, pertenecientes al grupo A, tuvieron menorragias y procesos sincopales un año después de iniciado el tratamiento. La clínica cedió tratando la anemia y regulando las menstruaciones. Ninguno de los pacientes tratados con bosentán tuvo alteraciones de las enzimas hepáticas.

DISCUSION

Con la aparición del epoprostenol8, análogo de la prostaciclina administrable solamente por vía intravenosa, para el tratamiento de la HAPI, se produjo un cambio alentador en el pronóstico de esta enfermedad, al mejorar la calidad de vida y la supervivencia de los pacientes. El iloprost y el treprostinil, administrables en inhalación o por vía subcutánea9,10, también mejoran la capacidad de ejercicio y la calidad de vida. No obstante, la vía de administración intravenosa, inhalada o subcutánea conlleva efectos adversos, a veces graves.

En el año 2002 se hizo posible la administración de bosentán11-14 y sildenafilo en Europa15-19. Tenían la gran ventaja de que se podían administrar por vía oral.

El bosentán es un antagonista no selectivo de los receptores de la endotelina, presente en cantidades elevadas en los pacientes con HAP. Su utilización en pacientes con HAPI demostró mejoría de la clase funcional11,20 y distintos autores lo usaron en pacientes con fisiología Eisenmenger sin reseñar efectos secundarios indeseables, con mejoría del estado funcional21. El estudio Breathe-5 es el más amplio publicado hasta el momento22.

El sildenafilo inhibe la 5-fosfodiesterasa presente en el pulmón, e impide la degradación del guanosínmonofosfato cíclico (cGMP), incrementando la actividad del NO endógeno. Tiene una potente acción vasodilatadora pulmonar23. Numerosos autores han descrito su utilización en pacientes con HAPI y en enfermos con HAP y cardiopatías congénitas15-18,23-25. El estudio aleatorizado más amplio fue publicado por Galié et al26.

Antes de iniciar este estudio, administramos iloprost inhalado a 2 pacientes con HAPI, de 12 años y 6 meses, en grado funcional IV. Desgraciadamente fallecieron ambos, el primero un mes después de haber sido trasplantado de pulmón en nuestro centro y el otro en espera de trasplante en otro centro. Con el paciente n.º 1 del grupo A, lactante en clase funcional IV, nos decidimos a usar sildenafilo, y la mejoría, ya durante su estancia hospitalaria, fue tan importante que seguimos administrando este fármaco de forma ambulatoria. Posiblemente el resultado no hubiera sido tan espectacular de no existir la comunicación interauricular.

Usamos más frecuentemente el sildenafilo que el bosentán por la posibilidad de utilizar dosis pequeñas en lactantes, su disponibilidad en solución y por vía intravenosa16 y por su menor coste18,27. En 2 varones de 9 y 12 años preferimos utilizar bosentán para evitar posibles efectos secundarios inherentes al sildenafilo. El resultado fue espectacular con ambos fármacos, después de 6 meses de tratamiento, incrementando su efecto beneficioso a medida que aumentaba su duración (fig. 2). En la paciente con D-TGA y CIV, sometida a switch paliativo, añadimos bosentán al tratamiento con sildenafilo por escasa respuesta al primer tratamiento y esperando un efecto sinérgico con los dos fármacos.

Todos los pacientes del grupo B tenían una cardiopatía compleja con gran comunicación interventricular no restrictiva. Su respuesta al tratamiento fue similar. La respuesta al tratamiento del caso número 7, una niña con HAP y pequeña CIV restrictiva residual, fue mucho mejor. Su HAP había aparecido varios años después de la intervención. Por todo ello decidimos incluirla en el grupo A.

La valoración ecocardiográfica en las revisiones trimestrales se hizo analizando el grado de regurgitación tricúspide, el índice de excentricidad del VI, área de la aurícula derecha y el índice de TEI28. Al igual que otros autores12, no hemos visto una respuesta uniforme ni estadísticamente significativa en 2 años de tratamiento (fig. 6).

Practicamos cateterismos, 1 año después de iniciado el tratamiento, a 3 pacientes con HAPI (grupo A) sin observar modificaciones significativas en los parámetros hemodinámicos. Actualmente no utilizamos el cateterismo derecho para valorar la respuesta al tratamiento. La práctica de esta técnica invasiva sólo está indicada si hay deterioro clínico del paciente y/o se considera un cambio en el tratamiento.

El test de la marcha (6MWT) es hasta ahora la prueba más importante para conocer el pronóstico de la HAP29, pues predice la morbimortalidad. En nuestros 2 grupos hubo mejoría, pero fue ostensiblemente mayor en el grupo A.

Los cambios de la clase funcional, evidentes en todos los pacientes de los grupos A y B, también fueron más importantes en el primer grupo.

CONCLUSIONES

De nuestra experiencia, al igual que la de otros autores, se puede deducir que los pacientes con HAPI o HAP asociada a cardiopatías congénitas mejoran con los nuevos fármacos vasodilatadores pulmonares. Creemos que en los enfermos con HAPI en grado funcional III, parámetros hemodinámicos de HAP severa y test de vasodilatación agudo negativo, es preciso instaurar un tratamiento precoz para aumentar su supervivencia. En cambio, en los enfermos con Eisenmenger, la indicación debe hacerse cuando se haya establecido una clínica indeseable o un agravamiento de su enfermedad. Tanto en unos como en otros el sildenafilo y el bosentán mejoran la capacidad de ejercicio y la calidad de vida, pero los efectos son más espectaculares en los enfermos con HAPI que en los enfermos con Eisenmenger.

Es evidente que este tipo de estudio, en un diseño «cuasi» experimental, con mediciones de antes y después, puede estar afectado por variables que pudieron modificar el curso de los acontecimientos, independientemente de la exposición farmacológica. La información de la evidencia disponible nos indica que, al menos los enfermos con HAPI, podrían haber fallecido sin tratamiento con vasodilatadores pulmonares. Por ello, aunque la posible presencia de otras variables de confusión pudiera cambiar el curso de su evolución clínica, consideramos que este estudio pone de manifiesto que la exposición a los fármacos de interés es responsable de los cambios objetivados. No obstante, necesitamos más tiempo y más estudios para poder confirmar los resultados hallados en nuestra corta serie.




Correspondencia: Dra. I. Raposo Sonnenfeld.
Área Infantil del Corazón.
Complexo Hospitalario Juan Canalejo.
Av. Linares Rivas, 44-7.o A. 15005 A Coruña. España.
Correo electrónico: irapson@canalejo.org"> irapson@canalejo.org

Recibido el 16 de marzo de 2006.
Aceptado para su publicación el 3 de enero de 2007.

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