Revista Española de Cardiología Revista Española de Cardiología
Rev Esp Cardiol. 2000; 53: 35 - 42 - Vol. 53 Núm.01

Tratamiento de la angina de pecho crónica estable:estudio de seguimiento con nifedipino OROS (estudio SENIOR)

Antonio Fuertes García a, Federico Sagués Cabarro b, José R González Juanatey c, Federico de Lombera Romero d, Emilio Luengo Fernández e, Miguel A Palencia Pérez f, Ruperto Vargas García g, Manuel Wilke Delgado h

a Servicios de Cardiología. Hospital Ramón y Cajal. Madrid.
b Servicios de Cardiología. CAP II Santa Coloma de Gramenet. Barcelona.
c Servicios de Cardiología. Hospital Xeral de Galicia. Santiago de Compostela. La Coruña.
d Servicios de Cardiología. Hospital 12 de Octubre. Madrid.
e Servicios de Cardiología. Hospital Militar. Zaragoza.
f Servicios de Cardiología. Hospital La Fe. Valencia.
g Servicios de Cardiología. Hospital El Sabinal. Las Palmas de Gran Canaria.
h Servicios de Cardiología. CAP Ronda de la Torrassa. L'Hospitalet de Llobregat. Barcelona.

Palabras clave

Angina estable. Antagonistas del calcio. Enfermedad coronaria. Calidad de vida.

Resumen


Objetivo
Obtención de datos sobre eficacia, tolerabilidad e impacto sobre la calidad de vida en pacientes con angina estable tratados con nifedipino OROS.
Pacientes y Métodos
Se estudiaron 1.076 pacientes de ambos sexos (63,5 ± 12,8 años) con angina estable (clases I a III de la SCVC) y evidencia de cardiopatía isquémica (el 43,3% con infarto de miocardio previo). El tratamiento con 30-60 mg/día de nifedipino OROS (monoterapia o combinación) tuvo una duración de 6 meses. Se trata de un estudio de casos con análisis de medidas repetidas en el que se valoraron: frecuencia semanal de ataques anginosos, consumo de nitratos de acción corta, modificaciones de la medicación antianginosa, incidencia de efectos secundarios y modificaciones de la puntuación en el cuestionario de calidad de vida.
Resultados
Se apreció una disminución del 80,7% y del 83,3% del número de ataques anginosos y del consumo de nitratos de acción rápida, respectivamente (p = 0,001 en ambos). Asimismo, el porcentaje de pacientes que presentaban ataques anginosos durante la semana previa a la visita de valoración pasó del 71,7 al 10,9% (p < 0,001). Al final del estudio se observó una notable disminución de la utilización de fármacos antianginosos concomitantes.Un 10,9% de los pacientes presentó efectos secundarios relacionados con el tratamiento, que motivaron el abandono del estudio en el 2,7%. Se observó una modificación favorable de la calidad de vida de los pacientes.
Conclusión
Nifedipino OROS es un antianginoso eficaz, seguro y bien tolerado por los pacientes con angina estable, en los que aumenta notablemente la calidad de vida.

Artículo

INTRODUCCIÓN
Nifedipino OROS (Sistema oral de liberación osmótica, Osmotic release oral system) es una nueva formulación de nifedipino que permite la administración de una dosis única diaria del fármaco. La liberación paulatina y constante de la sustancia al tracto digestivo durante las 24 h del día da lugar a una curva de valores plasmáticos aplanada 1, con un perfil farmacocinético propio de una dihidropiridina de segunda generación, adecuado para el tratamiento de la angina de pecho. Esto hace que disminuyan los efectos secundarios propios de la potente acción vasodilatadora del fármaco que son debidos a las oscilaciones bruscas de las concentraciones plasmáticas que tienen lugar con las formulaciones convencionales de nifedipino 2,3. Por tanto, tras la administración de nifedipino OROS se atenúa la respuesta de estimulación neurohumoral secundaria a esta vasodilatación brusca, sin aparición de taquicardia refleja, lo que ocasionalmente ha dado lugar a un empeoramiento de la angina de pecho tras la administración de formulaciones convencionales de nifedipino 4,5.
Tras más de dos decenios de utilización satisfactoria del nifedipino en el tratamiento de la angina de pecho y pese a tratarse de un compuesto ampliamente recomendado para el tratamiento de esta enfermedad 6,7, en los últimos años se han planteado dudas acerca de la seguridad de este fármaco 8,9. Desde hace algún tiempo está disponible en el mercado una formulación de liberación osmótica de nifedipino cuyas propiedades antianginosas, antiisquémicas y antihipertensivas han sido demostradas en múltiples estudios 2,10-19; actualmente se están llevando a cabo ensayos clínicos controlados a gran escala para verificar la seguridad de este agente en el tratamiento de la angina de pecho y de la hipertensión arterial 20,21. No obstante, desde un punto de vista clínico también es interesante llevar a cabo estudios de seguimiento observacionales en un gran número de pacientes en condiciones habituales de utilización para obtener datos de la eficacia y, especialmente, de la tolerabilidad y seguridad del fármaco en el contexto clínico habitual de prescripción médica, lejos de las condiciones artificiales del ensayo clínico controlado. Este tipo de estudios son un complemento importante de los grandes ensayos clínicos controlados. El presente estudio se plantea como un estudio observacional de fase IV con el objetivo de reunir información sobre la eficacia, tolerabilidad y seguridad del tratamiento con nifedipino OROS (30-60 mg/día) durante 6 meses en pacientes con angina de pecho crónica estable. Por otra parte, en este estudio se ha pretendido también adquirir información sobre el posible impacto del tratamiento con nifedipino en el estado funcional y la calidad de vida del paciente anginoso mediante la utilización de un cuestionario específico para este tipo de paciente (cuestionario de Seattle para pacientes anginosos) 22 (anexo 2). PACIENTES Y MÉTODOS
Se han estudiado 1.076 pacientes de ambos sexos (varones, 68,3% y mujeres, 31,7%), con una edad media de 63,5 ± 12,8 años. Se incluyeron pacientes con historia de angina de esfuerzo crónica estable. La angina debía desencadenarse con el esfuerzo o estrés emocional y debía aliviarse con el reposo o con la administración de nitroglicerina por vía sublingual. El grado de severidad de la angina debía corresponder a las clases I a III de la Sociedad Cardiovascular Canadiense. El paciente debía haber sufrido como mínimo un episodio de angina durante el mes previo a la inclusión en el estudio. Debía existir evidencia de cardiopatía isquémica confirmada mediante al menos uno de los criterios siguientes: angiografía coronaria demostrativa de estenosis superiores al 60% en al menos uno de los vasos principales, historia de infarto de miocardio documentado (afirmativa en el 43,3% de todos los pacientes incluidos en el estudio), prueba de esfuerzo positiva y/o estudio isotópico demostrativo de necrosis y/o isquemia miocárdica. A pesar de no tratarse de un ensayo clínico, se solicitó el consentimiento informado del paciente.
Se excluyeron pacientes con infarto agudo de miocardio, angioplastia coronaria o cirugía de revascularización miocárdica en los 3 meses anteriores al inicio del estudio; pacientes con angina inestable, angina de reposo y/o angina de esfuerzo de grado IV; pacientes con lesiones coronarias graves, susceptibles de aplicación de procedimientos de revascularización miocárdica sin retrasos; pacientes con cifras de presión arterial sistólica por debajo de 100 mmHg, y pacientes con enfermedades concomitantes graves y/o con contraindicaciones al nifedipino OROS.
Los pacientes seleccionados para participar en el estudio y que hubieran otorgado su consentimiento informado para ello iniciaron el tratamiento con nifedipino OROS a una dosis de 30 mg administrados en una toma única diaria por la mañana. Esta dosis inicial podía ser incrementada a 60 mg al día, también en una toma única diaria, a criterio del investigador. En caso de que con la dosis de 60 mg aparecieran efectos secundarios, la dosis se debía reducir a 30 mg, administrados una vez al día, suspendiéndose el tratamiento en caso de intolerancia manifiesta a la medicación.
Al iniciar el estudio, los pacientes ya tratados debían seguir exactamente con el mismo tratamiento antianginoso concomitante que estuvieran recibiendo antes de la administración de nifedipino OROS. Asimismo, durante todo el estudio se permitió la administración de nitratos de acción rápida por vía sublingual para yugular las crisis anginosas. En cualquier momento del seguimiento se podía administrar cualquier tratamiento antianginoso que el investigador considerara necesario para el correcto control clínico del paciente.
Durante los 6 meses de duración del tratamiento del estudio en cada paciente se realizaron controles clínicos mensuales con valoración de la situación clínica del paciente y monitorización de los efectos secundarios. Al inicio y al final del tratamiento se efectuaron análisis de laboratorio (hemograma completo, VSG, hemoglobina, hematócrito, bilirrubina, SGOT, SGPT, fosfatasas alcalinas, colesterol total, colesterol HDL, colesterol LDL, triglicéridos, urea, creatinina, ácido úrico, glucemia, proteinuria, glucosuria y sedimento urinario), electrocardiograma, y cumplimentación del cuestionario de calidad de vida de Seattle.
Cuestionario de valoración del estado funcional y de la calidad de vida para pacientes anginosos (cuestionario de Seattle)22 (anexo 2)
El cuestionario de Seattle para pacientes anginosos es una escala de 19 puntos que constituye un instrumento válido y fiable para valorar cinco aspectos importantes del estado funcional y de la calidad de vida de estos pacientes como son el grado de limitación física, la estabilidad de la angina, la frecuencia de las crisis anginosas, el grado de satisfacción con el tratamiento y la percepción de la enfermedad por parte del paciente.
Variables del estudio
Bf"Times">Las variables de eficacia clínica fueron la frecuencia semanal de ataques anginosos, el consumo semanal de nitratos de acción corta y las modificaciones del tratamiento antianginoso a lo largo del estudio (6 meses).
Para la valoración del estado funcional y de la calidad de vida se utilizaron las modificaciones de la puntuación global y de la puntuación correspondiente al grado de actividad del paciente (nueve primeros puntos de cuestionario) obtenidas en el cuestionario de Seattle para pacientes anginosos al cabo de 6 meses de tratamiento con nifedipino OROS en comparación a la puntuación obtenida en condiciones basales, antes del inicio del tratamiento.
Para valorar la tolerabilidad y la seguridad del tratamiento se tuvieron en cuenta los efectos secundarios, los fracasos terapéuticos y abandonos del tratamiento, y las alteraciones de los parámetros de laboratorio ocurridos en el transcurso de los 6 meses de tratamiento.
Análisis estadístico
El análisis estadístico del estudio ha sido llevado a cabo por PPD España (Barcelona). Se trata de un estudio de casos con análisis de medidas repetidas. Para la comparación formal de los valores finales con respecto a los basales de las variables continuas se han aplicado pruebas paramétricas (prueba de la t de Student para medidas repetidas) previa comprobación de la normalidad de la distribución de los datos. En caso de no verificarse esta condición, se ha intentado realizar transformaciones normalizantes o se han aplicado pruebas no paramétricas. Para la comparación de porcentajes y proporciones se ha utilizado la prueba de la c 2 para tendencias y para medidas repetidas.
El protocolo de este estudio fue notificado a la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios del Ministerio de Sanidad y Consumo. RESULTADOS
De los 1.076 pacientes, se dispuso de datos coronariográficos en 374 (34,7%), observándose lesiones de un vaso en 185 (17,2%), de dos vasos en 98 (9,1%), de tres o más vasos en 70 (6,5%), lesiones difusas en 13 (1,2%) y ausencia de lesiones en 8 (0,7%).
El número medio de ataques anginosos por semana pasó de 2,6 ± 2,4 antes del inicio del tratamiento a 0,5 ± 0,9 (-80,7%) a los 6 meses de tratamiento con nifedipino OROS (p = 0,001) y, durante el mismo período, el número medio de comprimidos de nitratos de acción corta consumidos por semana pasó de 2,4 ± 2,6 a 0,4 ± 1,0 (-83,3%) (p = 0,001). Asimismo, el porcentaje de pacientes que presentaban ataques anginosos durante la semana previa a la visita de valoración pasó del 71,7% al inicio del estudio al 10,9% al cabo de los 6 meses de tratamiento con nifedipino OROS (fig. 1) (p < 0,001), y el porcentaje de pacientes que consumieron nitratos de acción corta en la semana previa a la visita de valoración pasó del 62,1% al 9,8% (fig. 2) (p < 0,001). Al final del estudio se observó una tendencia, aunque estadísticamente no significativa, a una disminución de la utilización de fármacos antianginosos administrados conjuntamente con nifedipino OROS (fig. 3); el porcentaje de pacientes que recibían monoterapia con nifedipino pasó del 16,7% (prescripción inicial) al 41,5% a los 6 meses. Por otra parte, al final de los 6 meses de tratamiento, el 89,1% de los pacientes estaban recibiendo una dosis de 30 mg de nifedipino OROS.
A lo largo del estudio se observó una notable disminución de las cifras medias de presión arterial sistólica y diastólica (150,15 ± 18,95 mmHg a 134,94 ± 13,91 mmHg y 85,47 ± 11,34 mmHg a 77,8 ± 7,73 mmHg, respectivamente; p < 0,005 en ambos casos). No se apreciaron diferencias significativas de la frecuencia cardíaca en el transcurso del estudio (72,6 ± 11 a 72,3 ± 9 lat/min).
Ciento diecisiete pacientes (10,9%) presentaron 140 efectos secundarios posible o probablemente relacionados con el tratamiento con nifedipino OROS, que motivaron el abandono del estudio por parte de 29 pacientes (2,7%). Estos efectos secundarios fueron de intensidad leve en 60 casos (42,8%), moderada en 57 (40,8%) y severa en 18 (12,8%), no constando este dato en 5 pacientes (3,5%). En la tabla 1 pueden observarse los efectos secundarios aparecidos en el transcurso del estudio, entre los que destacan edemas maleolares, cefaleas y rubefacción facial.
No se detectaron modificaciones significativas en los parámetros de laboratorio investigados ni alteraciones individuales clínicamente relevantes de los mismos.
La puntuación global obtenida en el cuestionario de calidad de vida pasó de 60,6 ± 10,1 puntos antes del inicio del tratamiento a 70,1 ± 9,5 puntos al cabo de 6 meses de tratamiento con nifedipino OROS (p < 0,001), lo que refleja una modificación de la calidad de vida en el sentido positivo. La puntuación relativa a las actividades de la vida diaria también experimentó una mejoría, pasando de 25,4 ± 6,1 puntos en la valoración inicial a 28,0 ± 6,3 en la visita final (p < 0,001).


Fig. 1. Porcentaje de pacientes que han presentado episodios anginosos durante la semana previa a cada visita de valoración llevada a cabo durante el estudio.



Fig. 2. Porcentaje de pacientes que han utilizado nitratos de acción corta durante la semana previa a cada visita de valoración llevada a cabo durante el estudio.



Fig. 3. Modificaciones del tratamiento farmacológico antianginoso concomitante (porcentaje de pacientes que reciben tratamiento con cada una de las clases terapéuticas especificadas) a los 6 meses del inicio del estudio; *NS, c2, para medidas repetidas.



DISCUSIÓN
Los resultados del presente estudio confirman la eficacia y seguridad de la administración de nifedipino OROS en el tratamiento de pacientes con angina de pecho crónica estable ya observadas en estudios previos 2,11-19.
La incidencia de episodios anginosos en la población del estudio antes del inicio del tratamiento era notablemente elevada (2,2 episodios/semana). Es posible que, dados los criterios de inclusión adoptados con referencia a la presencia de enfermedad coronaria, se hayan incluido pacientes con enfermedad más severa de la que puede deducirse a partir de los limitados datos coronariográficos disponibles. Tampoco sabemos cuántos pacientes habían sido sometidos previamente a procedimientos de revascularización y los motivos por los que éstos no se hubiesen realizado. Es decir, en la población del estudio podría haber existido una sobrerrepresentación de pacientes con lesiones coronarias graves y difusas no revascularizables. Asimismo, tampoco sabemos si los resultados coronariográficos disponibles corresponden a los pacientes con infarto de miocardio previo (un 43% de los 1.076 pacientes valorados).
Como era de esperar, en este estudio se ha observado una importante disminución de la frecuencia de crisis anginosas y del consumo de nitratos de acción corta, todo ello con una menor frecuencia de aparición de efectos secundarios relacionados con el fármaco en comparación con lo que se puede observar con la formulación estándar de nifedipino (cápsulas) (un 10,9% en comparación con un 20%) 23. También, como era de esperar, los efectos secundarios más frecuentes han sido los derivados de la acción vasodilatadora del fármaco. Sin embargo, como se ha observado en estudios previos con esta nueva formulación, son los edemas maleolares, con un 50% del total, los efectos secundarios más frecuentes en comparación con los observados con la formulación estándar, con la que es más frecuente la observación de cefaleas, rubefacción facial y mareos 2,3.
A lo largo de los 6 meses del estudio se han notificado 4 casos de exacerbación de la angina (dos de intensidad moderada, uno de intensidad severa y otro en el que no consta el grado de severidad) y un caso de infarto agudo de miocardio probable o posiblemente relacionados con la administración de nifedipino OROS, lo que equivale a unos porcentajes del 2,8% y del 0,7%, sensiblemente inferiores a los que se pueden apreciar con la formulación estándar (13-28%) 24, aunque estas exacerbaciones podrían corresponder a la progresión de la enfermedad coronaria en estos pacientes 25.
Asimismo, es posible que los efectos beneficiosos del tratamiento con nifedipino OROS estén relacionados, al menos en parte, con el hecho de tratarse de pacientes con unas cifras de presión arterial inicial relativamente elevadas (150,15 ± 18,95 mmHg de presión arterial sistólica y 85,47 mmHg de presión arterial diastólica), en los que se observó una mejoría significativa con el tratamiento.
En este trabajo se ha valorado la calidad de vida mediante un cuestionario específico para pacientes anginosos, habiéndose observado una notable mejoría de la angina en estos pacientes tratados con nifedipino OROS. Desconocemos la existencia de estudios anteriores con éste u otros fármacos en los que se haya aplicado este mismo cuestionario.
Una limitación importante del estudio es que no se trata de un ensayo clínico aleatorizado y controlado. El ensayo clínico aleatorizado y controlado sigue siendo el mejor método para valorar la eficacia de una intervención terapéutica porque evita la aparición de posibles sesgos de selección (p. ej., es posible que en el presente estudio los médicos participantes hayan incluido a los pacientes en los que presumiblemente el tratamiento con la medicación del estudio haya proporcionado los máximos beneficios). Tras la aparición de un estudio de casos y controles y de un metaanálisis 8,9 en donde se sugería que los antagonistas del calcio, especialmente las formulaciones de liberación inmediata, podían resultar perjudiciales para los pacientes afectados de isquemia miocárdica, y a pesar de las importantes limitaciones de ambos trabajos en los que se contemplaba todo tipo de pacientes (en situación de isquemia aguda y crónica), se están llevando a cabo dos grandes ensayos clínicos controlados 20,21 que investigan estas cuestiones con el propósito de llegar a una conclusión sobre la eficacia y seguridad de estos fármacos, en concreto de nifedipino OROS. Sin embargo, los estudios como el aquí presentado, que consisten básicamente en la observación de pacientes tratados durante un período de seguimiento determinado, también pueden aportar datos que completen la información proporcionada por los resultados de los grandes ensayos clínicos. Estos datos son importantes porque son un reflejo de la práctica clínica habitual: se trata de pacientes que no son sujetos de investigación, el tratamiento se realiza siempre a criterio del médico responsable y no se dan las condiciones especiales que se dan en un ensayo clínico.
En definitiva, los resultados de este estudio permiten sugerir una vez más que nifedipino OROS es un agente antianginoso eficaz, seguro y bien tolerado para el tratamiento de pacientes con angina de pecho crónica estable, en los que produce un notable aumento de la calidad de vida. AGRADECIMIENTOS
Los autores quisieran expresar su agradecimiento a A. Sousa y a M. Manero (Química Farmacéutica Bayer, S.A.) por su ayuda continuada en el estudio.

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