Revista Española de Cardiología Revista Española de Cardiología
Rev Esp Cardiol. 2000; 53: 49 - 58 - Vol. 53 Núm.01

Revisión sistemática sobre la efectividad e indicaciones de los anticuerpos antidigoxina en la intoxicación digitálica

Vicente L González Andrés a

a Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias de Andalucía. Sevilla.

Palabras clave

Digoxina. Toxicidad. Inmunoglobulinas Fab. Anticuerpos.

Resumen


Introducción y objetivos
La intoxicación por glucósidos cardíacos es un problema médico frecuente por diferentes razones: su estrecho rango terapéutico, su utilización en pacientes de edad avanzada, en pacientes con función renal alterada, y por su interacción con otros fármacos. Existen dos tipos de intoxicación por digitálicos, una en el curso del tratamiento y otra, por ingestión accidental o en tentativas de suicidio. El objetivo de este estudio fue revisar y valorar el grado de evidencia científica existente sobre la efectividad y las indicaciones de uso de los fragmentos Fab de anticuerpos antidigoxina.
Métodos
Se realizó una búsqueda de la bibliografía en MEDLINE, The Cochrane Library, The Iowa Drug Information Service, Embase, LMS/R&D Insight, e Índice Médico Español, seleccionándose los estudios válidos mediante criterios de inclusión y exclusión explícitos. Los artículos seleccionados se clasificaron de acuerdo a su nivel de evidencia científica.
Resultados
Se revisaron los resúmenes de 252 artículos. No se encontró ningún ensayo controlado y aleatorizado; la mayoría de los estudios encontrados son descripciones de series de casos o casos únicos tratados con fragmentos Fab y los estudios de este tipo aportan una evidencia científica pobre. Ninguno de los esquemas de tratamiento con fragmentos Fab encontrados ha sido validado en un ensayo controlado y aleatorizado.
Conclusión
Existe un alto grado de concordancia, en las publicaciones revisadas, sobre la efectividad y la indicación de los fragmentos Fab en las intoxicaciones digitálicas agudas graves de carácter accidental o en tentativas de suicidio. Sin embargo, en las intoxicaciones que aparecen en el curso de un tratamiento con digitálicos, la actitud terapéutica habitual es el tratamiento convencional y la monitorización de la gravedad del paciente.

Artículo

INTRODUCCIÓN
Incidencia de intoxicación por digitálicos y mortalidad
La intoxicación por glucósidos cardíacos, especialmente por digoxina, que es el de uso terapéutico más habitual, es un problema médico frecuente debido al estrecho rango terapéutico que poseen estos compuestos. Se ha estimado que más del 15% de los pacientes admitidos en un hospital recibirá tratamiento con digoxina y casi el 35% de los mismos puede manifestar signos de toxicidad por este fármaco 1.
Los estudios publicados en los años 60 y 70 encontraron que aproximadamente un 20% de los pacientes que recibía terapia de mantenimiento con digoxina manifestaba síntomas o signos de toxicidad en algún momento de su curso clínico. No obstante, hasta la introducción en 1969 de un test de radioinmunoanálisis sensible para la medición de concentraciones de digoxina en suero, no era posible el diagnóstico de certeza de una sospecha de toxicidad por digitálicos y los diagnósticos se llevaban a cabo por criterios clínicos. Esto hace que las cifras de incidencia publicadas, antes de dicha fecha, pudieran estar sobrevaloradas 2. No obstante, la impresión general es que la incidencia de intoxicación por digital ha descendido desde la disponibilidad de las pruebas de determinación de digoxina en suero.
Según Borron et al 3, la mortalidad asociada a la intoxicación por digitálicos, antes de la introducción de la terapia con fragmentos Fab antidigoxina, era del 14 al 20% y todavía permanece alta con cifras del 6 al 29%. Sin embargo, un estudio retrospectivo 4 de la mortalidad de la intoxicación por digoxina, en pacientes hospitalizados, de 1980 a 1988, encontró una tasa de mortalidad del 4,6% (excluyendo los casos de intoxicación aguda por accidente o intento de suicidio).
Tratamiento con fragmentos Fab de anticuerpos antidigoxina
Aunque se trata de anticuerpos específicos antidigoxina, se han utilizado también en otras intoxicaciones por otros digitálicos (digitoxina, hojas de adelfas y otras plantas con D. lanata) con resultados similares, o algo más lentos, a los de la intoxicación por digoxina. Asimismo, se sabe que la inmunoterapia es más efectiva cuando se administra precozmente y con dosis bien ajustadas.
Se ha propuesto el uso de los fragmentos Fab antidigoxina en dos situaciones 5:
1. Alteraciones que amenazan directamente la vida: arritmias ventriculares, como la taquicardia ventricular o la fibrilación ventricular y las bradiarritmias, incluyendo la bradicardia sinusal por debajo de 40 pulsaciones por minuto refractaria a 1 mg de atropina, bloqueos auriculoventriculares de segundo o tercer grado con una tasa ventricular baja o asistolia ventricular; hiperpotasemia superior a 5 mEq/l (6 mEq/l en niños), infarto mesentérico o choque cardiogénico. En estos pacientes, debe ser administrada rápidamente una dosis «curativa» de Fab (neutralización equimolar).
2. Intoxicaciones potencialmente letales: bradicardia ligera por debajo de 60 pulsaciones por minuto en adultos, sin tener en cuenta problemas de conducción, especialmente en pacientes con factores de mal pronóstico asociados. En estos pacientes, cuando la atropina no eleva las pulsaciones por encima de 60, se administra la mitad de una dosis equimolar o «profiláctica» y se monitoriza, ya que en todos los casos no es necesaria una dosis completa de Fab. En los niños se utiliza siempre la neutralización equimolar.
En general, las indicaciones de la terapia con fragmentos Fab son las siguientes 6:
1. Ingestión de una cantidad excesiva de digital (en niños, más de 4 mg o más de 0,1 mg/kg de peso y en adultos, más de 10 mg).
2. Valores establecidos y pertinaces de digital en suero superiores a 5 ng/ml en niños o 6 ng/ml en adultos.
3. Valores séricos de potasio superiores a 6 mEq/l en niños o 5,5 mEq/l en adultos.
4. Arritmias cardíacas o trastornos de conducción que sean potencialmente amenazadores para la vida del paciente.
5. Signos y síntomas rápidamente progresivos de toxicidad digitálica.
La administración habitual de fragmentos Fab es por infusión intravenosa, de una sola vez, en 20 a 30 min. No obstante, se ha sugerido administrar dicha dosis en dos partes iguales, la primera mitad en unos 15 min y la segunda, en unas 7 h, con el objetivo de disminuir el riesgo de recurrencia de la intoxicación 7.
Efectos adversos del uso de fragmentos Fab antidigoxina
En general son raros 5:
1. Reacciones de hipersensitividad en el 0,8% de los casos. Es la única contraindicación de esta terapia.
3. Recurrencia de los signos de toxicidad un tiempo después de la inmunoterapia, causada por la digoxina libre remanente. Suele producirse en intoxicaciones masivas que tuvieron una neutralización inicial menor de la dosis de neutralización estimada. Se ha observado entre el 1,3 y el 2,8% de los casos.
4. El control rápido de la hiperpotasemia con fragmentos Fab puede conducir a una hipopotasemia en las primeras 4 h. Esta hipopotasemia refleja la eficacia del tratamiento y ocasionalmente requiere la administración de cloruro potásico.
Objetivos del estudio
Bf"Times">El objetivo de este estudio fue revisar la efectividad y las indicaciones de uso publicadas de los anticuerpos antidigoxina y valorar el grado de evidencia científica de las mismas.
Esta revisión sistemática fue realizada para responder a una consulta del Hospital Punta Europa de Algeciras (Cádiz), sobre las indicaciones de uso de este medicamento, ya que al tratarse de un hospital de tamaño medio, y ser los fragmentos Fab antidigoxina considerados como medicamento extranjero, y de un precio elevado, los profesionales de dicho centro no disponen de ellos de manera habitual, al no estar incluidos en la guía farmacoterapéutica de dicho hospital. Pensamos que esta circunstancia no es exclusiva de dicho centro hospitalario, y que esta revisión puede ser de utilidad para otros centros o servicios hospitalarios. MÉTODOS
Antes de la selección de los artículos a incluir en esta revisión sistemática, se definieron los criterios de inclusión que se iban a emplear, y que son los siguientes:
Tipo de población
Pacientes, de cualquier edad, con intoxicación digitálica, tanto las de tipo agudo como las que aparecen en el curso del tratamiento con digitálicos.
Tipo de intervención
Tratamiento de la intoxicación digitálica con perfusión intravenosa de fragmentos Fab de anticuerpos antidigoxina.
Tipo de resultados
Los estudios a incluir deberían aportar información sobre resultados clínicos del tratamiento con fragmentos Fab antidigoxina, así como sobre los posibles efectos secundarios de dicho tratamiento.
Tipos de estudios
Se consideró la inclusión de los siguientes tipos de estudios: los ensayos controlados y aleatorizados, las series de casos tratados con este medicamento y los estudios de evaluación económica del tratamiento con fragmentos Fab antidigoxina.
Idiomas utilizados
Sólo se revisaron artículos en inglés y en castellano.
Estrategia de búsqueda bibliográfica y fuentes documentales consultadas
Para la selección de los artículos, se realizaron búsquedas bibliográficas sistemáticas, utilizando la palabra clave «anticuerpos antidigoxina», en las siguientes fuentes documentales, con las estrategias de búsqueda que se indican:
La estrategia de búsqueda utilizada para Medline fue la siguiente:
1. explode «Digitalis-Glycosides»/ adverse-effects, antagonists-and-inhibitors, immunology, poisoning, toxicity.
2. antibod*.
3. TG = «HUMAN».
4. «Poisoning-therapy».
5. «Immunoglobulins,-Fab-therapeutic-use».
6. «Immunoglobulins,-Fab-administration-and-dosage».
7. 1 and (4 or 5 or 6 or [2 in ti]) and 3.
8. PT = «LETTER».
9. 7 not 8.
10. 9 and (PT = «CLINICAL-TRIAL»).
En la búsqueda en The Cochrane Library se utilizaron los términos «digoxin, antibody, antidigoxin».
Los términos utilizados para la búsqueda en esta fuente documental fueron los siguientes:
- Digoxin-antibody-FAB-fragment.
- Digitalis-intoxication.
- Antidigoxin FAB.
- Anti-digoxin FAB.
- Digibind*.
- Digitalis-antidot*.
Estos ficheros contienen información elaborada de las consultas que se realizan a dicho centro, para las que se revisan artículos de unas 200 revistas biomédicas españolas e internacionales.
Los términos utilizados para la estrategia de búsqueda fueron los mismos que para la fuente documental IDIS.
Los términos utilizados para la estrategia de búsqueda fueron los mismos que para la fuente documental IDIS.
Los términos utilizados para la estrategia de búsqueda fueron los mismos que para la fuente documental IDIS.
Para la búsqueda en el Índice Médico Español se utilizó el término «anticuerpos antidigoxina».
Para las consultas a las fuentes documentales 3, 4, 5, 6, y 7 se ha contado con la colaboración del CADIME y para la fuente 8 con la colaboración de la Biblioteca de la Consejería de Salud.
Extracción de la información y valoración de los niveles de evidencia
La selección de los artículos a valorar se realizó mediante la lectura de los resúmenes y la aplicación de los criterios de inclusión definidos.
A partir de esa lectura, se revisaron todos aquellos artículos que cumplían los criterios de inclusión, así como los que trataban de revisiones clínicas sobre el uso de anticuerpos antidigoxina, o que describían esta técnica terapéutica. Asimismo, se revisaron las referencias bibliográficas para comprobar si los artículos que citaban estaban incluidos en nuestra búsqueda.
Por último, todos los artículos que cumplían los criterios de inclusión fueron valorados cualitativamente por el primer autor, y se clasificaron según su nivel de evidencia de acuerdo con la clasificación de Jovell y Navarro-Rubio 8. Asimismo, se resumieron los principales resultados de cada uno de los artículos revisados (tabla 1). RESULTADOS
A partir de las búsquedas realizadas se revisaron los resúmenes de 252 artículos, de los cuales se seleccionaron 33 que correspondían a los que hacían revisiones del uso de anticuerpos antidigoxina, a los que describían el uso de éstos y a los que describían casos de utilización clínica de los mismos.
En la búsqueda bibliográfica secundaria, a partir de las referencias de esos 33 artículos, no se obtuvieron referencias nuevas que hubieran escapado a nuestra búsqueda inicial.
De estos 33 artículos revisados, se seleccionaron los 9 que cumplían todos los criterios de inclusión en la revisión sistemática, para la valoración de su evidencia científica. Ocho artículos correspondían a series de casos y el noveno, a un estudio de coste-efectividad.
De cada uno de los 9 artículos seleccionados, se expone en la tabla 1 un resumen de su metodología, principales resultados, conclusiones y el nivel de evidencia científica que tienen.
En la bibliografía revisada no se encontró ningún ensayo controlado y aleatorizado sobre el uso de fragmentos Fab antidigoxina.
La mayoría de los estudios encontrados son descripciones de series de casos o casos únicos tratados con fragmentos Fab antidigoxina y revisiones bibliográficas que describen la intoxicación por digoxina y las indicaciones de utilización de los fragmentos Fab. Este tipo de estudios aporta una evidencia científica pobre, según la tabla de clasificación de Jovell y Navarro-Rubio 8.
Con un nivel de evidencia regular, encontramos el estudio retrospectivo no aleatorizado de Taboulet et al 12 y el análisis de coste-efectividad publicado por Mauskopf y Wenger 9. DISCUSIÓN
En la elaboración de este trabajo se ha seguido una metodología rigurosa de revisión sistemática de bibliografía, similar a la descrita por Guallar et al 18 para la elaboración de los metaanálisis, y se han consultado diferentes bases de datos; sin embargo, somos conscientes de las limitaciones del mismo, al no haber contado con un segundo revisor experto en cardiología, así como al no haber explorado la posible existencia de bibliografía gris sobre el tema.
La falta de ensayos controlados y aleatorizados sobre el uso terapéutico de los fragmentos Fab antidigoxina puede ser debida, por una parte, a la baja incidencia de la toxicidad severa por digoxina en los pacientes tratados con dicho fármaco y, por otra, a que al estar indicados los fragmentos de Fab en situaciones que amenazan la vida del paciente, como si se tratara de un antídoto, los motivos éticos dificultan la realización de ese tipo de estudios.
De los artículos revisados, destacamos, por ser los que tienen un mayor número de pacientes, el estudio multicéntrico prospectivo no aleatorizado, de 150 casos, publicado por Antman et al 10 y el estudio de seguimiento de Hickey et al 11, de 717 casos. Estos estudios fueron realizados en la etapa de uso controlado de este medicamento, para conocer con más detalle la respuesta de los pacientes y poder aprobar su uso generalizado en los casos de intoxicación digitálica. Asimismo, se pueden considerar complementarios por las diferentes edades de los grupos de población que estudia cada uno, ya que el primero tiene muchos pacientes jóvenes con intoxicaciones por intento de suicidio, y el segundo tiene una población en su mayoría de más de 70 años, con problemas cardíacos y con intoxicaciones digitálicas en el curso de su tratamiento de base.
El estudio retrospectivo no aleatorizado de Taboulet et al 5, que compara tres grupos de tratamiento, presenta el inconveniente de que su muestra es pequeña, aunque su diseño le confiere un nivel de evidencia mayor que el de las series de casos.
Por otra parte, el análisis de coste-efectividad publicado por Mauskopf y Wenger 9, aunque supone una aproximación interesante para valorar las posibles indicaciones de esta terapia, y nos orienta sobre los costes de tratamiento en los diferentes grupos de pacientes, tiene su debilidad en que utiliza estimaciones de coste y de beneficios procedentes de ensayos clínicos no controlados y de estimaciones de expertos.
En relación con las posibles complicaciones de la inserción del marcapasos, Taboulet et al 12, en un estudio retrospectivo no aleatorizado, compararon la seguridad y la eficacia del uso del marcapasos frente al de la inmunoterapia con Fab antidigoxina, concluyendo que la inmunoterapia es más segura que el marcapasos (ya que éste presenta un 36% de accidentes iatrogénicos, el 13% de ellos fatales). Por esta razón recomiendan la utilización de la inmunoterapia como primera medida del tratamiento de la intoxicación aguda por digitálicos. Estos autores supeditan la implantación del marcapasos para el control de la bradicardia severa al fracaso previo del tratamiento con fragmentos Fab.
Dado que la neutralización con fragmentos Fab es una terapia costosa, a veces no está disponible en hospitales pequeños y a menudo se retrasa su administración en las intoxicaciones por digoxina hasta que ocurre una arritmia seria. Sin embargo, la terapia con Fab es simple de administrar y puede ser realizada en cualquier hospital.
Por otra parte, en los casos que sobrevienen en el curso del tratamiento, la indicación del tratamiento con Fab debería ser cuidadosamente analizada y considerada, ya que no existen criterios inequívocos que permitan predecir el curso de una intoxicación por digital.
Otro aspecto que nos llama la atención es no haber encontrado ningún ensayo clínico para evaluar la utilidad y la seguridad del uso de fragmentos Fab antidigoxina en el diagnóstico y en el tratamiento de una sospecha de toxicidad por digital de severidad de ligera a moderada. No obstante, la especificidad única de la preparación de anticuerpos y su buena seguridad en casos de pacientes con intoxicaciones más serias van a favor de su administración en pacientes con sospecha de intoxicación en grados más moderados 2. CONCLUSIÓN
1. Existe un alto grado de concordancia, en los estudios revisados, respecto a la indicación, seguridad y efectividad del uso de los fragmentos Fab antidigoxina frente al tratamiento convencional, en las intoxicaciones agudas graves por ingestión de digoxina accidental o por intento de suicidio, así como en las intoxicaciones que sobrevienen a lo largo de un tratamiento con digoxina.
2. Los fragmentos Fab antidigoxina actúan como un poderoso antídoto y son más seguros y fáciles de usar que el marcapasos, por lo que deberían ser considerados como una terapia de primera línea del bloqueo a-v en las intoxicaciones severas por digital.
3. Respecto a las intoxicaciones que sobrevienen en los pacientes sometidos a tratamiento con digitálicos y que suelen ser de menor grado, la actitud terapéutica habitual es el tratamiento tradicional y la valoración de la gravedad del paciente por si fuese necesaria la utilización de los fragmentos Fab.
4. Ninguno de los esquemas de tratamiento con fragmentos Fab antidigoxina propuestos ha sido validado en un ensayo clínico controlado y aleatorizado.
5. Sería deseable disponer de ensayos clínicos que evaluasen el efecto de la dosis y del método de administración, sobre la farmacocinética de los fragmentos Fab y sobre su utilización frente a diferentes grados de intoxicación por digoxina. Asimismo, se debería estudiar la posible aplicación de los fragmentos Fab como una ayuda diagnóstica en las sospechas de intoxicación digitálica.
6. Por otra parte, a la hora de decidir la indicación clínica de los fragmentos Fab, serían de gran utilidad los estudios de coste efectividad de las dos opciones terapéuticas frente a intoxicaciones menos graves en pacientes bajo tratamiento con digitálicos y no limitar la investigación a la valoración aislada del coste que tienen los dichos fragmentos.
7. En cualquier caso, la utilización de este medicamento debería estar protocolizada en cada hospital. AGRADECIMIENTOS
Queremos expresar nuestro agradecimiento al CADIME y a la Biblioteca de la Consejería de Salud por sus generosas y rápidas colaboraciones en las búsquedas bibliográficas y en la obtención de los artículos seleccionados. Asimismo, agradecemos a los Dres. Federico Vallés (Hospital Reina Sofía, Córdoba) y Félix Malpartida (Hospital Carlos Haya, Málaga) sus comentarios sobre este texto.

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