El estudio aleatorizado DEFER inicial se llevó a cabo para evaluar la seguridad de diferir la ICP guiándose por la RFF1. En ese estudio se incluyeron pacientes con angina estable y una estenosis intermedia, pero con RFF > 0,75, y se les asignó aleatoriamente diferir (grupo de aplazamiento) o realizar (grupo de realización) la intervención. Después de esta publicación inicial, hoy se dispone de seguimientos a largo plazo y a más largo plazo de la cohorte del estudio DEFER a 5 años29 y a 15 años30. En la supervivencia sin eventos no hubo diferencias entre el grupo de aplazamiento y el grupo de realización. Los autores llegaron a la conclusión de que los pacientes con una RFF > 0,75 se encontraban en una situación estable y segura y que, en estos casos, el implante de un stent no reduce el riesgo de eventos cardiacos en la EC sin una isquemia significativa.

El segundo ensayo controlado y aleatorizado fue mayor que el DEFER. El estudio FAME se realizó para evaluar la efectividad de la ICP guiada por la RFF en comparación con la ICP con bajo guía angiográfica en pacientes con EC multivaso2. En dicho ensayo, se aleatorizó a un total de 1.005 pacientes con estenosis ≥ 50% del diámetro del vaso en al menos 2 de las 3 arterias coronarias epicárdicas principales a ICP con stents farmacoactivos (SFA) guiada por las determinaciones de la RFF o solo con guía angiográfica. El valor de corte utilizado para la toma de decisiones fue 0,80. Los autores llegaron a la conclusión de que la ICP guiada por la RFF redujo significativamente la tasa de eventos del objetivo combinado formado de muerte, infarto de miocardio no mortal y nueva revascularización a 1 año (el 13,2 frente al 18,3%; riesgo relativo = 0,72; intervalo de confianza del 95%, 0,54-0,96; p = 0,02). Después de este estudio, el valor de corte de RFF = 0,80 se ha utilizado a menudo para decidir entre realizar o diferir una ICP en la práctica clínica, aun cuando la RFF = 0,75 es el valor de corte definitivo para determinar si hay isquemia significativa o no, lo que ha generado luego el problema de la «zona gris de la RFF».

El tercer ensayo fue el estudio FAME 2, realizado para examinar si la ICP guiada por la RFF junto con un tratamiento médico óptimo (TMO) era superior al TMO solo o no3. Se planificó un seguimiento clínico a los 2 años para un total de 1.220 pacientes. Sin embargo, en el grupo de TMO, el evento adverso revascularización urgente se produjo con una frecuencia superior a la esperada, y el estudio se interrumpió prematuramente (seguimiento medio, 7 meses). Los autores llegaron a la conclusión de que la ICP guiada por la RFF junto con el TMO, en comparación con el TMO solo, redujo la necesidad de revascularización urgente a los pacientes con una EC estable e isquemia demostrada. Dado que el estudio se interrumpió antes de lo previsto, los investigadores no pudieron extraer ninguna conclusión respecto al objetivo clínico «duro» de los eventos muerte o infarto de miocardio.

Tras el inicio de la era de los SFA y la introducción de los SFA de nueva generación, hoy la ICP se realiza a menudo para la enfermedad multivaso. Sin embargo, los resultados clínicos a largo plazo de la ICP en la enfermedad de 3 vasos son menos satisfactorios de lo esperado pese a usarse los SFA más recientes cuando se utiliza la angiografía como guía para la revascularización31,32. Por otro lado, en el estudio FAME, la ICP guiada por la RFF para la enfermedad multivaso alcanzó mejores resultados clínicos y, además, mostró que el número de stents utilizados por paciente era significativamente menor en el grupo en tratamiento guiado por la RFF (1,9 ± 1,3 frente a 2,7 ± 1,2; p < 0,001)2.

Aunque la gammagrafía de perfusión miocárdica se considera el patrón de referencia para la detección de la isquemia, varios estudios indicaron que había una discrepancia en los resultados en comparación con los de la RFF en la enfermedad multivaso33,34. Esta discrepancia podría explicarse por el fenómeno de la isquemia equilibrada, en el que la prueba de estrés con gammagrafía muestra un resultado aparentemente normal como consecuencia de la reducción de la perfusión miocárdica en todos los territorios coronarios de los pacientes con una enfermedad multivaso. En consecuencia, se considera lógico evaluar la enfermedad multivaso con la RFF para la toma de decisiones respecto a la revascularización.

Es bien sabido que la evaluación fisiológica con la RFF reduce el número de vasos con enfermedad funcional y podría modificar también el tratamiento del paciente35,36 (figura 4). Recientemente, un registro multicéntrico de Japón ha indicado que se observó una reclasificación de la estrategia de tratamiento en alrededor del 40% de los pacientes con EC mediante la determinación de la RFF37,38 (figura 5).

Figura 4.

Número de vasos evaluados mediante angiografía y mediante reserva fraccional de flujo. El número de vasos afectados funcionalmente puede cambiar de manera notable respecto a la evaluación angiográfica inicial. VA: vaso afectado. Reproducido con permiso de Sant’Anna et al.35.

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Figura 5.

Resultados del registro CVIT-DEFER. La estrategia de tratamiento puede cambiar drásticamente con la evaluación funcional. CABG: cirugía de revascularización aortoconaria; ICP: intervención coronaria percutánea; RFF: reserva fraccional de flujo. Reproducido con permiso de Nakamura et al.37,38.

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Se ha evaluado también la relación entre la RFF y las modalidades de diagnóstico por imagen intracoronaria39–47. Al comienzo de esta investigación, la ecografía intravascular (IVUS) mostró una buena correlación con la RFF39. Sin embargo, estudios recientes indican que la exactitud en la predicción de una RFF significativa mediante el área luminal mínima (ALM) en la IVUS fue de aproximadamente un 60–70%, lo cual no se considera satisfactorio en la práctica clínica (tabla 2). Esta discrepancia podría explicarse por el hecho de que las evaluaciones con el ALM sola no tienen en cuenta el diámetro del vaso diana, la longitud de las lesiones y el flujo colateral44,45. La tomografía de coherencia óptica ha surgido como nueva modalidad invasiva de diagnóstico por la imagen que aporta una resolución mejor que la de la IVUS y una evaluación más precisa de la luz del vaso y el borde del stent48. Sin embargo, su correlación con una RFF significativa también ha sido escasa y los valores de corte del ALM que predecían mejor una RFF significativa tendieron a ser menores que los de la IVUS46,47 (tabla 2). Así pues, la IVUS y la tomografía de coherencia óptica no podían ser una alternativa a la RFF y actualmente debe optarse por el uso complementario de técnicas de imagen intracoronaria y evaluación funcional.

La ICP de una lesión en bifurcación sigue planteando un verdadero reto, pero la RFF ha aportado un conocimiento útil en estos casos. Koo et al.49,50 utilizaron la RFF para evaluar la rama lateral enjaulada tras el implante de un stent a través de las lesiones en bifurcación. Aunque se observó estenosis angiográfica en muchos de los casos, menos de una tercera parte de estas lesiones del ostium con estenosis > 75% del diámetro presentaron una RFF < 0,75. Los autores señalaron que no era necesaria una intervención adicional para la rama lateral enjaulada si el flujo sanguíneo coronario estaba conservado. Hoy este conocimiento se ha ampliado a las lesiones en bifurcación de la principal izquierda, que son una de las cuestiones más difíciles en la ICP y respalda la viabilidad del implante de stents a través de la principal izquierda51.

Se dispone de varios agentes hiperémicos. La inyección intravenosa (i.v.) de adenosina, en especial a través de una vía venosa central, es el patrón de referencia, y el fármaco actúa en un plazo de 1–2min, crea un grado estable de hiperemia máxima y es relativamente seguro como forma de estrés farmacológico52,53. Durante la inyección de adenosina, los pacientes perciben a menudo una molestia en el tórax o en la garganta. La inyección intracoronaria (i.c.) de adenosina puede aplicarse con seguridad y se dispone también de otros agentes hiperémicos, como el adenosina 5’-trifosfato (i.v. o i.c.), la papaverina (i.c.) y el nicorandil (i.c.)54–56. La diferencia entre los diversos agentes hiperémicos se resume en la tabla 3.

También es sabido que la introducción de la RFF en la práctica clínica tiene sentido económico, ya que el estudio FAME demostró que la ICP guiada por la RFF permitía un ahorro de 675 dólares por paciente en tiempo de intervención y un ahorro > 2.000 dólares por paciente y año, al tiempo que alcanzaban unos resultados clínicos preferibles57. Muy recientemente, se ha demostrado la favorable relación coste-efectividad de la ICP guiada por la RFF en el seguimiento de 3 años del ensayo FAME 2, en el que se puso de manifiesto que la ICP en pacientes con una EC estable y una RFF reducida era ventajosa en comparación con el TMO solo, ya que proporcionaba una mejora de los resultados clínicos y de la calidad de vida, sin que hubiera un aumento de los costes58.

A pesar de las recomendaciones claras de las guías clínicas, la RFF no se utiliza con la frecuencia esperada (figura 1). Entre las posibles razones de la baja tasa de aplicación, estarían el tiempo necesario para realizar las mediciones de la RFF, el carácter invasivo adicional de la guía en la angiografía coronaria, los efectos adversos de los agentes hiperémicos, los costes asociados con la adenosina, la molestia sufrida por el paciente, las contraindicaciones y la falta de reembolso59.

Aunque la adenosina (i.v.) es el patrón de referencia para obtener la hiperemia, en estudios previos se han observado diversos tipos de respuesta a la adenosina (i.v.), lo cual puede dificultar la determinación de la RFF real, aparte del valor mínimo de Pd/Pa60,61, y se sabe también que algunos pacientes no responden bien a la adenosina.

Las lesiones en tándem se definen por la presencia de 2 lesiones, cada una con estenosis > 50%, en la misma arteria coronaria y separadas por un segmento angiográficamente normal. En las lesiones en tándem, la RFF resulta con frecuencia engañosa para el cardiólogo intervencionista, ya que cada estenosis influye en el flujo sanguíneo hiperémico y, por consiguiente, no puede conocerse el gradiente de presión exacto de cada estenosis antes de tratarla62. Aunque se han propuesto ecuaciones para predecir la RFF de cada lesión por separado63, su uso no resulta práctico porque la determinación de la presión enclavada requiere el hinchado de un balón en el vaso distal (figura 6). La intervención práctica debe basarse en una estrategia en etapas: después de haber implantado un stent en la estenosis de mayor gradiente, debe repetirse el registro de retirada para determinar si debe desplegarse un segundo stent y dónde hacerlo64, y esto resulta laborioso y pesado a la mayoría de los cardiólogos intervencionistas.

Figura 6.

Esquema del concepto de RFF en las lesiones en tándem. Existen ecuaciones para la predicción de la RFF de cada lesión por separado, pero son complicadas. Pa: presión aórtica; Pd: presión distal; Pm: presión coronaria entre 2 lesiones; Pw: presión coronaria enclavada; RFF: reserva fraccional de flujo.

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Aunque se sabe que la exactitud diagnóstica de la RFF y de la reserva de flujo coronario (RFC) para la EC es equivalente, los resultados de la RFF y de la RFC no concuerdan en un 30–40% de los casos de EC65: se ha propuesto que este fenómeno tiene su origen en la diferente distribución de la afección epicárdica y microvascular66 (figura 7). Se demostraron las consecuencias adversas de la discrepancia entre la RFF y la RFC en comparación con los casos en que la RFF y la RFC eran normales, y se observó que ello era atribuible principalmente a los casos con RFF normal y RFC anormal, mientras que la discrepancia con RFF anormal y RFC normal se asociaban predominantemente con un resultado clínico equivalente en comparación con los casos de RFF y RFC concordantes67.

Figura 7.

Diagrama conceptual de la relación entre la reserva fraccional de flujo y la reserva de flujo coronario. Hay una discrepancia entre ellas. Reproducido con permiso de Van de Hoef et al.67.

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No se sabe cuál es la mejor forma de abordar el tratamiento de las lesiones con una RFF en la zona gris, definida como la RFF entre 0,75 y 0,80, ya que en estudios anteriores se han obtenido resultados contradictorios en estos pacientes68,69. Sería lógico tomar las decisiones basándose en un criterio clínico multilateral para cada paciente concreto con la RFF situada en la zona gris, utilizando otras modalidades de imagen de perfusión, teniendo en cuenta las características anatómicas, los antecedentes del paciente y la relación riesgo-beneficio de la ICP.

El iFR se mide en la parte media o tardía del periodo diastólico, de resistencia coronaria baja y constante, denominada periodo sin ondas, y la presión media durante ese periodo se obtiene en una posición distal a la lesión y se indexa respecto a la Pa simultánea7. En este periodo, la presión y la velocidad del flujo tienen una relación lineal entre ellas, lo cual permite utilizar el índice basado solo en la presión para evaluar la gravedad de la lesión coronaria. Además, el aislamiento de la determinación de la presión en el periodo sin ondas elimina la interacción entre el miocardio y la microcirculación coronaria en la sístole y al comienzo de la diástole, durante las cuales la compresión de la microcirculación aumenta la resistencia intracoronaria75,76 (figura 8).

Figura 8.

Esquema del concepto del periodo sin ondas y el iFR. A: el sombreado verde resalta el periodo sin ondas de la diástole, ya que las múltiples ondas diferentes que se propagan a partir de los extremos proximal y distal del vaso están inactivas. B: los registros de la velocidad del flujo (línea superior), la presión proximal (azul claro) y la presión distal (púrpura) y la resistencia instantánea (línea inferior) muestran la estabilidad del periodo sin ondas de un latido a otro. iFR: cociente diastólico instantáneo sin ondas; Pa: presión aórtica; Pd: presión distal. Reproducido con permiso de Nijjer et al.76. Esta figura se muestra a todo color solo en la versión electrónica del artículo. Esta figura se muestra a todo color solo en la versión electrónica del artículo.

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Tras la introducción del iFR, varios estudios llegaron a la conclusión de que se observaba concordancia con la RFF en aproximadamente un 80% de los casos, y también mostraron que la detección del periodo sin ondas era necesaria para realizar la medición77–79. Tras estas comparaciones del iFR con la RFF, se realizaron una serie de estudios adicionales de comparación del iFR, la RFF y otros parámetros de referencia de la isquemia (tabla 4). En estos estudios se observó no solo un rendimiento diagnóstico equivalente del iFR70–74, sino también la posibilidad de una correlación mayor entre el iFR y la función microvascular en comparación con la observada con la RFF71,72.

Muy recientemente se ha descrito la efectividad del iFR como guía para la ICP en comparación con la RFF en el estudio DEFINE-FLAIR y el estudio iFR-SWEDEHEART, que hasta la fecha son los mayores ensayos clínicos aleatorizados realizados en el campo de la fisiología coronaria8,9. Se aleatorizó en relación 1:1 a más de 4.500 pacientes de 2 estudios diferentes a ICP guiada por el iFR o ICP guiada por la RFF, tomando como valores de corte para la revascularización un iFR ≤ 0,89 y una RFF ≤ 0,80. El objetivo principal, que fue la combinación de muerte por cualquier causa, infarto de miocardio no mortal y revascularización no programada en 1 año, se produjo en los estudios DEFINE-FLAIR e iFR-SWEDEHEART en el 6,8 y el 6,7% de los pacientes de los grupos de iFR y el 7,0 y el 6,1% de los de los grupos de RFF. Los investigadores llegaron a la conclusión de que la ICP guiada por iFR era no inferior a la ICP guiada por la RFF por lo que respecta al riesgo de eventos cardiovasculares a 1 año (figura 9). Además, en los grupos de iFR, el número de estenosis funcionalmente significativas y las tasas de revascularización fueron inferiores, la duración de la intervención fue menor y hubo un porcentaje más bajo de pacientes que sufrieron síntomas adversos asociados con la intervención.

Figura 9.

Resultados de los estudios DEFINE-FLAIR e iFR-SWEDEHEART. Las curvas de Kaplan-Meier de ambos ensayos muestran la no inferioridad del iFR respecto a la RFF en los acontecimientos adversos cardiacos mayores a los 12 meses. IC95%: intervalo de confianza del 95%; iFR: cociente diastólico instantáneo sin ondas; RFF: reserva fraccional de flujo. Reproducido con permiso de Davies et al.8 y Götberg et al.9.

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