INTRODUCCIÓN

La afección cardíaca por enfermedades neoplásicas puede ser debida a invasión pericárdica, miocárdica o endocárdica por el propio tumor, compresión cardíaca o de los grandes vasos por tumores extracardíacos, a embolización secundaria al estado de hipercoagulabilidad existente en el paciente neoplásico, a consecuencias indirectas de complicaciones del tumor por los mediadores circulantes y a los efectos del tratamiento antitumoral específico (tabla 1).

Se describirán brevemente los tumores cardíacos primarios y metastásicos, subrayando la manifestación clínica más común resultado de la afección pericárdica de los mismos; a continuación se comentará el tema del síndrome de la vena cava superior, situación clínica muy frecuente que es considerada una urgencia oncológica y, finalmente, se expondrá de forma amplia la toxicidad cardíaca de la terapéutica antineoplásica.

TUMORES PRIMARIOS Y METASTÁSICOS CARDÍACOS

Pericarditis neoplásica

Los tumores primarios del corazón son poco frecuentes, y se observan en menos del l% de las autopsias 1-6 . Aunque aproximadamente las tres cuartas partes son histológicamente benignos (la mitad mixomas) y el resto malignos (casi siempre sarcomas) (tabla 2), su diagnóstico tiene importancia porque todos los tumores cardíacos pueden producir complicaciones que ponen en peligro la vida de los pacientes y muchos en la actualidad se pueden curar mediante cirugía. Los mixomas , los tumores primitivos más frecuentes, en la gran mayoría de casos son esporádicos, solitarios, pediculados y localizados en la aurícula izquierda ­sobre todo en la vecindad de la fosa oval­ simulando en su presentación clínica una lesión mitral y los síntomas suelen tener un inicio súbito, ser intermitentes y relacionados con la posición corporal; así mismo, pueden dar lugar a un amplio espectro de hallazgos sistémicos como fiebre, caquexia, artralgias, fenómeno de Raynaud, acropaquias, exantema, hipergammaglobulinemia y émbolos sistémicos y pulmonares.

La ecocardiografía, especialmente la bidimensional, es muy útil para su diagnóstico. Los lipomas y fibroelastomas papilares, aunque relativamente frecuentes, suelen ser hallazgos casuales en el estudio autópsico y raras veces producen síntomas. Los rabdomiomas y fibromas, los tumores más frecuentes de los lactantes y niños, suelen localizarse en los ventrículos; los primeros probablemente son crecimientos hamartomatosos de carácter múltiple en cerca del 90% de los casos y pueden asociarse a esclerosis tuberosa, adenomas sebáceos y tumores renales benignos. Los hemangiomas y mesoteliomas suelen ser de tamaño pequeño y pueden causar alteraciones de la conducción auriculoventricular y muerte súbita por su propensión a localizarse en la región del nodo auriculoventricular. Los sarcomascardíacos, que habitualmente afectan al lado derecho del corazón, pueden ser de diversos tipos histológicos y, en general, se caracterizan por una evolución rápida que conduce a la muerte en semanas o meses a partir del momento de su presentación clínica, al estar ya muy diseminados.

Los tumores metastásicos 7-16 son varias veces más frecuentes que los primarios, con porcentajes que varían del 1,5 al 20,6% de las autopsias realizadas en enfermos neoplásicos. Por lo general, las metástasis afectan al pericardio seguido del miocardio, sobre todo al hemicardio derecho y suelen ser múltiples. Los tumores primarios más comunes que causan metástasis cardíacas son el carcinoma bronquial yel carcinoma de mama , lo que refleja la gran incidencia de estos tumores, seguidos por el melanoma, el linfoma y las leucemias e incrementando su frecuencia los secundarios a mesotelioma y sarcomas. Las metástasis cardíacas, que casi siempre ocurren cuando la enfermedad ya se ha diseminado, sólo producen manifestaciones clínicas en el 10% de los casos y rara vez es la manifestación inicial de una tumoración y, como en los tumores primarios, la presentación clínica está más relacionada con la localización y el tamaño del tumor que con el tipo histológico.

Del 10 al 25% de todos los pacientes con cáncer tienen afección pericárdica 9-43 detectada en la autopsia, con poco más del 50% debida al tumor y el resto causada por el tratamiento u otras etiologías, por ejemplo, infecciosas, dado el estado de inmunosupresión de estos enfermos. Es la causa específica más común de pericarditis aguda en los países desarrollados. Los signos y síntomas de pericarditis con derrame pericárdico y taponamiento cardíaco ­dado que en casi todos los pacientes no se efectúa el diagnóstico hasta que aparecen los síntomas de compresión cardíaca grave­ son típicos en el carcinoma de pulmón y de mama, así como en la enfermedad de Hodgkin, en el linfoma no hodgkiniano y en la leucemia, en particular, en la linfoblástica mielógena aguda y en las crisis blásticas de la leucemia mieloide crónica; también pueden asemejarse a una pericarditis constrictiva o a una enfermedad pericárdica crónica con derrame, que causa problemas en el diagnóstico diferencial con la secundaria a los efectos de la radiación 20 . No todos los derrames pericárdicos asociados con cáncer mediastínico son malignos ya que pueden ser causados por la alteración del drenaje linfático; así, pequeños derrames pericárdicos asintomáticos son comunes en mujeres con cáncer de mama metastásico y en la estadificación de los linfomas 18,19 . La ecocardiografía es el procedimiento diagnóstico clave y la tomografía computarizada (TAC) y la resonancia magnética nuclear (RMN) ayudan a su detección y en algunas instancias proporcionan información con respecto a la presencia y a la localización de masas dentro del pericardio y la porción adyacente del mediastino y pulmones.

Las decisiones sobre el tratamiento del derrame pericárdico neoplásico dependen del estado general del paciente, de la presencia o ausencia de manifestaciones clínicas relacionadas con la compresión cardíaca y del estadio, pronóstico y opciones de tratamiento disponibles para el tipo histológico específico de tumor: se puede adoptar una actitud expectante en pacientes con derrame pericárdico asintomático que tienen la opción de un tratamiento sistémico eficaz con quimio u hormonoterapia dirigidas contra la neoplasia en cuestión 25-28 ; en una pericardiocentesis con catéter de drenaje para el alivio inmediato de los síntomas de taponamiento cardíaco, al tiempo que se diagnostica por examen citológico del líquido pericárdico que es positivo en cerca del 85% de pericarditis malignas; también se ha propuesto la instilación de agentes quimioterápicos 29-32 en el espacio pericárdico después de la pericardiocentesis con el objetivo de obliterar la cavidad pericárdica por esclerosis de ambas capas. No obstante, hasta el momento no existen pruebas convincentes de que su utilización modifique el pronóstico después de un drenaje pericárdico completo y no está exenta de efectos secundarios; en la radioterapia 33 , antiguamente usada de forma frecuente para efusiones pericárdicas de varios tipos de tumores radiosensibles que no hubieran recibido amplia radiación mediastínica ni cardíaca, como modalidad terapéutica. Actualmente se ha limitado su uso, empleándose sobre todo en el secundario al linfoma, y la pericardiotomía 34-43 subxifoidea bajo anestesia local y la pericardiectomía amplia por toracotomía izquierda para tratamiento y prevención de derrames recurrentes y enfermedad pericárdica constrictiva. La supervivencia tras el tratamiento quirúrgico del taponamiento cardíaco está afectada lógicamente por el tipo de tumor, de forma que en el carcinoma de pulmón la supervivencia promedio es de sólo 3,5 meses, en el carcinoma de mama en torno a 9,3-18,5 meses y en el linfoma de aproximadamente 10 meses según diversas series.

Síndrome de la vena cava superior

El síndrome de la vena cava superior 44-72 (SVCS) es la expresión clínica de la obstrucción al flujo sanguíneo de la VCS, aguda o subaguda, por trombosis, compresión o invasión de la misma por procesos en el mediastino superior. Rara vez constituye una urgencia vital. Anatómicamente, la VCS es un gran vaso situado en el mediastino anterosuperior, de pared delgada y flexible por el que circula la sangre a muy baja presión. Es la vía de drenaje del sistema venoso de la cabeza, miembros superiores y porción superior del tórax hacia el corazón derecho. Está rodeada por estructuras más rígidas como esternón, tráquea y bronquio principal derecho, aorta y arteria pulmonar y totalmente envuelta por los ganglios linfáticos parahiliares y paratraqueales encargados del drenaje linfático de todas las estructuras de la cavidad torácica derecha y de la parte inferior del tórax izquierdo; sus dos últimos cm están dentro del saco pericárdico. Su obstrucción condiciona la redistribución de la circulación venosa de las áreas afectadas de forma que interviene el sistema venoso de la ácigos junto con las venas mamarias internas, paraespinales, esofágicas, torácicas laterales y subcutáneas, siendo la dilatación de estas últimas en el cuello y tórax uno de los signos clínicos más representativos del SVCS.

En la actualidad se estima que entre un 78 y un 86% de los SVCS se deben a etiologías malignas (tabla 3); el resto en el paciente canceroso son sobre todo debidos a trombosis de VCS en presencia de catéteres centrales.

Los pacientes con cáncer de pulmón son los que con más frecuencia desarrollan un SVCS; Armstrong et al 45 revisaron retrospectivamente a 4.100 pacientes con carcinoma broncogénico entre 1965 y 1984 e identificaron a 99 (2,4%) con SVCS. El microcítico es el tipo histológico más frecuente (40%) ­en cinco grandes series 52-56 de carcinoma de pulmón de células pequeñas del 9 al 19% de los pacientes presentaban SVCS­ seguido del carcinoma epidermoide (25%), adenocarcinoma (14%) y carcinoma de células grandes (12%). Los linfomas son la causa de SVCS en el 10-15% de los casos, siendo raros los debidos a linfoma de Hodgkin; Pérez-Soler et al 57 identificaron 36 casos (4%) de SVCS entre 915 enfermos con linfoma no hodgkiniano tratados en el M.D. Anderson Cancer Center: 23 pacientes (64%) presentaban linfoma difuso de células grandes, 12 pacientes (33%) linfoma linfoblástico y 1 paciente tenía linfoma folicular de células grandes. Otros tumores que causan SVCS son el carcinoma de mama, el timoma y los tumores de células germinales. Las causas de SVCS en niños son más raras y diferentes a los adultos, de forma que la iatrogenia, secundaria a la cirugía cardiovascular por cardiopatías congénitas, el shunt ventriculoatrial para la hidrocefalia y la cateterización de VCS para la nutrición parenteral ocupan el primer lugar en frecuencia (70%) y los tumores (linfomas) suponen el 20% de los SVCS en edades pediátricas 60 .

Es rara la aparición del SVCS de forma brusca, normalmente sigue un curso lento y progresivo y una vez establecido, su diagnóstico es sencillo dada la claridad de sus síntomas y signos (tabla 4).

En un 58% de 107 pacientes referidos por Schraufnagel 44 , el SVCS se desarrolló antes de que el diagnóstico inicial fuera establecido. Hasta hace unos años la tendencia era iniciar un tratamiento lo más precoz posible y al mismo tiempo evitar técnicas diagnósticas (broncoscopia, mediastinoscopia, toracotomía y biopsias de adenopatías supraclaviculares), por considerar que conllevaban un elevado riesgo en presencia del SVCS; en este momento se sabe que tener un diagnóstico histológico preciso condicionará la modalidad terapéutica. Se ha estudiado la incidencia de complicaciones de las técnicas diagnósticas sin apreciarse mortalidad secundaria a ellas; por lo tanto, no parece justificado evitarlas intentando eludir las complicaciones. En latabla 5 se exponen los procedimientos diagnósticos empleados en diferentes estudios.

El tratamiento del SVCS se basa en el tratamiento de la neoplasia subyacente que lo causa; mientras se efectúa el estudio necesario para la correcta identificación del tumor, se deben tener en cuenta una serie de medidas generales como evitar el decúbito, reposo en posición semisentado, oxígeno, diuréticos, dieta hiposódica y la utilización de corticoides. La quimioterapia es un tratamiento capaz de ofrecer una importante mejoría, dado que más del 65% de los SVCS están producidos por carcinoma de pulmón de células pequeñas, linfomas no hodgkinianos y tumores germinales, es decir, tumores altamente quimiosensibles y potencialmente curables. La quimioterapia sola o asociada a radioterapia es capaz de conseguir la remisión de síntomas ocasionados por el SVCS al hacer remitir la neoplasia de base. El tiempo necesario desde su administración hasta conseguir la desaparición del SVCS oscila entre 5 y 10 días. Cuando se consigue una rápida respuesta a la quimioterapia, se evita la irradiación de grandes volúmenes. Es conveniente recordar la posibilidad de evitar la utilización de las venas del brazo a la hora de administrar la quimioterapia en los pacientes con SVCS. La radioterapia se sigue considerando el tratamiento de elección en los SVCS producidos por carcinoma de pulmón no microcítico o en aquellos producidos por tumores con baja sensibilidad a la quimioterapia; se recomienda iniciarla con dosis elevadas seguida de fraccionamientos convencionales hasta alcanzar una dosis total de 30-50 Gy. Otros tratamientos que pueden utilizarse para conseguir revertir un SVCS son la angioplastia intraluminal mediante la utilización de endoprótesis autoexpandibles; se trata de una técnica poco contrastada que produce un alivio de forma inmediata. La cirugía con utilización de bypass podría plantearse en SVCS de etiología maligna cuando no se ha obtenido la mejoría esperada con la quimio y la radioterapia. Los agentes trombolíticos (estreptocinasa, urocinasa o activador tisular del plasminógeno) tienen su utilidad en los SVCS secundarios a la utilización de catéteres.

Toxicidad cardíaca de la terapia antineoplásica

Los fármacos citotóxicos carecen de una especificidad absoluta de acción, por lo que, junto a su actividad antitumoral, originan también efectos indeseables en los tejidos sanos del organismo; algunos son comunes a muchos citotóxicos (emesis, mucositis, mielosupresión, alopecia, etc.) mientras que otros, como la cardiotoxicidad, son específicos de unos grupos terapéuticos. En primer lugar, revisaremos el grupo de agentes antineoplásicos cardiotóxicos más relevante, las antraciclinas y sus análogos; posteriormente se tratará de los fármacos con cardiotoxicidad menos importante y, por último, de los efectos cardiovasculares de la inmunoterapia (tabla 6).

Las antraciclinas73-187 son antibióticos, productos bacterianos muy pigmentados, que se conocen como rodomicinas; poseen un núcleo antraquinona que se acopla a un aminoazúcar. La acción citocida es consecuencia de la formación de radicales libres o por incremento de la fragmentación del ADN dependiente de la topoisomerasa II. La daunorubicina es eficaz en la leucemia linfoblástica y mieloblástica aguda; la adriamicina (ADR) tiene un amplio espectro de actividad; es activa en carcinoma de mama, pulmón, tiroides, ovario-endometrio, linfomas-leucemias y sarcomas. La asociación de las antraciclinas con la miocardiopatía es conocida desde su introducción en las décadas de los sesenta-setenta 73-76 .

La cardiotoxicidad antraciclínica tiene varias presentaciones clínicas:

1. Cardiotoxicidad aguda77,78 . Ésta ocurre durante u horas después de su administración en bolo y consiste principalmente en taquiarritmias supraventriculares; los cambios ECG que ocurren más comúnmente incluyen disminución del voltaje del complejo QRS, diversas anomalías inespecíficas del segmento ST-onda T y extrasístoles auriculares y ventriculares; rara vez ocurren arritmias ventriculares fatales. Estos efectos son, por lo general, transitorios y ocurren en hasta un 40% de los pacientes; no parecen ser dependientes de la dosis o del esquema ni estar relacionados con el desarrollo de miocardiopatía posterior; por lo general, no son una indicación para detener el tratamiento con antraciclinas. El síndrome de pericardits-miocarditis y la disfunción aguda del ventrículo izquierdo son trastornos raros; puede producirse la muerte súbita como resultado de una arritmia, infarto miocárdico o disfunción aguda del ventrículo izquierdo.

2. Cardiotoxicidad crónica79-90 . Es, con mucho, la más importante; se debe principalmente al desarrollo de una miocardiopatía degenerativa dependiente de la dosis y que puede culminar en un fallo cardíaco congestivo (FCC); se presenta de 0 a 231 días después de la administración de la última dosis (hasta 30 meses más tarde) con un pico a los 3 meses de su última administración. Las manifestaciones clínicas son indistinguibles de otras formas de fallo cardíaco: taquicardia sinusal, taquipnea, disnea, cardiomegalia, edema periférico y pulmonar, hepatomegalia, congestión venosa, derrame pleural y signos de bajo gasto; usualmente el fallo es izquierdo o biventricular; no obstante, se ha descrito la disfunción del ventrículo derecho selectiva 82 ; la mortalidad de los pacientes que presentan datos de insuficiencia cardíaca según las series oscila entre el 25 y el 60 (la supervivencia es menor cuando se presenta dentro de las cuatro semanas que siguen a la finalización de la quimioterapia). Sin embargo, en el momento actual la mayoría de los pacientes pueden ser estabilizados con un tratamiento farmacológico intenso que incluya inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina (IECA) y posiblemente betabloqueantes 87 e incluso trasplante cardíaco 88-90 en enfermos refractarios al tratamiento y libres de enfermedad neoplásica, y en otros casos, numerosas pequeñas series han documentado una importante mejoría e incluso normalización de la función cardíaca en los años siguientes 83,84 . En 5.613 pacientes tratados con daunorubicina y 4.018 tratados con ADR, Von Hoff 79,80 demostró un continuo incremento exponencial en la incidencia de fallo cardíaco con el aumento de la dosis acumulada; posteriormente, Billingham 112 usó la biopsia endomiocárdica para demostrar que las lesiones miocárdicas empeoran progresivamente en una relación lineal al incremento de la dosis acumulada, frente al incremento no lineal en la disfunción miocárdica, sugiriendo un umbral de lesión miocárdica tolerable más allá del cual la administración de más fármaco resultaría en un fallo cardíaco clínico (fig. 1).

Para sujetos a los que se les administra dosis estándar de ADR cada 3 semanas, sin otros factores de riesgo cardíaco, el riesgo de FCC 79 es muy bajo hasta alcanzar una dosis total de 450 mg/m 2 ; después de 550 mg/m 2 el riesgo se incrementa rápidamente de forma más o menos lineal; así, pacientes que reciben un total de 1.000 mg/m 2 tienen cerca de un 50% de probabilidades de desarrollar FCC; no obstante, se ha constatado FCC en enfermos con una dosis total de únicamente 40 mg/m 2 y al menos un paciente ha recibido 5.047 mg/m 2 sin evidencia de FCC. Con la vigilancia médica a largo plazo de supervivientes de cáncer, existen muchas publicaciones sobre ICC que se manifiesta 5 o más años después del tratamiento con antraciclinas.

3. Cardiotoxicidad tardía91-103. Ésta comprende descompensaciones tardías de enfermos que se han recuperado de una cardiotoxicidad subaguda o fallos car díacos de novo, 6 a 20 años después de la terapia antraciclínica; también ha sido demostrada subclínicamente como anormalidades en la función sistólica en el 23%, masa cardíaca anormal en el 52% y respuesta anómala al ejercicio en hasta un 80% de pacientes; algunos autores 96-101 han comunciado deficiencias también de la función diastólica; estas anomalías son más evidentes cuanto más tiempo haya transcurrido desde el tratamiento 92 .Las anormalidades en la masa miocárdica, según algunos trabajos 95 , serían más pronunciadas en sujetos tratados en la temprana infancia, lo que implicaría un efecto negativo sobre el crecimiento miocárdico. Se han comunicado arritmias graves, incluyendo taquicardias y fibrilaciones ventriculares y bloqueos de segundo y tercer grados, como efectos tóxicos tardíos. Como con la toxicidad subaguda, la incidencia de las anormalidades tardías se incrementa con la dosis total acumulada y la irradiación mediastínica. El estado cardíaco, medido con métodos no invasivos al término de la terapia antraciclínica predice la probabilidad de desarrollar alteraciones tardías orientándonos así sobre la frecuencia de seguimiento a largo plazo 92 .

Existen otros factores104-110 , además de la dosis total acumulada, que favorecen o incrementan el riesgo de miocardiopatía, como la irradiación mediastínica. Bristow calculó que la irradiación del mediastino previa incrementa el riesgo de fallo cardíaco asociado a ADR a 1,6, sólo si se administran más de 60 Gy; las enfermedades cardíacas preexistentes ­incluida hipertensión­, la edad (niños y ancianos), la malnutrición, especialmente deficiencia en vitamina E, y la administración simultánea con otros quimioterápicos (ciclofosfamida, etopósido, actinomicina D, mitomicina C, melfalán, vincristina, bleomicina y dacarbacina) comunicada en forma de pequeñas series o notas clínicas. El estado general, el sexo, la raza y el tipo de tumor no parecen influir en la tolerancia cardíaca a la ADR. Sí existe una correlación entre el riesgo de miocardiopatía y el pico plasmático de antraciclinas, que hace aconsejable en este sentido infusiones continuas y bajas dosis a intervalos cortos (véase posteriormente). El estudio patológico111-113 de la cardiotoxicidad aguda demuestra tumefacción de fibras musculares, lisis de células aisladas (miocitólisis), hipereosinofilia, acumulación de material hialino y algunas veces infiltrado inflamatorio de granulocitos, linfocitos e histiocitos alrededor de los miocitos; en la toxicidad crónica los corazones están aumentados de tamaño, pálidos, blandos y con dilatación ventricular; la microscopia óptica revela miocardiopatía grave con menor número de células miocárdicas que presentan cambios degenerativos; el microscopio electrónico ayuda a identificar una deficiencia extensa de haces miofibrilares, lisis de miofibrillas y deformación y rotura de las líneas Z; las mitocondrias y el retículo sarcoplásmico están edematosos con cuerpos de inclusión (células vacuoladas); puede producirse una pérdida casi completa de elementos contráctiles; si la toxicidad es leve, estas lesiones son parcheadas, pero con dosis más altas se ve afectado todo el miocardio. La examinación tardía revela hipertrofia de los miocitos restantes sin fibrosis y disminución de la vacuolización. Los estudios de autopsias sistemáticos en pacientes que han recibido antraciclinas ponen de manifiesto datos clínicos de toxicidad sin signos histológicos; de manera recíproca, se observan signos histológicos de toxicidad farmacológica cuando faltan signos o síntomas clínicos.

No se ha establecido el mecanismo exacto114-135 de la cardiotoxicidad por ADR, aunque se han propuesto numerosas hipótesis como disfunción adrenérgica, liberación de aminas vasoactivas y de citocinas (TNF, IL-2, etc.); entre ellas, la formación de radicales libres ­anión superóxido y radicales hidroxilos­ que serían responsables de la afectación del ADN y de la peroxidación lipídica, potenciada por la ausencia en los tejidos cardíacos, a diferencia de otros tejidos humanos, de cantidades suficientes de catalasas, y que la enzima glutatión peroxidasa se encuentre disminuida por la quimioterapia; la cardiotoxicidad es también causada por su capacidad para presentar interacciones con ciertos fosfolípidos, como la cardiolipina, cuya máxima concentración se encuentra en la membrana mitocondrial, resultando una inhibición de la fosforilación oxidativa y por ello de la formación de ATP; el resultado de la rotura del retículo sarcoplásmico y los efectos directos del metabolito doxorubicinol causan alteraciones en el transporte del calcio. En las células expuestas al fármaco crónicamente se producen alteraciones en las proteínas contráctiles que incluyen disminución en la síntesis de actina alfa y en la producción de cadenas pesadas de miosina. Por la importancia de estos fármacos en el tratamiento de diversas neoplasias y por la incidencia elevada de toxicidad cardíaca grave, se han propuesto varios métodos para la detección preclínica136-151 de esta complicación, dada la tremenda variabilidad individual en la tolerancia cardíaca a las antraciclinas que limita la utilidad de restringir la dosis total acumulada a 500 mg/m 2 (tabla 7).

Entre los estudios no invasivos, las ecocardiografias seriadas son de utilidad para identificar cambios en la función sistólica y diastólica, especialmente en niños, en quienes las imágenes son claras y de fácil medición; el parámetro más monitorizado es la fracción de acortamiento. La angiografía con isótopos radiactivos proporciona una medición bastante precisa de la disfunción del ventrículo izquierdo (FEVI) pero no es particularmente sensible para detectar a pacientes con una lesión miocárdica incipiente presente en la biopsia endomiocárdica. Su realización en el ejercicio incrementa de forma importante su sensibilidad a costa de una disminución en su especifidad; dado que la lesión miocárdica y la disfunción miocárdica resultante de la misma ocurren de días a semanas después de la administración de ADR, la FEVI debería medirse justo antes de la siguiente dosis. Si durante el tratamiento la FEVI disminuye precipitadamente en un espacio de tiempo imprevisto, será necesaria su repetición para excluir un valor erróneo, situación no inusual. La biopsia endomiocárdica percutánea, que es segura y efectiva en manos experimentadas, con una tasa de complicaciones del 1,5%, clarificará cualquier resultado obtenido por métodos incruentos; las muestras son obtenidas de la porción apical del septo ventricular derecho por vía yugular interna. Billingham ha desarrollado una escala para evaluar la progresión de la miocardiopatía (tabla 8).

Ocasionalmente se producen falsos negativos. En estudios simultáneos en los que se emplearon biopsia y ventriculografía isotópica, se comprobó una buena correlación de ambas; mientras que los estudios no invasivos revelaron una disminución acelerada en la función miocárdica con valores del fármaco mayores de 400 mg/m 2 , en los estudios de biopsia se observó una progresión casi constante de la lesión miocárdica en función de la dosis acumulativa; estos datos indican que se dispone de mecanismos compensadores para mantener la función miocárdica a pesar de la lesión. Se han publicado numerosas guías para ayudar al médico a decidir si un enfermo en particular puede iniciar con seguridad el tratamiento con antraciclinas, con qué frecuencia debe ser monitorizado y cuándo debe ser suspendido el fármaco (tabla 9).

Este esquema no incluye algunas de la estrategias enumeradas posteriormente, como cambios en la forma de administración o su sustitución por fármacos con similar actividad pero menos cardiotóxicos como mitoxantrona. Los nuevos métodos para detectar la cardiotoxicidad incluyen radionucleótidos como el tántalo-178, el indio-111-antimiosina (anticuerpo monoclonal que se une a la miosina cardíaca que es expuesta cuando los miocitos se lesionan) y la 123 I-MIB, así como la monitorización de las concentraciones séricas de troponina T y del péptido natriurético auricular, entre otros.

La mejor prevención de la toxicidad cardíaca por antraciclinas es la limitación de dosis; se han ensayado varios agentes cardioprotectores entre los que se incluyen el uso de depuradores de radicales 118-120 libres 152-154 (vitamina C y E, N-acetilcisteína y probucol), coenzima Q10, glucósidos cardíacos, antagonistas de los canales del calcio 155-158 , agentes antiinflamatorios, bloqueo histaminérgico y adrenérgico 159 , etc., cuya utilidad clínica está todavía por definir. La doxorubicina 160-166 liposomal MPEG es una formulación de la ADR encapsulada en liposomas, con nombres comerciales de Doxil y Caelyx, que evita su reconocimiento y absorción por parte del sistema fagocítico mononuclear resultando en una reducción del suministro inespecífico del fármaco a los tejidos normales y de los elevados picos que alcanza el fármaco libre en el plasma, responsables de la toxicidad; al mismo tiempo, la formulación liposomal puede conseguir el acceso de la ADR a los tumores con especifidad aumentada y una vez allí, los liposomas liberan altos valores de ADR en las células malignas sin afectar a los tejidos normales; existen indicios de que ésta es menos cardiotóxica: el examen histológico de las biopsias cardíacas de pacientes que recibieron dosis acumuladas de DOX liposomal MPEG de 440 a 840 mg/m 2 no expuestos anteriormente a las antraciclinas reveló una toxicidad cardíaca significativamente menor que en los correspondientes controles que recibieron ADR convencional (p < 0,0001). Merece una atención especial el dexrazoxano 167-172 , conocido como ICRF-187 o ADR-529 y comercialmente como Zinecard o Cardioxane, un lípido soluble análogo del EDTA capaz de quelar los iones FeIII necesarios para la formación de radicales hidroxilo que ha demostrado en ensayos animales y humanos ejercer un efecto protector contra la miocardiopatía adriamicínica (y de análogos como epirubicina y mitoxantrona) aparentemente sin afectar a la eficacia antitumoral; fue aprobado para su uso por la FDA en 1995 «para reducir incidencia y severidad de miocardiopatía asociada con la administración de ADR en mujeres con carcinoma de mama mestástasico que han recibido una dosis acumulada de 300 mg/m 2 y se beneficiarían de continuar la terapia con ADR». La disminución de los valores máximos del fármaco en la sangre parece ofrecer otra perspectiva para reducir la toxicidad cardíaca 173-182 ; en varios estudios aleatorizados con monitorización mediante técnicas no penetrantes y biopsia endomiocárdica, se redujo la lesión provocada cuando fue administrado por venoclisis continua (48-96 h) en lugar de en inyección rápida; de manera semejante, las dosis menores administradas con mayor frecuencia manteniendo la intensidad de dosis reducen las cifras plasmáticas máximas y parecen disminuir la incidencia de toxicidad cardíaca 183-187 ; así, la pauta de ADR en una dosis baja semanal permite administrar unos 200 mg/m 2 adicionales a la cantidad tolerada con el esquema estándar trisemanal. La actividad antitumoral no parece verse afectada al modificar la técnica de administración de esta manera. Otra orientación a este problema ha sido el desarrollo de análogos de la ADR que conserven su efecto antitumoral pero que no causen toxicidad cardíaca; sin embargo, a pesar de la gran cantidad de agentes estudiados, como epirubicina (que a dosis antitumorales equivalentes presenta un pequeña pero estadísticamente significativa disminución en la cardiotoxicidad comparada con la ADR estándar), idarubicina, esorubicina, aclarubicina y pirarubicina, no se ha conseguido, por lo que la «antraciclina ideal» todavía está por descubrir.

La mitoxantrona188-192 es una antracenodiona sintética; actúa como agente intercalante del ADN y como inhibidor de la topoisomerasa 2; sin embargo, los radicales libres derivados de su semiquinona son poco reactivos, por lo que su cardiotoxicidad es menor que la de sus análogos, las antraciclinas; en ausencia de factores predisponentes, la incidencia global, comunicada por los Laboratorios Immunex, de descensos moderados y severos subclínicos de la FEVI, es del 13% y de insuficiencia cardíaca a una dosis acumulada de 140 mg/m 2 del 2,5%. Generalmente, la incidencia de ICC aumenta cuando las dosis acumulativas son mayores de 100 mg/m 2 en pacientes que han recibido previamente antraciclinas, y con dosis mayores de 160 mg/m 2 (equivalente a 800 mg/m 2 de ADR) o más en enfermos sin tratamiento previo.

El paclitaxel (taxol) 193-197 es un taxano que se aísla de la corteza del Taxus brevifolia ; es un agente antimitótico que promociona el ensamblaje de la tubulina en los microtúbulos y estabiliza la formación de los mismos al evitar la despolimerización de los polímeros formados; posee actividad antitumoral en tumores de ovario, mama y carcinomas de cabeza-cuello y pulmón, entre otros. La bradicardia asintomática ocurre en el 29% de pacientes en los estudios de fase II; excluyendo ésta, ocurren otras alteraciones del ritmo (bloqueo AV tipo Wenckerbach y Mobitz II, de tercer grado y de rama) sólo en el 1% de los casos; las manifestaciones de cardiopatía isquémica y taquicardia ventricular no son claramente atribuibles al paclitaxel, puesto que han ocurrido con la administración conjunta de cisplatino y podrían también estar implicadas en su producción el cremophor, utilizado como disolvente del taxol, o los anti-H 2 empleados como profilaxis de las reacciones de hipersensibilidad secundarias a su administración; no obstante, en los enfermos con factores de riesgo cardíaco, como enfermedad coronaria inestable o alteraciones en la conducción cardíaca, se recomienda realizar una vigilancia cautelosa. Los estudios clínicos realizados con taxol en infusión de tres horas y ADR comunican una toxicidad cardíaca aceptable si se limita la dosis acumulativa de ADR a 360 mg/m 2 (6 ciclos).

La ciclofosfamida y la ifosfamida198-205 son agentes alquilantes que precisan que la forma administrada se active de forma secuencial en los hepatocitos y tejidos periféricos. A dosis mayores de 100 mg/kg/semana de ciclofosfamida, empleadas en la citorreducción e inmunosupresión previa al trasplante medular, aparecen efectos cardiotóxicos incluyendo una pancarditis hemorrágica; se manifiesta clínicamente a los 1-10 días de su administración con síntomas de ICC severa; la mortalidad inmediata es del 43%, pero pasado el pe ríodo inicial es potencialmente reversible de forma completa. En contraste con la ADR, su cardiotoxicidad es aguda y no parece ser acumulativa; el antecedente de exposición a antraciclinas, radioterapia y fallo cardíaco, así como una FEVI previa menor del 50%, se correlaciona con la toxicidad clínica. La ifosfamida, que precisa cuatro veces más dosis que la ciclofosfamida para obtener el mismo efecto antitumoral, provoca arritmias supraventriculares y cambios de la onda ST-T.

El 5-fluorouracilo206-213 es una pirimidina fluorada que para ejercer su acción precisa de una activación intracelular mediante diversas reacciones bioquímicas que culminan con la formación de FdUMP, que es inhibidor de la timidilato sintetasa; sus principales indicaciones son el tratamiento adyuvante del carcinoma de mama y colorrectal y el tratamiento de estos y otros carcinomas (ovario, estómago, cabeza y cuello) en etapas avanzadas. Puede originar toxicidad cardiológica que, a diferencia de la de las antraciclinas, es independiente de dosis. Labianca, en 1982, revisó a 1.083 pacientes tratados con 5-fluorouracilo y halló que el 1,6% experimentaban cardiotoxicidad; series posteriores han comunicado una incidencia muy superior. Se manifiesta clínicamente por dolor precordial, asociado o no a cortejo vegetativo, de aparición en las primeras doce horas posteriores a la administración del fármaco (en la mayoría de casos tras su segunda o sucesivas administraciones) que suele revertir espontáneamente o con vasodilatadores (nitritos y calcioantagonistas).

La reinstauración del 5-fluorouracilo puede originar un infarto agudo de miocardio (IAM) con una mortalidad del 12,5%; en el ECG pueden observarse cambios de tipo isquémico; esta manifestación es más frecuente en enfermos con antecedentes de cardiopatía isquémica y su mecanismo es posiblemente el vasospasmo coronario; se han descrito casos de miocardiopatía tóxica aguda, en ausencia de IAM, de evolución fatal, así como episodios clínicos y electrocardiográficos indicativos de pericarditis aguda y de arritmias, sobre todo supraventriculares.

También se han mencionado complicaciones coronarias isquémicas después del tratamiento 214-224 con cis platino, bleomicina, alcaloides de la vinca (y con cardioneuropatía autonómica) y etopósido. La amsacrina, usada en las leucemias agudas, se asocia con arritmias cardíacas agudas (el 50% asociadas a hipopotasemia) y miocardiopatía, de forma similar a las antraciclinas.

Las glucoproteínas de la familia del interferón e interleucina225-231 ocasionan igualmente lesiones sobre el corazón. Así, los interferones empleados en tricoleucemia y leucemia mielógena crónica, linfomas de bajo grado, carcinoma renal, melanoma y sarcoma de Kaposi han sido identificados en 44 de 432 pacientes pertenecientes a 15 estudios de fase I como causantes de arritmias cardíacas, isquemia e infarto y miocardiopatía. La IL-2, usada como agente antitumoral sola o formando parte de la denominada inmunoterapia adoptiva (células LAK) en carcinoma renales y melanomas produce en el 8-30% de los sujetos isquemia miocárdica durante la venoclisis o inmediatamente después de ella; la mayoría de los pacientes afectados tienen mínimos factores de riesgo cardíaco o no presentan ninguno; existen evidencias de una reducción del trabajo sistólico del ventrículo izquierdo y de una disminución de la contractilidad cardíaca; aunque la ventriculografía isotópica y la ecografía permiten localizar un trastorno del movimiento de la pared, no se han señalado anomalías de las arterias coronarias, lo que hace pensar en la posibilidad de miocarditis tóxica. Se han objetivado, además, un aumento de la permeabilidad vascular ( capillary leak syndrome ), hipotensión por reducción de resistencias periféricas y arritmias.

Se ha mencionado la cardiotoxicidad del tratamiento de apoyo 232,233 administrado a pacientes con quimioterapia: los agentes antieméticos, domperidona y granisetrón, se asocian a arritmias cardíacas y las citocinas G-CSF y GM-CSF a efusiones pericárdicas.

La radioterapia234-251 causa lesiones en el corazón, aunque éste es considerado uno de los órganos más resistentes a sus efectos, al lesionar varias estructuras de manera aguda o crónica, siendo el pericardio el más comúnmente afectado; le siguen, con una lesión menor, el miocardio, endocardio y músculos papilares y sufren lesiones mínimas las válvulas cardíacas y las arterias coronarias (tabla 10).

La cardiopatía por radiación con las modernas modificaciones en las técnicas radioterapéuticas está actualmente en descenso. La pericarditis es una complicación importante de la radioterapia empleada en el tratamiento del carcinoma de mama, en la enfermedad de Hodgkin y en los linfomas no hodgkinianos; algunos de los factores que influyen en el desarrollo de la cardiopatía inducida por la radiación son la dosis de la radiación, duración y fraccionamiento del tratamiento, volumen del corazón incluido dentro del campo de radiación, uso de una fuente de cobalto-60 con distribución heterogénea de la dosis en comparación con la fuente del acelerador líneal y potencia anterior de la dosis de la radiación. Cuando al menos el 60% de la silueta cardíaca está comprendida dentro del haz del tratamiento, como sucede en la radiación tipo manto de los pacientes con enfermedad de Hodgkin, el riesgo de pericarditis es aproximadamente del 5-7% cuando se administra una dosis menor de 40 Gy en un lapso de cuatro semanas y se eleva de forma aguda en la incidencia por encima de esta dosificación. En el carcinoma de mama donde el volumen del corazón incluido en el campo de radiación es por lo general menor al 30%, la incidencia de pericarditis es menor del 5%, con tolerancia de hasta 60 Gy administrados en un lapso mayor de 6 semanas; cuando dentro del campo está incluido todo el pericardio, la incidencia de pericarditis llega al 20%, mientras que el empleo de un bloqueo por debajo de la bifurcación traqueal protege al corazón y hace que disminuya el riesgo hasta casi el 2,5%. Con las modernas técnicas de irradiación, fraccionamiento de dosis y reducción del volumen cardíaco radiado en la actualidad la pericarditis es un evento infrecuente. La pericarditis aguda, rara, se presenta durante la radiación de un voluminoso tumor mediastínico adyacente al pericardio en forma de fiebre, dolor pleurítico, frote pericárdico y anomalías electrocardiográficas; por lo general, desaparece con rapidez y no impide la terminación del tratamiento planeado; tampoco se correlaciona con el riesgo de lesión pericárdica tardía. En la forma retardada de la lesión pericárdica, el inicio de los síntomas ocurre por lo general en los 12 meses que siguen al tratamiento, aunque varía desde 4 meses hasta más de 20 años; se manifiesta en forma de síndrome de pericarditis idiopática aguda o como derrame pericárdico crónico asintomático, que requiere únicamente vigilancia estrecha, o causando diversos grados de compresión cardíaca; se estima que de un 10 a un 30% de pacientes con derrames desarrollan taponamiento que requiere pericardiocentesis; en la experiencia de Stanford, en el 20% la lesión pericárdica retardada progresa en 5 a 10 años a una pericarditis constrictiva sintomática, por organización del derrame, creándose un estado de adherencias fibrinosas densas con obliteración gradual del espacio pericárdico y engrosamiento de ambas hojas y proliferación de los pequeños vasos sanguíneos dentro del pericardio, que requiere pericardiectomía amplia con alta mortalidad. El diagnóstico diferencial de la efusión pericárdica por radiación incluye recurrencia del proceso maligno (derrame más profuso con mayor incidencia de taponamiento cardíaco y líquido positivo en casi el 85%, aunque en ocasiones se requiere efectuar el estudio histológico del pericardio), pericarditis idiopática, hipotiroidismo (la disfunción tiroidea inducida por radiación torácica sucede en aproximadamente el 25% de casos) y absceso pericárdico.

Los estudios ecocardiográficos realizados antes de la radioterapia convencional y en los seis meses siguientes en mujeres con cáncer de mama han puesto de manifiesto una depresión en la contractilidad del ventrículo izquierdo leve y asintomática que es transitoria. La fibrosis endomiocárdica posradiación puede originar manifestaciones de miocardiopatía restrictiva &SHY;aunque por lo general la lesión miocárdica es subclínica&SHY; que coexiste con pericarditis constrictiva y contribuye al poco alivio de los síntomas de congestión pulmonar y venosa, así como a la mala supervivencia tras la pericardiectomía, diversos cambios electrocardiográficos inespecíficos, así como grados diversos de bloqueo AV e insuficiencia mitral secundaria a disfunción de músculos papilares e insuficiencia aórtica como consecuencia de engrosamiento valvular endocárdico que rara vez tienen significación clínica. Los estudios histopatológicos de los efectos sobre el miocardio del tratamiento combinado de radio-quimioterapia sugieren que son aditivos más que sinérgicos, al lesionar ambos agentes diferentes estructuras miocárdicas &SHY;miocitos cardíacos y estroma vasculoconectiva, respectivamente&SHY;. Se aconseja, en aquellos pacientes que reciben irradiación mediastínica, no superar la dosis de 300-350 mg/m 2 de ADR. La arteriopatía coronaria y carotídea oclusiva posterior a radiación se presenta por lo general de 6 a 12 años después de la exposición y requiere tratamiento quirúrgico; los estudios autópsicos revelan que las porciones proximales de las arterias se hallan más estenosadas que las distales y que la descendente anterior es la más afectada. Los datos que apoyan que es provocada por la radioterapia incluyen su presentación en individuos muy jóvenes, sin factores predisponentes y limitación de la enfermedad a vasos coronarios dentro de la senda del haz de radiación; la carencia de aterosclerosis en arterias no expuestas a radiación; informes de lesiones oclusivas en otras arterias como la carótida después de radiación; presencia de cambios patológicos distintivos, y producción de lesiones semejantes en modelos experimentales. En la tabla 11se exponen estudios que demuestran que los sujetos con enfermedad de Hodgkin tienen un riesgo más elevado de mortalidad por IAM después de la radioterapia mediastínica.

En un reciente estudio, Fuks et al demostraron que el tratamiento con bFGF (factor de crecimiento fibroblástico) durante la radiación torácica de animales experimentales disminuyó la estenosis de los vasos cardíacos, proporcionando una base para futuras intervenciones que podrían hacer descender el riesgo de cardiopatía por radiación.