Revista Española de Cardiología Revista Española de Cardiología
Rev Esp Cardiol. 2001;54:507-15 - Vol. 54 Núm.04

Respuestas del miocardio al estrés biomecánico

Javier Díez a, Begoña López b, Arantxa González b, Noelia Ardanaz b, María A Fortuño b

a Departamento de Cardiología y Cirugía Cardiovascular. Clínica Universitaria.
b División de Fisiopatología Cardiovascular. Facultad de Medicina. Universidad de Navarra. Pamplona.

Palabras clave

Apoptosis. Estrés biomecánico. Fibrosis. Hipertrofia. Insuficiencia cardíaca.

Resumen

El estrés biomecánico del miocardio hace referencia a la situación que se genera cuando, debido a la hipertensión, la hipoxia u otras formas de daño miocárdico, están aumentadas las demandas de trabajo cardíaco y/o se ha perdido miocardio funcionante. Como consecuencia del estrés biomecánico se producen diversas respuestas que afectan a todas las células miocárdicas, en particular a los cardiomiocitos. El resultado final de las mismas son distintas modificaciones fenotípicas que inicialmente son compensadoras (p. ej., hipertrofia), pero que si persiste el estrés pueden mediar la transición de la hipertrofia a la insuficiencia cardíaca (p. ej., apoptosis y fibrosis). Esta revisión se centra en la descripción de las distintas fases de las respuestas miocárdicas al estrés, así como en la consideración de los hallazgos más recientes sobre los mecanismos moleculares implicados en el desarrollo de insuficiencia cardíaca.

Artículo

INTRODUCCIÓN

La insuficiencia cardíaca es una de las principales causas de morbilidad y de mortalidad en Occidente en general1 y en España en particular2. En los últimos años, la incorporación de los conceptos y la tecnología de la genética y la bioquímica al estudio de la insuficiencia cardíaca está propiciando un nuevo modo de enfocar los mecanismos moleculares que participan en su desarrollo3.

En ese enfoque resulta importante el concepto de estrés biomecánico del miocardio (fig. 1)4,5. El estrés biomecánico del miocardio es la situación que se crea en una de las circunstancias siguientes: cuando el corazón está sometido a una sobrecarga mecánica (p. ej., en un paciente con hipertensión arterial o con estenosis aórtica), cuando está comprometida la perfusión del músculo cardíaco (p. ej., en un paciente con cardiopatía isquémica), cuando está disminuida la cuantía de miocardio funcionante (p. ej., en un paciente que ha sufrido un infarto previo) y cuando la composición química de los cardiomiocitos es anormal (p. ej., en las miocardiopatías de origen genético, como la miocardiopatía hipertrófica y algunas formas de miocardiopatía dilatada idiopática). En esas circunstancias se desencadenan una serie de respuestas que inicialmente provocan la hipertrofia miocárdica y preservan la función cardíaca. Sin embargo, algunas de esas respuestas también pueden remodelar la estructura del miocardio y comprometer su función, desarrollándose entonces la insuficiencia cardíaca.

 

Fig. 1. Esquema representativo de los principales eventos producidos durante el proceso de estrés biomecánico del miocardio.

En esta breve revisión se analizarán los factores mediadores de las respuestas miocárdicas al estrés biomecánico y sus vías de señal intracelular, así como los cambios genéticos, bioquímicos y fenotípicos finalmente resultantes. Se destacarán de manera especial aquellos cambios que pueden estar implicados en la transición de la hipertrofia compensadora al remodelado patológico con deterioro de la función cardíaca.

MEDIADORES Y VÍAS DE SEÑAL

Las respuestas al estrés biomecánico del miocardio están mediadas por dos tipos de factores (fig. 2): el estiramiento mecánico y los factores humorales.

 

Fig. 2. Esquema representativo de las respuestas desencadenadas por el estrés biomecánico en el miocardio.

Estiramiento mecánico

El estiramiento mecánico desencadena diversas señales intracelulares a través de tres tipos de mecanismos6: activación de integrinas, deformación del sarcolema y liberación de factores humorales.

Las integrinas son receptores de la superficie celular que conectan la matriz extracelular, principalmente la fibronectina, con el citosqueleto celular en los denominados sitios de adhesión focal. La activación de las integrinas da lugar a la puesta en marcha de vías intracelulares de señal a través de la estimulación directa de proteínas cinasas no acopladas a receptores de membrana o a través de la reorganización previa de los filamentos de actina y los microtúbulos del citosqueleto7.

La deformación del sarcolema causa cambios conformacionales y la activación subsiguiente de las proteínas que están ancladas en la superficie interna de la membrana o de las proteínas transmembranarias8. Ejemplos de dichas proteínas son algunas enzimas efectoras, como las fosfolipasas C (PLC) y D (PLD) y las isoenzimas de la proteína cinasa C (PKC), canales iónicos activados por el estiramiento, el intercambiador Na+/H+ y las proteínas que se unen al nucleótido de guanina (proteínas G).

El estiramiento mecánico de los cardiomiocitos puede dar lugar a la liberación de factores humorales, como la angiotensina II, la endotelina-1 y el factor de crecimiento transformante-beta 1 (TGF- ß 1), que actúan sobre los propios cardiomiocitos de manera autocrina o sobre otras células próximas de manera paracrina9.

Factores humorales

El fenotipo miocárdico de un paciente hipertenso está alterado no sólo en el ventrículo izquierdo directamente expuesto a la sobrecarga hemodinámica, sino también en el septo interventricular y el ventrículo derecho. Por otra parte, en un paciente con infarto de miocardio se observan modificaciones fenotípicas en regiones del miocardio distales a la necrosada. Estas consideraciones sugieren que, junto al componente mecánico que actúa en la región miocárdica sometida directamente al estrés, intervienen factores humorales (tabla 1) que actúan de manera más difusa en el miocardio que sufre estrés biomecánico.

 

Factores de crecimiento

La síntesis y posterior secreción de péptidos que actúan como factores de crecimiento sirve para amplificar y dispersar las acciones desencadenadas por otros factores humorales o, como se ha comentado anteriormente, del propio estiramiento mecánico. Entre los factores de crecimiento que desempeñan dicha función cabe destacar el TGF- ß 1, el factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1) y los factores de crecimiento de los fibroblastos (FGF)10.

Los receptores de los factores de crecimiento son proteínas de la membrana con actividad tirosina cinasa, o sea, que tras la unión ligando-receptor se produce la activación de la enzima, lo que da lugar a la fosforilación del receptor. En esta forma, el receptor recluta moléculas hacia la membrana (p. ej., la proteína p21ras o Ras) que inician la vía de transducción de la señal11.

En dicha vía intervienen las cinasas activadas por mitógenos (MAPK), que es una superfamilia de enzimas compuesta por varias subfamilias12: las cinasas
reguladas extracelularmente (ERK), las cinasas c-Jun N-terminal (JNK) y las cinasas de la cascada de la p38.

Agonistas de receptores heptahelicoidales

Sustancias no peptídicas, como los agonistas adrenérgicos * 1 y la prostaglandina F2 * (PGF2 * ) y péptidos como la angiotensina II, la endotelina-1 y la trombina * , median de manera muy activa la respuesta miocárdica al estrés biomecánico10.

De estos agonistas, el más estudiado ha sido la angiotensina II. En efecto, hoy día se acepta que, junto a sus acciones reguladores del tono vascular y del volumen del líquido extracelular, la interacción de la angiotensina II con sus receptores AT1 media las respuestas de las células miocárdicas al estrés biomecánico, tanto las que conducen a su hipertrofia13 como las implicadas en su remodelado14,15.

Estas sustancias interactúan con receptores que poseen siete dominios transmembranarios y que están acoplados a proteínas G, principalmente de la familia G * q16. La interacción ligando-receptor pone en marcha vías de señal en las que desempeñan un papel crítico la PLC (isoforma ß ), el inositol 1,4,5-trifosfato (IP3), el 1,2-diacilglicerol (DAG) y la PKC17.

Citocinas de la vía gp130

Recientemente se ha puesto de manifiesto que las citocinas modulan la estructura y la función del corazón. En particular, una familia que incluye las interleucinas 6 y 11 (IL-6, IL-11), la cardiotrofina-1, el factor inhibidor de la leucemia (LIF), el factor neurotrófico ciliar y la oncostatina M10.

Estas citocinas comparten un transductor común de su señal a la célula: el receptor transmembranario gp13018,19. La interacción ligando-receptor conduce a la homodimerización del receptor o a su heterodimerización con otro receptor distinto (generalmente el receptor LIF), estimulándose entonces una vía de señal que comporta la activación de dos clases de cinasas: las janus cinasas (JAK) y tirosina cinasas no receptores de la familia src. A su vez, las JAK activan a unas proteínas citoplasmáticas denominadas transductores de señal y activadores de la transcripción (STAT).

Otras citocinas

El factor de necrosis tumoral- * (TNF- * ) y la IL-1 tambien están implicados en la mediación de las respuestas del miocardio al estrés biomecánico10.

Estas dos citocinas comparten un mecanismo común de señal en el que una PLC (la isoforma * ) genera diacilglicerol (DAG) y éste activa a una esfingomielinasa que produce cerámida20. Este compuesto activa a una PKC (isoforma z) que inicia una serie de reacciones de fosforilación que activan al factor de transcripción NF * B.

CAMBIOS DE LA EXPRESIÓN GÉNICA

Las señales intracelulares puestas en marcha por los diversos mediadores inducidos por el estrés biomecánico se convierten, finalmente, en información que accede al núcleo de las células miocárdicas. Dicha información, modulada de manera conveniente por diversos factores intracardíacos y extracardíacos, dará lugar a cambios en la transcripción de numerosos genes (fig. 2).

Moduladores de la transcripción génica

Muchas de las vías de señal anteriormente mencionadas dan lugar al incremento de la concentración intracelular del calcio [Ca2+]i21. El incremento de [Ca2+]i activa a la calmodulina que, a su vez, activa a una fosfatasa, la calcineurina, que parece desempeñar una función crítica en la transmisión de la información al núcleo22 (fig. 3). En efecto, los ratones transgénicos que expresan calcineurina en exceso en su corazón desarrollan hipertrofia en ausencia de sobrecarga de presión23 y la hipertrofia se previene con la inhibición de la calcineurina mediante ciclosporina A24. Por otra parte, los animales cuyo corazón es sometido a sobrecarga de presión no desarrrollan hipertrofia si se inhibe la calcineurina con ciclosporina25 o con FK50626.

 

Fig. 3. Participación de la calcineurina en la transmisión de las señales originadas por el estrés biomecánico en los cardiomiocitos. [Ca2+]i: concentración intracelular de calcio; NFAT-3-P: factor citoplasmático de transcripción; GATA-4 y MEF-2: factores nucleares de transcripción.

 

La calcineurina activada desfosforila al factor citoplasmático de transcripción NFAT-3, que entonces se transloca al interior del núcleo celular, donde interactúa con los factores nucleares de transcripción GATA-4 y MEF-2 y activa la transcripción27.

Junto al GATA-4 se conocen actualmente otros factores de transcripción de los genes miocárdicos. Es el caso del ATF-2, que pertenece al grupo del activador de la proteína 1 (AP-1) y que transduce las señales de las vías de las MAPK28. De otros factores como el Egr-1, el TEF-1, el YB-1, el NF * B y los genes HLH todavía se ignora si transducen vías específicas de señal en las células cardíacas10.

El corazón desempeña un papel de capital importancia en la homeostasis circulatoria, por lo que no es de extrañar que sus respuestas a cualquier tipo de estrés estén moduladas también sistémicamente. Así, diversas hormonas peptídicas (como la hormona del crecimiento y la hormona tiroidea) y esteroideas (como algunos retinoles y la vitamina D) modulan
la transcripción génica en respuesta al estrés biomecánico10. Mientras que las hormonas peptídicas, especialmente la tiroidea, favorecen la transcripción, las hormonas esteroides, en especial los retinoides, la inhiben.

Cambios de la transcripción génica y de la síntesis de proteínas

Los factores de transcripción activan la transcripción de determinados genes en cuestión de minutos, de ahí su denominación como protooncogenes o genes de respuesta inmediata. En condiciones experimentales de sobrecarga de presión aumenta la expresión de genes como fos, myc, jun y junB dentro de la primera hora29. Efectos similares se han observado en cardiomiocitos cultivados en presencia de factores humorales como angiotensina II y endotelina-1, o sometidos a estiramiento mecánico29. La mayoría de estos genes se transcriben en exceso de manera transitoria, normalizándose la transcripción a las pocas horas, a pesar de persistir el estímulo. Por tanto, pueden considerarse como genes de emergencia que inducen una rápida adaptación al estímulo y que facilitan cambios más persistentes de otros genes.

En la tabla 2 de resumen los genes cuya transcripción se modifica de manera persistente en respuesta al estrés biomecánico del miocardio30,31. Se puede observar que algunos genes se expresarán de manera aumentada como resultado de la estimulación de su transcripción, mientras que la expresión de otros genes disminuirá, por hallarse inhibida su transcripción. Entre los primeros cabe destacar los genes de las proteínas sarcoméricas y los péptidos natriuréticos, mientras que entre los segundos hay que resaltar los genes de las proteínas del metabolismo intracelular del Ca2+. El aumento de la expresión de genes que fisiológicamente sólo se expresan durante el período embrionario sugiere que con el estrés biomecánico el miocardio recupera su memoria genética más primaria.

 

Junto a cambios cuantitativos de la transcripción génica, también hay que considerar cambios cualitativos30,31. Es el caso de genes con varias isoformas o de varios transcritos de un mismo gen y en los que el estrés biomecánico favorece a una isoforma o a un transcrito determinado. Así sucede especialmente con los genes de las proteínas sarcoméricas.

Aunque las modificaciones en la transcripción de un gen y los consiguientes cambios en la expresión de su ARN mensajero se traducen en cambios paralelos en la síntesis de la proteína correspondiente, en el miocardio sometido a estrés biomecánico se han descrito también modificaciones en las etapas postranscripcionales de la síntesis de proteínas, lo que puede explicar algunas discordancias publicadas entre disponibilidad del ARN mensajero de un gen y la cuantía de su correspondiente proteína32. Ejemplo representativo de ello son las proteínas del metabolismo intracelular del Ca2+.

MODIFICACIONES FENOTÍPICAS E IMPACTO FUNCIONAL

La hipertrofia del ventrículo izquierdo es la principal modificación fenotípica del miocardio sometido a estrés biomecánico. Se sabe que, gracias a la misma, el corazón adapta su función a las necesidades sistémicas. Sin embargo, también es conocido que la hipertrofia ventricular izquierda es un factor de riesgo para el desarrollo ulterior de insuficiencia cardíaca y otras complicaciónes cardíacas33. Por ello, hoy día se acepta que, a largo plazo, el fenotipo del miocardio sometido a estrés biomecánico se remodela globalmente34. El concepto de remodelado hace referencia a los cambios de la geometría del ventrículo izquierdo (pierde su forma elíptica y se hace más esferoidal) y a los cambios en la masa (disminuye el número de cardiomiocitos, aunque con aumento del volumen individual) y la composición miocárdica (se produce fibrosis del intersticio) que comprometen de manera desfavorable la función del músculo cardíaco.A continuación se revisan algunos aspectos relacionados con los cambios de los cardiomiocitos y el intersticio.

Modificaciones de los cardiomiocitos

La hipertrofia del miocardio ventricular es el resultado, fundamentalmente, del aumento del tamaño de los cardiomiocitos, debido al incremento de su contenido en proteínas y ribosomas. El patrón de hipertrofia varía según el contexto etiológico en el que se produce35. Así, en la sobrecarga de presión las proteínas del sarcómero que se están sintetizando en exceso se agrupan en paralelo, por lo que los cardiomiocitos crecen en grosor (figs. 4A y B) y el ventrículo crece de manera concéntrica, con lo que aumenta el cociente grosor de la pared/diámetro de la cámara ventricular. Por otra parte, en la sobrecarga de volumen las nuevas proteínas sarcoméricas se agrupan en serie, con lo que los miocitos crecen en longitud (fig. 4) y el ventrículo crece excéntricamente, disminuyendo el cociente grosor de la pared/diámetro de la cámara ventricular. Ambos tipos de hipertrofia posibilitan que el estrés sistólico de la pared y el volumen de expulsión del ventrículo izquierdo se mantengan dentro de los límites de la normalidad36.

 

 

Fig. 4. Aumento del tamaño de los cardiomiocitos del ventrículo izquierdo de dos paciente hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda. A: aumento del grosor de los cardiomiocitos en un paciente con hipertrofia concéntrica. B: aumento de la longitud de los cardiomiocitos en un paciente con hipertrofia excéntrica (tinción de hematoxilina-eosina)

 

Se han identificado algunos de los factores que regulan el proceso de agrupación de las proteínas sarcoméricas sintetizadas en exceso. Mientras que en la grupación en paralelo parece desempeñar un papel crítico una miosina cinasa de cadena ligera activada por la calmodulina dependiente37 de Ca2+, en la agrupación en serie intervendría la ß -catenina, molécula que media la adhesión término-terminal de los cardiomiocitos38.

Recientemente se ha propuesto como hipótesis de trabajo que la transición de la hipertrofia compensadora a la disfunción ventricular progresiva está mediada por la disminución del número de cardiomiocitos debido al incremento de su muerte celular programada o apoptosis39. De hecho, se ha demostrado un incremento de la apoptosis de los cardiomiocitos en el miocardio sometido a estrés biomecánico que desarrolla insuficiencia cardíaca40,41 (figs. 5A y B).

 

Fig. 5. Apoptosis en el miocardio de un paciente hipertenso con hipertrofia ventricular izquierda. A: el túnel pone de manifiesto la presencia de una célula con el núcleo teñido, lo que traduce la presencia de fragmentación del ADN. B: la microscopia convencional pone de manifiesto que se trata de un cardiomiocito con el citoplasma típicamente estriado.

 

Todavía no están suficientemente aclarados los mecanismos inductores de la apoptosis de los cardiomiocitos en esas miocardiopatías. Se ha propuesto que la apoptosis podría ser un mecanismo compensador para eliminar cardiomiocitos hipertrofiados42 o cardiomiocitos que se están replicando en respuesta a un estrés biomecánico muy importante43.

Otra posibilidad es que la apoptosis represente el fallo de los mecanismos de supervivencia de los cardiomiocitos sometidos a estrés biomecánico4,5. Como se representa en la figura 6, con el estrés biomecánico se activan diversos mediadores (IGF-1, citocinas de la vía de la gp130 y neurregulina) que, a la par que estimulan la hipertrofia de los cardiomiocitos, inhiben su apoptosis. Estos mecanismos aseguran la hipertrofia adaptativa de los cardiomiocitos sometidos a estrés, pero cuando su funcionamiento se «agota» o se halla inhibido, los cardiomiocitos mueren. Todavía no se conocen bien los factores responsables del fallo de los mecanismos de supervivencia de los cardiomiocitos y se han propuesto como candidatos el TNF- * , el estrés oxidativo y alteraciones mitocondriales44.

 

Fig. 6. Mecanismos de supervivencia de los cardiomiocitos. En condiciones normales el factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1), las citocinas de la vía del receptor gp130-LIF (factor inhibidor de la leucemia) y la neurregulina inhiben el proceso de apoptosis de los cardiomiocitos, posibilitando así el desarrollo del proceso de hipertrofia. (IGF-1r, receptor del IGF-1; ErbB2, receptor de la neurregulina.)

Narula et al45 han estudiado recientemente los mecanismos moleculares de la apoptosis de los cardiomiocitos en corazones explantados de pacientes con insuficiencia cardíaca terminal. Entre sus hallazgos cabe señalar que la activación de las caspasas ejecutoras de la apoptosis podía o no asociarse a fragmentación del ADN, pero se acompañaba necesariamente de degradación de las proteínas citoplasmáticas. A partir de esta observación, los mismos autores proponen que durante el proceso de apoptosis la degradación de las proteínas sarcoméricas compromete la contractilidad de los cardiomiocitos, con independencia de que al final mueran tras la destrucción del núcleo46.

Modificaciones del intersticio

Junto a los cambios del componente cardiomiocitario, en el remodelado del miocardio se producen cambios en el componente no cardiomiocitario del mismo que conducen a su fibrosis34,47. A diferencia de la fibrosis reparativa (con la típica morfología de cicatrices microscópicas) que reemplaza los cardiomiocitos desaparecidos por necrosis, la fibrosis del remodelado (con un típico patrón morfológico perivascular-intersticial; figs. 7A y B) es considerada una fibrosis reactiva a diversos estímulos48.

 

Fig. 7. Fibrosis del intersticio miocárdico de un paciente hipertenso con insuficiencia cardíaca. A: presencia de grandes masas perivasculares de fibras de colágeno (teñidas de rojo con la tinción de rojo Sirio). B: las fibras de colágeno surcan el intersticio miocárdico alterando su arquitectura normal y rompiendo la unidad sincitial de los cardiomiocitos.

 

En efecto, en condiciones de estrés biomecánico secundario a sobrecarga de presión49 o de isquemia50, los fibroblastos cardíacos se estimulan e incrementan la síntesis de precursores de las moléculas de colágeno tipo I y tipo III. Pero para que se produzca la acumulación de fibras de colágeno que caracteriza a la fibrosis es preciso que a una mayor síntesis de colágeno fibrilar se asocie una menor degradación del mismo. En este sentido se ha descrito que la actividad de la colagenasa miocárdica se halla anormalmente inhibida en animales con hipertensión51 o con isquemia52 y fibrosis del miocardio. Diversas evidencias sugieren que la angiotensina II estimula a los fibroblastos e inhibe la colagenasa en el miocardio53, por lo que se ha propuesto que este péptido desempeña un papel crítico en el desarrollo de la fibrosis que caracteriza al remodelado miocárdico14.

La fibrosis altera la arquitectura del miocardio ventricular izquierdo, facilitando su heterogeneidad anatómica y comprometiendo la unidad sincitial de sus células contráctiles, lo que propicia el desarrollo de disfunción sistólica. Además, la acumulación de fibras de colágeno tipo I y tipo III incrementa la rigidez de la pared ventricular, lo que puede comprometer su distensibilidad y facilitar la aparición de disfunción diastólica. Por cualquiera de ambas vías, la fibrosis miocárdica es un determinante importante de la transición de la hipertrofia compensadora a la insuficiencia cardíaca54,55.

CONCLUSIONES Y PERSPECTIVAS

Cada vez son más abundantes los datos disponibles sobre el complejo proceso de cambios genéticos, moleculares y celulares que se inician con el estrés biomecánico del miocardio y que conducen a la hipertrofia del ventrículo y a la preservación de su función. Pero hoy día tambien se acepta que ese mismo proceso puede evolucionar hacia el remodelado ventricular y la insuficiencia cardíaca. Aunque aún no se conocen en profundidad todos los mecanismos determinantes y ejecutores de esa transición, algunos ya han empezado a caracterizarse. Es de suponer que la incorporación de las tecnologías de la genómica y la proteómica al estudio de este problema facilitará esa caracterización en un plazo corto de tiempo.

En cualquier caso, de un enfoque fisiopatológico de las cardiopatías como el revisado en este artículo se pueden derivar actuaciones en el plano clínico destinadas a prevenir el desarrollo de insuficiencia cardíaca, principalmente de la que se asocia a la cardiopatía isquémica y la cardiopatía hipertensiva. Así, mientras que en el plano diagnóstico ya se están ensayando nuevos marcadores del remodelado56,57 y de la disfunción58 del miocardio, en el plano terapéutico se están definiendo nuevas dianas (tabla 3) para la generación de fármacos que bloqueen la transición de la hipertrofia compensadora a la insuficiencia cardíaca59-62.

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