La frecuencia cardiaca (FC) elevada es un marcador independiente de riesgo cardiovascular1. En estudios previos se ha descrito una fuerte asociación entre FC e incidencia de eventos cardiovasculares en sujetos sanos2 y pacientes con hipertensión arterial3, enfermedad coronaria4 e insuficiencia cardiaca (IC)5. Además, el tratamiento crónico con agentes reductores de la FC, como bloqueadores beta e ivabradina, conlleva un beneficio pronóstico en algunos subgrupos de pacientes con enfermedad cardiaca6–8.

Actualmente el trasplante cardiaco (TxC) continúa siendo la alternativa terapéutica de elección en pacientes con IC refractaria. Para candidatos cuidadosamente seleccionados, el TxC ofrece excelentes resultados a largo plazo en supervivencia y calidad de vida9,10. Debido a la denervación autonómica, los pacientes con TxC presentan una FC en reposo más alta que los individuos con corazón nativo11. Pese a que habitualmente se considera normal este hallazgo, algunos estudios han señalado que los receptores de TxC con FC más alta podrían tener menos supervivencia12–14. En uno de esos estudios14, la reducción de la supervivencia se atribuyó a una mayor mortalidad por enfermedad vascular del injerto (EVI). Otros autores12, sin embargo, no han observado diferencias en la distribución de las causas de muerte en función de los valores de FC. La asociación causal entre FC y EVI es, en todo caso, controvertida15–17.

El propósito del estudio es analizar el significado pronóstico de la FC en los pacientes con TxC, centrándolo en su asociación con supervivencia, causas de muerte y función del injerto, así como describir su tendencia evolutiva a largo plazo.

Este estudio avala el valor pronóstico de la FC en los pacientes con TxC. En nuestra serie, la presencia de un mayor valor de FC en reposo al final del primer año tras el TxC se asoció de modo independiente con un incremento de la incidencia acumulada del evento combinado de muerte por cualquier causa y disfunción del injerto. Este resultado se obtuvo a expensas de un incremento de la mortalidad total; sin embargo, la tendencia observada hacia un mayor riesgo de disfunción del injerto no alcanzó la significación estadística, probablemente debido al pequeño número de episodios y la escasa potencia estadística para el análisis individual de este evento. Cabe destacar que el significado pronóstico de la FC no se limitó a una única medida, ya que la tendencia temporal del parámetro se mostró como un marcador pronóstico independiente de los valores basales.

La cirugía del TxC lleva implícita la transección de las fibras autonómicas que inervan el corazón nativo. Debido a la falta de estimulación parasimpática, la FC del injerto cardiaco se determina fundamentalmente por la respuesta a las catecolaminas circulantes11. En comparación con controles sanos, los receptores de TxC muestran una elevación persistente de la FC en reposo con variabilidad circadiana limitada y una respuesta al ejercicio más retardada11. Hasta ahora no se ha definido con claridad la FC «normal» de los receptores de TxC, con valores medios que oscilan entre 85 y 100 lpm en diferentes series12–17. Esta aparente variabilidad está condicionada por diferencias en las técnicas quirúrgicas, la edad del donante o el tratamiento farmacológico, así como por el tiempo transcurrido desde el TxC, ya que algunos pacientes experimentan un fenómeno de reinervación gradual del injerto que resulta en una caída progresiva de la FC20.

Al final del primer año tras el TxC, los valores de FC en reposo de nuestra población seguían una distribución normal, con media y mediana coincidentes en 96 lpm y un intervalo intercuartílico central de 90-104 lpm. En relación con esta categoría de referencia, los pacientes con FC ≥ 105 lpm mostraron un incremento de más de 2 veces en la incidencia de la variable principal muerte o disfunción del injerto, mientras que esta se redujo en una proporción similar en el grupo de pacientes con FC<90 lpm. En la misma línea, Anand et al12 y Castel et al14 observaron una reducción significativa de la supervivencia de los pacientes con TxC que presentaban una FC en reposo > 90 lpm en comparación con los que tenían FC<90 lpm, mientras que Melero-Ferrer et al13 alcanzaron una conclusión similar utilizando el punto de corte de 100 lpm. La medición de la FC se realizó al año del TxC en dos de estos estudios13,14 y a los 3 meses en el otro12.

El impacto pronóstico negativo de los valores elevados de FC observado en nuestro estudio es atribuible a un incremento del riesgo de muerte por causas cardiacas, principalmente IC refractaria y muerte súbita. La EVI fue la enfermedad cardiaca subyacente más frecuente en estos casos, al afectar a cerca de la mitad de los pacientes fallecidos por causas cardiacas. No obstante, la ausencia de coronariografías sistemáticas de los pacientes trasplantados durante los primeros años del estudio dificulta una estimación precisa del impacto de la EVI como causa de muerte en nuestra población. De hecho, dada la alta proporción de muertes súbitas inexplicadas, es probable que sea todavía mayor que el detectado. En el estudio de Castel et al14, la menor supervivencia de los receptores de TxC con las FC más altas se atribuyó a un exceso de mortalidad por EVI. Sin embargo, Anand et al12 no observaron relación alguna entre la FC en reposo y la distribución de las causas de muerte. En el estudio de Melero-Ferrer et al. no se aporta información específica acerca de las causas de mortalidad13.

Hasta el momento, no se conocen con claridad las razones que justifican la asociación entre FC y riesgo de muerte de los pacientes con TxC. En algunos casos, la alta FC se puede atribuir a una reacción adaptativa21 a una condición clínica subyacente adversa como hipovolemia, anemia, disfunción del injerto, enfermedad broncopulmonar, infección o neoplasia, de modo que, más que un factor de riesgo propiamente dicho, se debería interpretar como un marcador de riesgo. No obstante, también se postula que la taquicardia permanente podría por sí sola tener un papel causal en el desarrollo de disfunción contráctil del injerto, mediada por el agotamiento energético del miocardio21. En otros casos, la elevación de la FC puede reflejar una concentración de catecolaminas circulantes alta, que conllevaría mayor riesgo de hipertensión, isquemia miocárdica, remodelado ventricular adverso y arritmogénesis22. Además, cabe recordar que en pacientes con corazón nativo la elevación persistente de la FC es un factor implicado en la génesis y la progresión de la enfermedad arterial coronaria23. Se ha demostrado que la FC alta estimula la expresión endotelial de moléculas de adhesión y citocinas como interleucina 6 y factor de necrosis tumoral alfa24, por lo que, hipotéticamente, podría incrementar la respuesta inmunológica contra los vasos coronarios del injerto. De todos modos, los estudios realizados hasta el momento no han demostrado asociación firme entre FC persistentemente alta e incremento del riesgo de EVI en los receptores de TxC15–17.

La historia natural de los pacientes con TxC incluye una reinervación gradual del injerto con una reducción progresiva de la FC en reposo y una mejora de la respuesta de la FC al ejercicio20,21. En los primeros 10 años tras el TxC, la FC media de nuestra población se redujo de modo paulatino y, lo que resulta más interesante, la incidencia del evento primario combinado fue significativamente mayor en los pacientes en que hubo un incremento neto de la FC en ese periodo en comparación con aquellos que experimentaron el descenso neto esperado. En su estudio, Anand et al12 describió una asociación similar entre la tendencia decreciente de la FC en reposo y una menor tasa de mortalidad a largo plazo. El descenso progresivo de la FC tras el TxC muy probablemente sea reflejo de la recuperación de una inervación parasimpática eficaz del injerto. Este fenómeno contrarresta los efectos deletéreos de la estimulación adrenérgica crónica, motivo por el que se considera relevante para el mantenimiento de la función contráctil del corazón trasplantado a largo plazo21,25. La reinervación parasimpática del injerto es, sin embargo, menos frecuente que la reinervación simpática26,27.

El tratamiento crónico con fármacos reductores de la FC, como los bloqueadores beta o la ivabradina, ha mostrado beneficio pronóstico para pacientes con IC y enfermedad coronaria8–10. Hasta el momento, sin embargo, se desconoce su eficacia en receptores de TxC. En general, tratar a estos pacientes con bloqueadores beta se desaconseja, ya que pueden conllevar un empeoramiento de la función contráctil del injerto y de la capacidad de ejercicio28,29. Un estudio preliminar señaló que el empleo de diltiazem durante el primer año tras el TxC podría enlentecer la progresión futura de la EVI30, pero este beneficio no se confirmó posteriormente. Recientemente, un pequeño estudio ha demostrado que la ivabradina es un fármaco seguro, bien tolerado y eficaz para reducir la FC en pacientes con TxC en ritmo sinusal31, pero por el momento no hay datos concluyentes acerca de su potencial beneficio clínico en esta población.

Este estudio tiene algunas limitaciones. Debido a su diseño observacional y retrospectivo, podría estar condicionado por los sesgos de selección e información inherentes a este tipo de investigación. Además, pese a que se ha realizado un riguroso ajuste multivariable, no es posible descartar que algún otro factor de confusión no testado pudiese haber condicionado la asociación observada entre FC y eventos adversos. La ausencia de información acerca de la aparición de taquiarritmias de novo en el seguimiento es otra limitación del estudio, si bien, dada su baja incidencia en los pacientes intervenidos mediante técnica bicava32, se considera poco probable un impacto significativo en los resultados observados. Por último, el limitado contexto del estudio, realizado en un único centro, implica que su validez externa no está garantizada, y que los hallazgos deben ser confirmados en muestras multicéntricas de mayor tamaño.

En comparación con los estudios previos que han abordado la relación entre FC y pronóstico tras el TxC (todos ellos también unicéntricos y de pequeño tamaño muestral)12–14, las principales fortalezas de este trabajo son su largo seguimiento, los criterios de selección rigurosos (p. ej., empleo de la misma técnica quirúrgica en todos los pacientes, exclusión de pacientes con fármacos o comorbilidades que pudiesen afectar a la FC), el análisis de otros eventos además de la mortalidad total (p. ej., disfunción del injerto, muerte por causas cardiacas) y la descripción de la tendencia temporal de la FC y su implicación pronóstica.

Este estudio confirma la existencia de una fuerte asociación entre mayores valores de FC en reposo y peor pronóstico a largo plazo en pacientes con TxC. Esta asociación se justifica principalmente por un incremento del riesgo de muerte por causas cardiacas, principalmente EVI, a través de los mecanismos de muerte súbita e IC refractaria. Según nuestros resultados, el pronóstico es especialmente adverso para los pacientes que muestran una FC en reposo marcadamente alta (> 105 lpm) al final del primer año tras el TxC y aquellos cuya FC muestra una tendencia temporal creciente. Esta investigación apoya la introducción de la FC en reposo como marcador de riesgo simple y de fácil medición para el manejo clínico de los pacientes con TxC y apunta a la necesidad de plantear nuevos estudios que evalúen el potencial beneficio clínico de los fármacos reductores de la FC en esta población. La confirmación del favorable pronóstico a largo plazo que presentan los pacientes con TxC y FC en reposo < 90 lpm, en línea con lo observado en trabajos previos, apunta a este valor de corte como un hipotético objetivo terapéutico en futuros estudios de intervención.

Ninguno.