Los stents farmacoactivos (SFA) se asocian a unas tasas de revascularización de la lesión diana significativamente inferiores que las de los stents metálicos sin recubrimiento (SMSR). Sin embargo, invariablemente resulta necesario un tratamiento antiagregante plaquetario combinado doble (TAPD) para evitar la trombosis tardía del stent relacionada con una cicatrización tardía, lo que impide el uso frecuente de SFA en pacientes con un riesgo de hemorragia elevado. Durante muchos años, las guías han recomendado un periodo de TAPD de al menos 12 meses basándose en lo observado con los SFA de primera generación1. Recientemente, las guías europeas han recomendado el empleo de 6 meses de TAPD para pacientes estables (nivel de evidencia B)2. Los ensayos y registros de SFA de nueva generación han mostrado unas tasas de trombosis más bajas que las que se dan con los SFA de primera generación o incluso con los SMSR3–7. En un análisis retrospectivo de estudios de SFA de nueva generación, se señaló que la retirada o la interrupción temprana del TAPD más allá de los primeros 1-3 meses después del implante no parecían aumentar el riesgo8,9.

En varios ensayos se han comparado distintas duraciones del TAPD (3-6 meses frente a 12-24 meses)10–16. En los análisis de cada uno de estos ensayos por separado y de cuatro ensayos juntos, se ha demostrado que las pautas de TAPD de corta duración presentan similares tasas de episodios isquémicos, al tiempo que reducen la incidencia de episodios hemorrágicos10–17.

No obstante, hay ciertas limitaciones que hacen que la aplicabilidad general de estos ensayos sea escasa; por ejemplo, el diseño retrospectivo del análisis y los sesgos asociados a ello, el pequeño tamaño muestral de algunos de los estudios, la poca adherencia a los protocolos y el uso frecuente de SFA que ya han quedado desfasados. Por ejemplo, se sabe que la versión del stent liberador de zotarolimus utilizado en estos ensayos muestra un grado relativamente alto de pérdida luminal tardía, lo cual le ha valido una reputación de ser un stent con una conducta que se sitúa entre la de los SMSR y la de los SFA de nueva generación. Además, en estos ensayos se incluyeron también SMSR y SFA de primera generación.

Se presenta un registro prospectivo multicéntrico destinado a evaluar la seguridad de una estrategia de TAPD de 6 meses en pacientes tratados con SFA que no eran de primera generación en comparación con los resultados de una serie de pacientes de iguales características tratados con 12 meses de TAPD.

En el registro prospectivo y multicéntrico ESTROFA-DAPT participan 18 centros de toda España. Este análisis forma parte del Proyecto y la Red de Estudios ESTROFA y contó con el apoyo de la Sección de Hemodinámica y Cardiología Intervencionista de la Sociedad Española de Cardiología. En cada centro, se prescribió a los pacientes un TAPD con ácido acetilsalicílico y clopidogrel durante 6 meses después del implante de un SFA, con los siguientes criterios:

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  Una indicación clínica para la intervención percutánea con un SFA que no fuera de primera generación en cualquiera de los siguientes contextos clínicos: a) isquemia silente; b) angina estable; c) angina inestable sin ningún grado de elevación de la troponina; d) pacientes con infarto de miocardio sin elevación del segmento ST o con elevación del segmento ST, sin riesgo hemorrágico estimado bajo en TAPD a largo plazo pero que aun así se consideraran candidatos a tratamiento con SFA (es decir, pacientes de edad > 75 años, pacientes con antecedentes de enfermedad ulcerosa péptica sin hemorragia, insuficiencia renal crónica moderada-grave o hepatopatía moderada o pacientes con cirugía no cardiaca electiva en un plazo > 6 meses).

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  Por lo que respecta a la intervención, se excluyeron las lesiones del tronco común de la coronaria izquierda, las de bifurcaciones tratadas con dos stents; se excluyó asimismo a los pacientes que necesitaron más de tres stents o con antecedentes previos de trombosis tardía de SFA.

La decisión de utilizar estos criterios de inclusión se basó en los siguientes motivos de preocupación en cuanto a la seguridad: a) el uso de TAPD durante 12 meses después de un síndrome coronario agudo (SCA) está respaldado por la evidencia y se recomienda en diversas guías clínicas y documentos de consenso1,2,18–21, y solo podía incluirse a pacientes con SCA de riesgo bajo y cierto riesgo hemorrágico, y b) el estudio utilizó un protocolo basado en la seguridad; por lo tanto, se evitó la inclusión de pacientes con un riesgo superior de trombosis de stent (más de tres stents, técnicas de dos stents para bifurcaciones y trombosis tardía previa con un SFA) con con alto riesgo de muerte con un episodio trombótico (stents del tronco común de la coronaria izquierda).

De hecho, estos subgrupos (SCA, lesiones múltiples y lesiones complejas) mostraron tendencia a obtener mayor efecto beneficioso tras un periodo de TAPD más largo en comparación con los subgrupos con angina estable o lesiones únicas del ensayo PRODIGY10.

Todos los datos clínicos, angiográficos y de intervención basales se registraron en una base de datos común específicamente diseñada para este estudio. Se presentó también información sobre el seguimiento clínico, y estos datos fueron actualizados regularmente durante el registro y las revisiones de la base de datos hospitalaria, así como a través del contacto con el paciente. Se requirió la verificación del TAPD durante el periodo de TAPD ≤ 6 meses y se confirmó a través del contacto con el paciente. Dos investigadores que no conocían la asignación del tratamiento (Dres. De la Torre y García Camarero) realizaron la validación de los eventos finales en el centro de coordinación (Hospital Universitario Marqués de Valdecilla).

Para comparar esta cohorte con la cohorte de 12 meses de TAPD, se revisó la base de datos del estudio ESTROFA-2, publicado en 201022. Dicho estudio es un registro prospectivo y multicéntrico, diseñado para evaluar la incidencia de trombosis después del implante de un SFA de segunda generación, e incluyó a un total de 4.768 pacientes; de ellos, se trató a 4.354 con 12 meses de TAPD. Usando las bases de datos de ambos registros (ESTROFA-DAPT y ESTROFA-2), se llevó a cabo un análisis de puntuación de propensión para obtener dos cohortes de pacientes comparables a los que se hubiera tratado con 6 o con 12 meses de TAPD.

Estos dos registros, aunque realizados en épocas diferentes, se elaboraron con una metodología similar. El equipo de dirección y coordinación fue el mismo y los formularios de registro clínico a través de internet utilizaron un formato común. La mayoría de los centros activos en el ESTROFA-DAPT incluyeron también a pacientes en el ESTROFA-2 (13 de los 18 centros). Por último, los investigadores principales que participaron en el análisis de las dos bases de datos de registro fueron los mismos. La validación de los eventos se realizó con unas definiciones de eventos preestablecidas y se solicitó información adicional según fuera necesaria para la adecuada validación final.

Tal como se muestra en el diagrama de flujo del estudio (figura 1), partiendo de las cohortes originales del ESTROFA-2 y el ESTROFA-DAPT y después de realizar la igualación de la puntuación de propensión, se obtuvieron dos grupos de 1.268 pacientes cada uno: TAPD de 6 meses y TAPD de 12 meses. Las características clínicas y de la intervención de los dos grupos se presentan en las tablas 1 y 2. Se presentan las diferencias estandarizadas tras el apareamiento estimadas para todas las covariables. Todas fueron < 10%, lo que indica un equilibrio adecuado entre los grupos. No se observaron diferencias en el perfil de riesgo cardiovascular, el tipo de presentación clínica y las características de la intervención entre los grupos de TAPD de 6 y de 12 meses. Es de destacar que, como resultado de los criterios de inclusión aplicados en el ESTROFA-DAPT, el 60% de los pacientes de cada grupo se encontraban en una situación clínica estable, y solo un 15% de ellos habían presentado un infarto de miocardio.

Figura 1.

Diagrama de flujo del estudio. SFA: stents farmacoactivos; TAPD: tratamiento antiagregante plaquetario combinado doble.

(0.21MB).

Por lo que respecta a la distribución de los SFA, el utilizado con mayor frecuencia en ambos grupos fue el stent liberador de everolimus (el 53,5% del grupo de TAPD de 6 meses frente al 50,2% del grupo de TAPD de 12 meses; p = 0,1). El stent liberador de zotarolimus se utilizó en el 28,8% de los pacientes del grupo de TAPD de 6 meses y el 49,8% del grupo de 12 meses, lo cual corresponde a las marcas Resolute® y Endeavor® respectivamente. El stent liberador de biolimus se utilizó en el 12,7% de los pacientes del grupo de TAPD de 6 meses.

No se perdió el seguimiento de ningún paciente y las tasas de adherencia al tratamiento fueron del 97 y el 95% en los grupos de TAPD de 6 y de 12 meses respectivamente. Esto significa que solo un 3% de los pacientes del grupo de TAPD de 6 meses ampliaron la terapia doble más allá de los 6 meses y solo un 5% de los pacientes del grupo de TAPD de 12 meses prolongaron la terapia doble más allá del primer año.

En la tabla 3 se muestran los eventos clínicos en un seguimiento de 12 meses. No se observaron diferencias significativas entre los grupos por lo que respecta al objetivo principal (hazard ratio = 0,75; intervalo de confianza del 95%, 0,54-1,05 para el grupo de TAPD de 6 meses frente al de 12 meses) o cualquiera de las variables de valoración consideradas (p = 0,001 para la no inferioridad). No solo hubo una incidencia similar de episodios isquémicos en los grupos de TAPD de 6 y 12 meses, sino que además la incidencia de la trombosis definitiva o trombosis definitiva o probable fue numéricamente inferior en el grupo de TAPD de 6 meses (figuras 2 y 3). Los episodios hemorrágicos mayores fueron numéricamente más frecuentes en el grupo de TAPD de 12 meses, pero no hubo una diferencia significativa en comparación con el grupo de TAPD de 6 meses. La incidencia de eventos clínicos en el periodo de 6 a 12 meses se muestra en la tabla 4, mientras los pacientes no recibían/sí recibían TAPD en los grupos de TAPD de 6 y de 12 meses, respectivamente. No se observaron diferencias entre los grupos en este periodo.

Figura 2.

Incidencia acumulada de trombosis del stent definitiva en ambos grupos. TAPD: tratamiento antiagregante plaquetario combinado doble.

(0.1MB).

Figura 3.

Incidencia acumulada de trombosis del stent definitiva o probable en ambos grupos. TAPD: tratamiento antiagregante plaquetario combinado doble.

(0.1MB).

Un análisis de subgrupos no reveló interacciones significativas. Es de destacar que, en el subgrupo de pacientes con infarto de miocardio con o sin elevación del segmento ST, que constituía un 15% del total de pacientes del grupo de TAPD de 6 meses y un 16,2% del grupo de TAPD de 12 meses, se produjeron episodios del objetivo principal en un 7,7 y 8,1%, respectivamente (p = 0,8).

Los resultados de este estudio indican que, para pacientes seleccionados (que constituyen alrededor de un 40% de los pacientes tratados con SFA), una pauta de TAPD de 6 meses parece ser igual de segura que una pauta de TAPD de 12 meses en cuanto a tasas de eventos isquémicos.

El uso de SFA reduce significativamente la necesidad de nuevas intervenciones de revascularización coronaria. Los SFA de nueva generación, en especial los stents liberadores de everolimus, se asocian a reducciones de las tasas de trombosis en comparación con los SFA de primera generación o incluso con los SMSR3–7. En consecuencia, una importante limitación en el uso de los SFA está en la necesidad de una pauta de TAPD de mayor duración en vez de la pauta de TAPD de 1 mes que se usa tras el implante de SMSR. El TAPD a largo plazo se asocia a mayor riesgo de hemorragia y mayor coste. Estas limitaciones explican por qué, en algunos contextos sin restricciones aparentes para el uso de SFA, hasta un 15-20% de los pacientes no se beneficiarían del SFA, sobre todo los de edad avanzada.

Varios ensayos han comparado un periodo breve de 3 a 6 meses con un periodo más largo de 12 a 24 meses10–16. Un análisis combinado de los primeros cuatro ensayos aportó evidencia de ausencia de diferencias significativas en cuanto a los episodios isquémicos entre los periodos de tratamiento más corto y más prolongado, pero la incidencia de hemorragias fue mayor en el tratamiento más largo17. Se han presentado recientemente otros tres ensayos que han abordado la comparación de los periodos de TAPD corto y largo14–16. En el ensayo SECURITY14, se comparó el TAPD de 6 meses con el de 12 meses en un total de 1.399 pacientes de bajo riesgo tratados con SFA de segunda generación en la angina estable o inestable (se excluyó el infarto como indicación para la intervención coronaria percutánea). No se observaron diferencias en ninguno de los objetivos clínicos a los 12 meses. Las principales limitaciones son el tamaño muestral, la baja adherencia al protocolo (un 34% de los pacientes asignados a un TAPD de 6 meses continuaron con el tratamiento después de ese lapso) y la inclusión de pacientes con un riesgo anatómico bajo. En el ensayo ITALIC15, se asignó aleatoriamente a 1.894 pacientes con demostrada ausencia de resistencia al ácido acetilsalicílico a TAPD de 6 o de 24 meses tras implante de un stent Xience®. No se observaron diferencias en ninguno de los objetivos clínicos, incluidas las complicaciones hemorrágicas. Por último, en el ensayo ISAR-SAFE16, que no se ha publicado todavía, se programó la inclusión de 6.000 pacientes, pero el estudio se interrumpió tras la inclusión de 4.000, a los que se asignó aleatoriamente a TAPD de 6 o de 12 meses tras implante de SFA (el 89% de nueva generación). Nuevamente, no se observaron diferencias en ninguno de los objetivos de eficacia o de seguridad.

Sin embargo, estos estudios tienen algunas limitaciones. Al tratarse de ensayos clínicos, su representatividad clínica es limitada, la adherencia al protocolo fue insuficiente10,14, se utilizaron SFA de primera generación10,11,16 y SMSR10, se evaluó previamente la resistencia al ácido acetilsalicílico15 y se utilizó ampliamente o incluso exclusivamente la primera versión de los stents liberadores de zotarolimus, con una pérdida luminal próxima a la de los SMSR10,12,13.

En el amplio ensayo DAPT25 se evaluó un periodo de TAPD de más de 12 meses después del implante de SFA. En ese estudio participaron pacientes con un periodo de 12 meses sin incidencias tras una intervención coronaria percutánea, y se los asignó aleatoriamente la retirada del TAPD en ese momento o tras una extensión del periodo de TAPD (hasta los 30 meses). Se incluyó a pacientes tratados con SFA de primera y de segunda generación. El periodo de TAPD más largo (30 meses) produjo una disminución de los acontecimientos adversos cardiacos, pero con un aumento de las hemorragias en comparación con el periodo de 12 meses. Sin embargo, el tipo de SFA alcanzó la interacción para el objetivo de valoración (hazard ratio = 0,52 para el stent liberador de paclitaxel y hazard ratio = 0,89 para el stent liberador de everolimus; p = 0,048 para la interacción).

Los registros clínicos que evalúan el riesgo de trombosis después de una retirada temprana del TAPD tienen también limitaciones por su diseño retrospectivo8,9. Hay varios sesgos destacables, puesto que la retirada del tratamiento podría haberse decidido tras considerar cuidadosamente el riesgo de trombosis. No hay registros prospectivos amplios basados en la práctica clínica real que evalúen periodos de TAPD más cortos.

Por último, una limitación importante de la aplicabilidad de una pauta de TAPD de corta duración es que los pacientes que se encuentran en el contexto de un evento coronario inestable (la mayoría de los pacientes tratados con intervención coronaria percutánea en la actualidad) obtienen un efecto beneficioso con un periodo de 12 meses de TAPD en comparación con 1 mes18,19. Sin embargo, no se sabe si este beneficio se mantiene para la pauta de 12 meses en comparación con un tratamiento de 6 meses. En consecuencia, el debate continúa abierto y serán necesarios ensayos y registros prospectivos adecuadamente diseñados en los que se utilicen SFA de la actual generación.

Atendiendo a estas consideraciones, se diseñó el registro prospectivo y multicéntrico ESTROFA-DAPT para evaluar la pauta de TAPD de 6 meses. Los criterios de inclusión se establecieron para incluir principalmente a pacientes con enfermedad coronaria estable. Por lo que respecta a los pacientes inestables, solo se incluyó a los que presentaban angina inestable sin aumento de los marcadores cardiacos. También se incluyó a pacientes con infarto de miocardio con elevación del segmento ST o con infarto de miocardio sin elevación del segmento ST que tenían un riesgo de hemorragia que no obviaba la necesidad de un SFA para optar por un SMSR. Existen varias puntuaciones del riesgo de hemorragia en el hospital que pueden usarse en pacientes con SCA, pero estos algoritmos no se diseñaron ni se estandarizaron para predecir el riesgo de hemorragia en el contexto de un TAPD de larga duración. En consecuencia, esta decisión se dejó al criterio de los investigadores para que evaluaran la relación entre el riesgo de reestenosis y el riesgo de hemorragia. Por lo que respecta a la intervención, se excluyó a los pacientes con stents para lesiones del tronco común de la coronaria izquierda y a los tratados en bifurcaciones con una estrategia de dos stents o que necesitaron más de tres stents, dado el riesgo considerablemente superior de trombosis del stent en estos casos10.

Para poder comparar de manera efectiva los resultados de esta serie de TAPD de 6 meses con cohortes de TAPD de 12 meses, se utilizó la cohorte de 12 meses de TAPD de la base de datos del estudio ESTROFA-222. Este registro publicado anteriormente incluyó prospectivamente a un total de 4.768 pacientes tratados con SFA de segunda generación; entre ellos, 4.354 (91%) pacientes tratados con una pauta de TAPD de 12 meses según lo establecido en la guía actualmente en vigor.

Se aplicaron dos medidas para obtener series de pacientes comparables de estos registros. En primer lugar, se excluyó a los pacientes del ESTROFA-2 que cumplían criterios de exclusión del ESTROFA-DAPT (concretamente los tratados por lesiones del tronco común, con bifurcaciones tratadas con dos stents, con implante de más de tres stents y los que tenían antecedentes de trombosis tardía del SFA). En segundo lugar, se aplicó un proceso de igualación por puntuación de propensión.

Por último, se incluyeron dos grupos comparables para todas las características clínicas y de intervención en el análisis de los resultados. Solo se incluyeron SFA que no eran de primera generación en ambos registros, con un porcentaje similar de stents liberadores de everolimus. Sin embargo, el modelo de stent liberador de zotarolimus fue diferente, puesto que se utilizó el Endeavor® en el TAPD de 12 meses (ESTROFA-2) y el Resolute® en el TAPD de 6 meses (ESTROFA-DAPT). El stent Endeavor®, que es la primera versión del stent liberador de zotarolimus, mostró una pérdida luminal tardía próxima a la observada con el SMSR (0,6mm), mientras que el stent Resolute® mostró una pérdida luminal tardía de alrededor de 0,15mm. De hecho, en los ensayos RESET y OPTIMIZE se observó ausencia de diferencias entre el TAPD de 3 meses y el de 12 meses con el stent Endeavor®12,13. En consecuencia, este factor diferencial podría haber influido negativamente en los resultados del grupo de TAPD de 6 meses, pero no parece que haya sido así. En consecuencia, esta diferencia respalda los resultados de la estrategia de TAPD de 6 meses.

Un periodo de TAPD de 6 meses tras el implante de un SFA de nueva generación parece ser no inferior a un TAPD de 12 meses en los contextos clínicos y angiográficos evaluados en este estudio multicéntrico.

Este estudio ha sido financiado por el Grupo de Trabajo Español de Cardiología Intervencionista de la Sociedad Española de Cardiología para el cuaderno de recogida de datos (CRD) electrónico basado en la red.

Ninguno.