Se trata de un estudio multicéntrico observacional, con análisis retrospectivo, de pacientes con diagnóstico de SCA que recibieron ácido acetilsalicílico y un antiP2Y12 (clopidogrel, prasugrel o ticagrelor) en el momento del alta hospitalaria y que se incluyeron de forma prospectiva en el registro ARIAM-Andalucía entre 2013 y 2015. Las características de este registro se han descrito previamente18–21. En resumen, recoge de forma continuada y en plataforma electrónica datos demográficos, variables clínicas, analíticas, tratamientos, procedimientos, tiempos de demora de reperfusión y eventos cardiacos y cerebrovasculares mayores (así como hemorragias durante el curso intrahospitalario) de todos los pacientes con SCA que ingresan en unidades coronarias de hospitales andaluces. Para llevar a cabo este estudio se eligieron los 4 centros de tercer nivel con mayor volumen de casos recogidos y con menor número de valores perdidos de las variables de estudio. El sistema de recopilación y verificación de los datos introducidos en la plataforma on-line se somete a auditorías de calidad por parte de la Escuela Andaluza de Salud Pública18,21.

La prescripción de antiplaquetarios se realizó a criterio del clínico responsable, según la práctica clínica habitual en cada centro. El infarto se definió de acuerdo con la tercera definición universal. El ictus isquémico se definió como cualquier déficit neurológico establecido más allá de 24h y la ausencia de hemorragia se comprobó con pruebas de neuroimagen. La trombosis del stent se definió según la clasificación del Academic Research Consortium22. Todos los eventos clínicos se definieron previamente en la hoja de recogida de datos y se adjudicaron con el consenso de los investigadores de cada centro19–21. La variable principal de eficacia fue la mortalidad total y las secundarias el infarto de miocardio y el ictus isquémico no fatales, así como la trombosis del stent probable/definitiva. La variable de seguridad principal fueron las hemorragias totales según escala TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction)23.

Todos los análisis se segmentaron según el tipo de antiP2Y12 en el momento del alta hospitalaria, NAA (prasugrel y ticagrelor agrupados) frente a clopidogrel. Las variables continuas se expresaron como media ± desviación estándar o mediana [intervalo intercuartílico], expresado como percentil 25-percentil 75, según su distribución y se compararon con el test de la t de Student o de la U de Mann-Whitney. Las variables cualitativas se expresaron como número y porcentaje y se compararon con el test de la χ2 o el test exacto de Fischer.

Para ajustar las diferencias entre las características basales de ambos grupos y atenuar posibles variables de confusión, se calcularon las puntuaciones de propensión (propensity score [PS]) para recibir NAA24 recurriendo a un modelo de regresión multivariada que incluyó las siguientes variables: edad, sexo, peso corporal, tabaquismo, diabetes mellitus, hipertensión, infarto previo, ictus previo, historia de hemorragia, isquemia vascular periférica, antecedentes de fibrilación auricular y tratamiento previo con anticoagulantes orales, SCA con elevación del segmento ST, intervención coronaria percutánea o cirugía de revascularización durante el ingreso, año de ingreso, afección coronaria de 3 vasos/enfermedad de tronco, uso de anti IIb-IIIa, insuficiencia cardiaca, insuficiencia renal y tiempo total de isquemia (medido desde el inicio de los síntomas a la reperfusión). El emparejamiento se realizó mediante un protocolo voraz (greedy) de 1:1 (cáliper de 0,05) sin reemplazamiento y se asumió una bondad de ajuste adecuada si las diferencias estandarizadas eran < 10%24,25. Para analizar la robustez de los resultados, se realizó análisis adicional mediante regresión ponderada por IPTW (inverse probability of treatment weight) o análisis de regresión ponderado por el inverso de la probabilidad de tratamiento con restricción muestral para puntuaciones de propensión extremas26. La contribución de cada sujeto o ponderación en el grupo de NAA se calculó como la inversa del PS (1/PS) y como (1/1-PS) en el grupo de clopidogrel. Este tipo de análisis asegura que la contribución de las diferentes variables introducidas para construir el modelo de propensión no difiera entre los sujetos de cada grupo. Las diferencias en las características basales de ambos grupos de estudio en la muestra emparejada se analizaron con el test de McNemar (variables cuantitativas) y la prueba de la t de Student para datos emparejados (variables cuantitativas). Las diferencias en la aparición de los eventos clínicos entre ambos grupos de tratamiento en la muestra emparejada se analizaron mediante modelos de regresión multivariante condicional y se expresaron como odds ratio (OR) y sus intervalos de confianza del 95% (IC95%). Como análisis de sensibilidad para validación interna de los resultados se analizó la mortalidad y las hemorragias totales en distintos subgrupos: según las puntuaciones de riesgo GRACE y CRUSADE, edad ≥ 75 años, tipo de SCA y año de ingreso. El poder discriminativo y la calibración de los modelos de regresión se realizaron con el estadístico C y el test de Hosmer-Lemeshow, respectivamente. Se consideró significativo un valor bilateral de p < 0,05. Se usaron los paquetes estadísticos SPSS 19 (IBM Corporation; Somers, Nueva York, Estados Unidos) y STATA 13.1 IC (STATA Corp.; College Station, Texas, Estados Unidos)

A lo largo del estudio, el uso de NAA se incrementó respecto al de clopidogrel de forma significativa (p < 0,001) —31% en 2013, 53% en 2014 y 63% en 2015—, sobre todo a costa de un incremento en el uso de ticagrelor a partir del año 2014 (figura 2).

Figura 2.

Tendencia temporal de uso de inhibidores del receptor plaquetario P2Y12. Porcentajes de uso de clopidogrel, prasugrel y ticagrelor por trimestres. T: trimestre.

(0.14MB).

Los pacientes que recibieron NAA presentaron menores tasas crudas de mortalidad total (2 frente a 9%; p < 0,0001) (tabla 2). La tasa del resto de eventos trombóticos fue baja y se observó una reducción en la tasa de ictus isquémico (0,1 frente a 0,5%; p = 0,025) y trombosis del stent (0,07 frente a 0,5%; p = 0,025) a favor del grupo de NAA, sin evidenciarse diferencias en la tasa de infarto no fatal. Cuando se analizó la mortalidad con los NAA no se observaron diferencias significativas entre prasugrel y ticagrelor (1,8 frente a 1,4%; p = 0,701).

En cuanto al objetivo de seguridad, la tasa cruda de hemorragias totales y por grados de gravedad no difirió entre ambos grupos de tratamiento (tabla 2). De igual forma, tampoco se encontraron diferencias en la tasa de hemorragias entre prasugrel y ticagrelor (3,1 frente a 4,5%; p = 0,409).

Al analizar la tasa de mortalidad por subgrupos, los resultados fueron acordes a los de la muestra global, aunque cabe destacar que los pacientes con mayor riesgo isquémico fueron los que obtuvieron mayor beneficio con los NAA (puntuación GRACE > 140: 3% frente a 14,5%; p interacción = 0,0026) (figura 3A, figura 1 del material suplementario). Además, esta tendencia se mantuvo en el grupo emparejado tras ajustar las diferencias en las características basales (figura 2 del material suplementario). La reducción de la mortalidad con NAA también se evidenció incluso en los subgrupos de mayor riesgo hemorrágico (puntuación CRUSADE > 50: 9,4% frente a 29%; p = 0,047), aunque en este caso sin evidenciarse interacción (p = 0,485) (figura 3A, figura 1 del material suplementario y figura 2 del material suplementario). La reducción absoluta de la mortalidad en el grupo emparejado en quienes coincidió un alto riesgo isquémico y un alto o muy alto riesgo hemorrágico fue de un 12% a favor de NAA (figura 2 del material suplementario).

Figura 3.

Diagrama de árbol (forest plot) de eventos clínicos por subgrupos. A: mortalidad total. B: hemorragias totales. IC95%: intervalo de confianza del 95%; NAA: nuevos antiplaquetarios; OR: odds ratio; SCA: síndrome coronario agudo; SCACEST: síndrome coronario agudo con elevación del segmento ST; SCASEST: síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST.

(0.51MB).

Se constató una tendencia no significativa a presentar mayores tasas de hemorragia total con NAA en todos los subgrupos, especialmente en los mayores de 75 años, aunque sin mostrar interacción (figura 3B), que también se mantuvieron en la muestra emparejada por propensión.

El análisis de propensión permitió emparejar a 896 sujetos de cada grupo de tratamiento y ambos grupos estaban bien equilibrados en cuanto a diferencias estandarizadas (tabla 1). El análisis multivariado ajustado tras emparejamiento mostró una reducción significativa en la mortalidad total con los NAA frente a clopidogrel (OR = 0,37; IC95%, 0,13-0,60; p< 0,0001), con una tendencia no significativa en el grupo de NAA a presentar mayores tasas de hemorragia (OR = 1,07; IC95%, 0,18-2,37; p = 0,094), por lo que se deriva un beneficio clínico neto (tabla 3). El análisis mediante IPTW confirmó los mismos resultados en reducción de mortalidad con un incremento no significativo en las hemorragias totales con NAA (tabla 3). Ambos modelos predictivos mostraron excelentes poderes de discriminación y calibración. Cabe destacar que, tras realizar los 2 análisis ajustados, la reducción en la mortalidad con NAA se mantuvo; mientras que las menores tasas de hemorragia total con NAA observadas en la muestra no emparejada (OR = 0,80; IC95%, 0,54-1,20) se trasformaron en tendencias opuestas en la muestra emparejada por propensión (datos más plausibles dada la mayor potencia de los NAA), lo que refuerza la validez y robustez del ajuste del modelo.

Este trabajo presenta las limitaciones propias de los estudios observacionales basados en registros y en consecuencia los resultados no se deben interpretar como causales.

La muestra está extraída de unidades coronarias y recoge solo eventos intrahospitalarios no extendidos a los 12 meses de recibir un tratamiento de doble antiagregación recomendado en el contexto de un SCA, por lo que la extrapolación de resultados a otras poblaciones se debe realizar con cautela. Las diferentes características basales y de procedimientos entre los 2 grupos de tratamiento reflejan la práctica clínica diaria y, aunque se han realizado distintos tipos de ajuste, no se puede excluir la posible participación de variables de confusión no incluidas en los modelos de propensión, o no recogidas en el estudio, que pudieran influir en los resultados. Como en otros registros, la adjudicación de eventos no se realizó de forma centralizada ni ciega. No obstante, en el registro ARIAM-Andalucía los eventos se encuentran predefinidos y se someten a auditorias periódicas externas que aseguran la fiabilidad de su adjudicación. Los resultados en subgrupos se deben considerar solo como exploratorios. La asignación del antiplaquetario se realizó en el momento del alta hospitalaria, por lo que es posible que los cruces entre antiplaquetarios pudieran haber influido en los resultados finales. La naturaleza retrospectiva de este análisis, junto a la ausencia de una variable predefinida para el cruce entre antiplaquetarios, no permite estimar su influencia sobre los resultados. En este sentido, un registro multicéntrico prospectivo en marcha (registro CREA [CRuce Entre Antiplaquetarios] ClinicalTrials.gov: NCT02500290) se centrará en este aspecto de forma específica.