Se ha observado que una tasa de filtrado glomerular estimada (TFGe) < 60 ml/min/1,73 m2 se asocia con un aumento del riesgo de mortalidad total (MT) y de causa cardiovascular en la población general y poblaciones con alto riesgo1,2. Las personas con una TFGe reducida tienen mayor probabilidad de fallecer por causas cardiovasculares que por insuficiencia renal1,3. La prevalencia de la TFGe < 60 ml/min/1,73 m2 aumenta progresivamente con la edad, y alcanza un 50% en las personas de más de 80 años4,5. Dado el envejecimiento de la población en todo el mundo, se prevé que en los próximos años la disminución de la función renal tenga cada vez más repercusión en la enfermedad cardiovascular.

Algunos estudios han descrito que la asociación entre la TFGe y la mortalidad se atenúa con la edad1,6. Además, aumenta la controversia sobre la importancia clínica de una disminución moderada de la función renal (TFGe 45-59ml/min/1,73 m2) para los mayores de 65 años7,8. En algunos estudios se ha observado que la mortalidad aumenta significativamente a partir de una TFGe < 606,9, mientras que en otros solamente se ha observado a una TFGe < 454,10–12. Los resultados obtenidos por lo que respecta a los eventos cardiovasculares (ECV) son aún más variables12,13. Esta situación ha llevado a algunos autores a proponer un umbral dependiente de la edad, es decir, una TFGe < 45 para los mayores de 65 años8, lo cual tiene interés por la elevada prevalencia de las reducciones de la TFGe más leves en las personas mayores.

Algunas de las discrepancias existentes en los resultados pueden deberse a diferencias en los métodos utilizados para la determinación de la creatinina, las ecuaciones de estimación de la TFGe o las características de las poblaciones estudiadas. Además, los estudios realizados en zonas con baja incidencia de enfermedad coronaria (EC) no incluyeron a mayores de 74 años14,15 o no aportaron información detallada respecto a los diversos grupos de edad16,17.

Este estudio tiene por objetivo evaluar la asociación entre la TFGe y la MT de manera específica según la edad, así como la incidencia de la enfermedad cardiovascular en las personas de más de 60 años de una población del sur de Europa con baja incidencia de EC18.

De los 138.040 individuos aptos para el estudio (el 73,1% de la población total de edad ≥ 60 años de esta zona), se excluyó a 6.797 porque recibían asistencia domiciliaria, a 509 porque tenían una enfermedad renal en estadio 5 y a 501 con seguimiento < 30 días; así pues, formaron la población de estudio final 130.233 personas (figura 1 del material suplementario). No hubo diferencias clínicamente significativas entre los incluidos y los excluidos por lo que respecta a la edad (p=0,374) o el sexo (respectivamente, el 56,1 y el 55,1% de mujeres; p < 0,001).

La mediana de edad de la muestra total fue 70 [64-76] años, y el 56,1% de los participantes eran mujeres. La mediana de la TFGe fue 82,42 [69,25-90,87]; el 13,5% de los participantes tenían TFGe < 60 y el 69,7% de ellos la tenían entre 45 y 59. Al estratificar la muestra por edad (tabla 1), la prevalencia de la TFGe < 60 fue del 6,18% entre los 60 y los 74 años y del 29,0% a los 75 o más (p < 0,001). En el grupo de menos edad había menor proporción de mujeres, diabetes mellitus, hipertensión y enfermedad cardiovascular previa y mayor porcentaje de fumadores activos (p < 0,001). Dentro de cada grupo, las comorbilidades aumentaban cuando la TFGe estaba en una categoría inferior a la de 60-89 ml/min/1,73 m2.

Con objeto de evaluar las posibles asociaciones de la TFGe en los modelos de Cox, se definió como valor de referencia una TFGe=80 (utilizada también en el metanálisis del CKD-Prognostic Consortium [CKD-PC])6 en ambos grupos, ya que este valor de TFGe era la mediana de la población, y la de 60-90 como la categoría clínica, ya que era la que incluía a un mayor número de individuos y era clínicamente relevante.

La mediana de seguimiento fue de 38,2 [37,2-42,7] meses. Hubo un total de 6.474 muertes, 1.573 eventos de EC y 2.236 eventos cerebrovasculares. Todos los parámetros de valoración fueron significativamente más frecuentes en el grupo de edad avanzada (p < 0,001), y en cada categoría de TFGe sucesivamente inferior (tabla 2), excepto los eventos de ictus, ligeramente más frecuentes en los individuos con TFGe de 15-29.

Ambos modelos, el de la MT y el de cualquier ECV, mostraron una proporcionalidad de los riesgos a lo largo del tiempo respecto a la variable de exposición (TFGe; datos no presentados).

La asociación entre la TFGe y el riesgo de MT seguía un patrón en forma de U en los 2 grupos de edad, pero más atenuada en el de más edad (figura 1). En cambio, los valores de HR de cualquier ECV mostraron una distribución lineal, con un aumento progresivo del riesgo desde los valores de TFGe superiores a los inferiores; este patrón fue similar en ambos grupos de edad, y también para los demás objetivos cardiovasculares (figura 2 del material suplementario). Para todos los parámetros de valoración, la HR de los individuos de edad ≥ 75 años pasaba a ser significativa por debajo de un valor de TFGe=60 (figura 1), TFGe entre 55 y 60 para la MT y TFGe ∼50 para cualquier ECV.

Figura 1.

Asociación entre la TFGe (variable continua) y el riesgo de MT en las personas de edad < 75 y ≥ 75 años (A y B) y el riesgo de cualquier ECV (C y D) evaluada con un modelo de riesgos proporcionales de Cox que considera la muerte un evento en competencia para los ECV (p < 0,001 para cada modelo en general). Estimación puntual de la HR (IC95%) a TFGe de 60, 55 y 50 (frente a TFGe=80). A: MT de personas de edad < 75, HR=1,486 (IC95%, 1,315-1,680), HR=1,757 (IC95%, 1,530-2,018) y HR=2,100 (IC95%, 1,806-2,442) respectivamente. B: MT de personas de edad ≥ 75, HR=1,056 (IC95%, 0,978-1,139), HR=1,129 (IC95%, 1,043-1,223) y HR=1,226 (IC95%, 1,130-1,329). C: cualquier ECV en personas de edad < 75, HR=1,185 (IC95%, 1,039-1,350), HR=1,263 (IC95%, 1,088-1,465) y HR=1,365 (IC95%, 1,158-1,608). D: cualquier ECV en personas de edad ≥ 75, HR=1,053 (IC95%, 0,935-1,187), HR=1,082 (IC95%, 0,955-1,226) y HR=1,133 (IC95%, 0,996-1,288). ECV: evento cardiovascular; HR: hazard ratio; IC95%: intervalo de confianza del 95%; MT: mortalidad total (por cualquier causa); TFGe: tasa de filtrado glomerular estimada.

(0.21MB).

Por lo que respecta a las categorías clínicas de TFGe, el riesgo de MT y el de cualquier ECV aumentaban gradualmente en las categorías de TFGe inferiores a la de 60-89 en ambos grupos de edad (figura 2). El aumento del riesgo de MT fue muy superior y con mayor gradiente entre los individuos de 60-74 años que en los de 75 o más, mientras que para cualquier ECV fue más similar en los dos grupos y se situó en el límite de la significación en la categoría de TFGe de 45-59 en el de edad ≥ 75 años. Un posterior ajuste respecto al tratamiento con estatinas y con fármacos del sistema renina-angiotensina no modificó los valores de HR (datos no presentados). Se observó también que los individuos con TFGe de 90-119 tenían mayor riesgo de mortalidad en el grupo de más edad y un riesgo significativamente inferior de cualquier ECV solo en el de menos edad. Los resultados obtenidos en los modelos de la EC, el ictus y los ECV «duros» fueron similares a los observados para cualquier ECV (figura 3 del material suplementario). Un análisis de sensibilidad mediante la Berlin Initiative Study-1 Equation para calcular la TFGe no mostró diferencia alguna (figura 4 del material suplementario).

Figura 2.

Asociación entre las categorías de TFGe y los riesgos de mortalidad por cualquier causa y de cualquier evento adverso, evaluada mediante modelos de riesgos proporcionales de Cox ajustados, considerando la muerte un evento en competencia para los eventos cardiovasculares (p < 0,001 general para cada modelo). TFGe: tasa de filtrado glomerular estimada.

(0.19MB).

Los modelos finales mostraron buenas calibración y capacidad discriminatoria (figura 5 del material suplementario y tabla del material suplementario).

En una población de individuos de edad ≥ 60 años en un país con un riesgo cardiovascular bajo, el riesgo de MT y el de cualquier ECV aumentaron de manera gradual con la reducción de la TFGe, tanto en las personas de entre 60 y 74 años como en las de 75 o más, con independencia de los demás factores de riesgo y de la enfermedad cardiovascular. Sin embargo, los valores de HR en el grupo de más edad fueron significativos a valores de TFGe inferiores (por debajo de TFGe=60), y estaban en el límite de la significación para el parámetro de valoración de cualquier ECV en la categoría de TFGe de 45-59. El aumento del riesgo de mortalidad asociado con la TFGe fue mayor en los individuos de entre 60 y 74 años que en el grupo de 75 o más, mientras que el riesgo de ECV fue similar. Además, la asociación entre la TFGe y la mortalidad seguía un patrón en forma de U, con un aumento de la mortalidad en la categoría de 90-119, y fue superior en los individuos de edad ≥ 75 años.

En esta población de estudio, las categorías de edad definieron 2 grupos bien diferenciados, de manera que el número de individuos con TFGe < 60 en el de edad ≥ 75 fue 5 veces superior al existente en el de 60-74 años. Todos los factores de riesgo cardiovascular y los parámetros de valoración fueron también más frecuentes en el grupo de más edad, con un riesgo de MT aproximadamente 5 veces superior y un riesgo de ECV 2 veces mayor.

Tal como se preveía, la incidencia de los parámetros de valoración cardiovasculares fue inferior a la descrita en ancianos de países no mediterráneos22, pero fue mayor que en individuos de menos edad de la zona23. La incidencia de eventos cerebrovasculares fue mayor que la de eventos coronarios, tal como se ha descrito también en estudios sobre ancianos22.

En consonancia con lo indicado por estudios previos1,6,14,22,24, se observó en ambos grupos de edad una relación en forma de U entre la TFGe expresada como variable continua y la MT. Es de destacar que el mayor riesgo de MT observado en la categoría de TFGe de 90-119 fue mayor en los pacientes ancianos. Este aumento del riesgo podría reflejar un efecto de confusión derivado de la emaciación muscular secundaria a otras enfermedades que conducen a la muerte; esta es una limitación conocida de las fórmulas de estimación basadas en la creatinina19. En cambio, se observó que el riesgo de nuevos ECV aumentaba de mayor a menor valor de TFGe. Esto es coherente con lo indicado por algunos estudios previos13,23,25, si bien otros autores han descrito una relación en forma de U menos marcada para la mortalidad cardiovascular6,12 y para la enfermedad cardiovascular15. Así pues, la incidencia de ECV, que parece estar menos afectada por las limitaciones de las fórmulas de estimación basadas en la creatinina, podría ser un índice más fiable del efecto pronóstico de la TFGe respecto al riesgo cardiovascular.

Existen evidencias contradictorias respecto a la importancia clínica de una disminución moderada de la TFGe en las personas de edad avanzada. Son pocos los estudios que hayan utilizado la ecuación actualmente recomendada para evaluar el riesgo asociado con la TFGe y comparen los resultados en diversas categorías de edad. Hasta donde se sabe, el presente estudio es el primero en hacerlo en una población de edad avanzada residente en una región con una incidencia baja de EC.

Por lo que respecta a la MT, el metanálisis del CKD-PC6 describió una HR ajustada significativa a TFGe < 60 en los grupos de edad de 65-74 y ≥ 75 años, y en el estudio REGARDS9 se realizó una observación similar en los grupos de 60-69, 70-79 y ≥ 80 años. En cambio, en los octogenarios, el Cardiovascular Health Study12 observó solamente valores de HR significativos a TFGe ≤ 43. En el sur de Europa, se ha observado que la mortalidad aumenta en las personas de más de 65 años con TFGe < 4516 y en las de 60-74 con TFGe < 9015. En individuos de 35-74 años sin enfermedad cardiovascular, se observó que la TFGe estaba en el límite de la significación como predictor de MT14 e implicaba un riesgo significativamente superior a valores de TFGe de 45-59.

Respecto a la mortalidad cardiovascular, los valores de HR en los grupos de 65-74 y ≥ 75 años fueron significativos a TFGe < 60 en el metanálisis del CKD-PC6, mientras que en el estudio Cardiovascular Health Study, con ecuaciones basadas en la creatinina, no se observó una asociación similar en los octogenarios12. Por lo que respecta al riesgo de ECV incidentes, el estudio PREVEND observó una asociación con la TFGe en los menores de 60 años, pero no en las de edad ≥ 6013. En el sur de Europa, se ha descrito un aumento del riesgo de mortalidad cardiovascular a TFGe < 60 en las personas de más de 65 años16 y de la incidencia de enfermedad cardiovascular (con una significación estadística marginal) a TFGe < 90 en las de 60-7415 y a TFGe < 60 en las de 35-7423.

En el presente estudio, los valores de HR de MT y de cualquier ECV aumentaron de manera constante al reducirse la TFGe por debajo de la categoría de 60-89, tanto en el grupo de edad de 60-74 como en el ≥ 75 años. Como en estudios previos, los valores de HR y el gradiente de riesgo fueron inferiores en el grupo de más edad6,9, y en el análisis de la TFGe como variable continua, la HR pasó a ser significativa a TFGe < 606.

La mayoría de las guías internacionales actuales consideran que todos los individuos con TFGe < 60 tienen un riesgo de ECV elevado, equivalente al riesgo de EC establecida, y por lo tanto recomiendan un tratamiento enérgico18,20,26. En el presente estudio, un 20% de los participantes de edad ≥ 75 años tenían TFGe de 45-59 y un 74% de ellos la tenían ≥ 50. Así pues, considerar que todos los individuos mayores de la categoría de TFGe de 45-59 tienen mayor riesgo implicaría exponer a muchas personas «sin un riesgo adicional significativo» a un tratamiento y unos objetivos de tratamiento de los factores de riesgo cardiovasculares más agresivos. Además, el 11% de aumento del riesgo relativo de eventos de EC en los individuos de 60-74 años podría no ser suficiente para considerar que la categoría de TFGe de 45-59 es un equivalente de riesgo de EC en los países con baja incidencia de EC.

En conclusión, en personas de edad ≥ 60 años residentes en un país con baja incidencia de EC, se observa un aumento del riesgo de MT y de cualquier ECV con la reducción de la TFGe, tanto en el grupo de edad de 60-74 como en el ≥ 75 años. Sin embargo, los valores de HR alcanzaron significación estadística a TFGe < 60 en el grupo de más edad y estuvieron en el límite de la significación en la categoría de TFGe de 45-59 por lo que respecta al parámetro de valoración de cualquier ECV. Los resultados indican que no debe considerarse que los individuos de edad ≥ 75 años de la categoría más frecuente, es decir, la de una disminución leve o moderada de la TFGe de 45-59, tengan un aumento del riesgo total, ya que este grupo incluye a muchos individuos sin un riesgo adicional. Además, el aumento del riesgo en la categoría de TFGe de 45-59 en los individuos de 60-74 años puede no bastar para considerarlo un equivalente de riesgo coronario en las regiones con baja incidencia de EC.

Este proyecto se financió con una subvención de investigación del Instituto de Salud Carlos III del Ministerio de Economía y Competitividad (España), concedida al amparo de la convocatoria de 2011 de la Acción Estratégica en Salud del Programa Estatal de Investigación Orientada a los Retos de la Sociedad. Este programa forma parte del Plan Estatal de Investigación Científica y Técnica y de Innovación 2008-2011, financiado conjuntamente con el FEDER (Fondo Europeo de Desarrollo Regional) de la Unión Europea (PI11/02220). El Ministerio de Economía y Competitividad, a través del Instituto de Salud Carlos III (Red RedIAPP RD12/0007) y el FEDER financia a la Generalitat de Catalunya a través de la Agencia de Gestión de Ayudas Universitarias y de Investigación (2014 SGR 1225) (2014 SGR 902). M. Grau contó con financiación de una subvención Miguel Servet (Instituto de Salud Carlos III, Ministerio de Economía y Competitividad, España) (PI12/03287).

L. Pascual-Benito ha recibido pagos por conferencias de Alter. A. Martínez-Castelao ha recibido pagos por consultoría/pertenencia a consejos asesores remunerados de Boëhringer-Ingelheim, y pagos por conferencias de Boëhringer-Ingelheim.