Durante décadas, la anticoagulación oral en el tratamiento y prevención de la tromboembolia venosa ha sido posible gracias a la utilización de fármacos antagonistas de la vitamina K (AVK)1-4. Los AVK también han hecho posible la prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular (FA), la prevención de embolias y trombosis en portadores de válvulas mecánicas cardiacas y para otras indicaciones5,6. El número de pacientes anticoagulados en nuestro medio es muy elevado. Se calcula que en España 13,2/1.000 habitantes reciben AVK7. Los AVK son fármacos de manejo complejo. Su margen terapéutico es estrecho y requieren monitorización periódica para conseguir mantener unos niveles razonables de seguridad y eficacia8. Además, los AVK tienen múltiples interacciones con otros fármacos, con la ingesta dietética de vitamina K o alcohol, con enfermedades intercurrentes y otros factores. Se han realizado avances significativos en el manejo de los AVK mediante unidades de control del tratamiento anticoagulante y con la introducción del autocontrol y automanejo por los propios pacientes8,9. No obstante, en la práctica habitual siguen existiendo muchos problemas y se calcula que los AVK están implicados en gran número de ingresos hospitalarios, urgencias y complicaciones hemorrágicas. En Estados Unidos son los fármacos más frecuentemente implicados en hospitalizaciones urgentes de ancianos10.

La investigación para encontrar una alternativa a los AVK se ha concentrado en el desarrollo de un anticoagulante oral con amplio margen terapéutico y escasa variabilidad intraindividual e interindividual que pueda administrarse con una dosis fija sin necesidad de monitorizar sistemáticamente la coagulación y con pocas interacciones. El anticoa gulante ideal, además, tendría que ser más seguro y eficaz que los AVK. En la actualidad existen tres inhibidores directos del factor X activado (rivaroxabán, apixabán y edoxabán) y un inhibidor directo de la trombina (dabigatrán) con indicaciones aprobadas en profilaxis y tratamiento antitrombótico en diferentes situaciones11.

Dado que va a haber diversos anticoagulantes disponibles, es preciso entender bien la farmacología, la farmacocinética, la farmacodinámica y su papel terapéutico. Es poco probable que un único fármaco reemplace a los AVK en todas las indicaciones y, como habrá diversas opciones, será necesario un proceso de selección específico ajustado para cada paciente.

Los cuatro nuevos anticoagulantes con desarrollo clínico más avanzado son dabigatrán, rivaroxabán, apixabán y edoxabán. Su farmacología y su farmacocinética se recogen en la tabla 112-15. Al contrario que los anticoagulantes disponibles hasta el momento, estos fármacos inhiben sus dianas terapéuticas (la trombina o el factor Xa) directamente, en lugar de a través de un cofactor u otros mecanismos indirectos (fig.). Aunque su unión a la zona catalítica de la trombina o del factor Xa es reversible, actualmente no existen antídotos. Su inicio de acción es rápido, tanto como el de las heparinas subcutáneas. Hay otros fármacos en desarrollo, como el darexabán y el betrixabán (inhibidores del factor Xa y de la trombina), pero no tienen estudios en fase III finalizados14,16.

El desarrollo clínico de los nuevos anticoagulantes se ha centrado en la prevención y el tratamiento de la tromboembolia venosa, la prevención del ictus y la embolia de origen cardiaco en pacientes con FA no valvular y en prevención secundaria después de un síndrome coronario agudo. En la tabla 2 se muestran las indicaciones actualmente aprobadas por la Agencia Europea del Medicamento (EMA) para los diferentes anticoagulantes. Para la profilaxis de la tromboembolia venosa tras cirugía ortopédica, están aprobados el rivaroxabán, el apixabán y el dabigatrán, porque en diversos ensayos clínicos se ha demostrado eficacia y seguridad similares a las de la enoxaparina, y en algunos aspectos son superiores22-28. El edoxabán está disponible en Japón. El rivaroxabán está aprobado como tratamiento inicial de la trombosis venosa profunda, de la embolia pulmonar y también en la prevención de recurrencias a largo plazo (estudios Einstein-DVT, Einstein-PE y Einstein-EXT)29,30. El dabigatrán ha mostrado eficacia y seguridad similares a las de la warfarina en el tratamiento de la tromboembolia venosa (RE-COVER)31. Los estudios de prevención secundaria en los que se compara el dabigatrán con la warfarina (REMEDY) o con placebo (RE-SONATE) están finalizados, pero aún no se han publicado.

Tras un síndrome coronario agudo, a pesar del tratamiento con ácido acetilsalicílico o tienopiridinas persiste un riesgo de recurrencias elevado. Debido a que sobre las lesiones ateroscleróticas causantes de la clínica existe una trombosis que es la causa directa del episodio clínico, siempre ha habido interés en investigar los posibles beneficios de los anticoagulantes añadidos al tratamiento antiagregante habitual. En la mayoría de los estudios en fase II, los nuevos anticoagulantes muestran cierta eficacia a costa de un aumento de sangrado dependiente de la dosis. En este contexto se han realizado dos estudios en fase III32,33. Se comparó el apixabán en dosis de 5mg/12h con placebo en pacientes antiagregados después de un síndrome coronario agudo reciente32. El ensayo tuvo que suspenderse prematuramente, tras incluir a 7.392 pacientes, debido a un incremento de sangrados sin una reducción de eventos coronarios recurrentes. El objetivo de eficacia (muerte cardiovascular, infarto e ictus) ocurrió en el 7,5% de los pacientes del grupo de apixabán (13,2% pacientes/año) y en el 7,9% del grupo placebo (14% pacientes/año). Ocurrieron hemorragias mayores en el 1,3% del grupo de apixabán (2,4 eventos/100 pacientes/año) y en el 0,5% del grupo placebo (0,9 eventos/100 pacientes/año) (con apixabán, hazard ratio [HR]=2,59; intervalo de confianza del 95% [IC95%], 1,50-4,46; p=0,001). También se observaron más sangrados intracraneales en el grupo de apixabán.

Sin embargo, los resultados de un estudio similar realizado con rivaroxabán han sido diferentes. El rivaroxabán se ha estudiado en un ensayo clínico controlado con placebo en el que se distribuyó aleatoriamente a 15.526 pacientes en tres grupos33, uno tratado con 2,5mg/12h, otro con 5mg/12h y otro con placebo. El objetivo de eficacia era la suma de infarto de miocardio, ictus y muerte de origen cardiovascular. Se observó que el rivaroxabán, comparado con placebo, reducía de manera significativa el objetivo de eficacia el 8,9 y el 10,7%. Además, la dosis de 2,5mg/12h redujo la mortalidad cardiovascular (el 2,7 contra el 4,1%; p=0,002) y la mortalidad por cualquier causa (el 2,9 contra el 4,5%; p=0,002). Esto no se observó con la dosis de 5mg/12h. El rivaroxabán aumentó el sangrado mayor (el 2,1 frente al 0,6%; p<0,001) y la hemorragia intracraneal (el 0,6 frente al 0,2%; p=0,009) sin incremento de sangrado mortal. La dosis baja de rivaroxabán produjo menos hemorragias mortales que la más alta (el 0,1 frente al 0,4%; p=0,04). El estudio muestra que añadir unas dosis bajas de anticoagulantes a los antiagregantes puede ser útil en la prevención de recurrencias tras un síndrome coronario agudo.

La FA es la arritmia más frecuente, con una estimación de prevalencia sobre el 1% de la población que posiblemente se incremente en el futuro5,34-36. El ictus isquémico es la complicación más importante, con un riesgo relativo (RR) 2-7 veces mayor que el de los pacientes sin FA5,34,35. Existen dos índices de estratificación de riesgo tromboembólico para pacientes con FA: CHADS2 y CHA2DS2-Vasc. Los ensayos clínicos han utilizado para estatificar los riesgos de los pacientes el índice CHADS2, que incluye factores comunes (insuficiencia cardiaca, hipertensión, edad ≥ 75 años, diabetes mellitus, antecedentes de ictus o isquemia transitoria). Las guías actuales recomiendan anticoagulación si el CHADS2 es ≥ 25,34,35. También proponen anticoagulación si el CHADS2 es 1 y el paciente presenta escaso riesgo hemorrágico.

Los nuevos anticoagulantes orales se han evaluado en cuatro ensayos clínicos fundamentales en fase III. Los resultados más importantes se detallan en la tabla 337-40.

Dada la reciente aparición de los nuevos anticoagulantes, todavía no hay una experiencia amplia sobre su uso en la vida real, sobre todo a largo plazo. Su seguridad y su eficacia fuera del contexto de los ensayos clínicos aún no son conocidas. Un problema general de este tipo de fármacos que no precisan control puede ser una menor adherencia de los pacientes al tratamiento49.

Aunque los nuevos anticoagulantes orales representarán un avance en el tratamiento anticoagulante, se plantean retos y cuestiones que no están completamente clarificadas49,50. Por ejemplo, el manejo antes y después de la cirugía, procedimientos invasivos, anestesia neuroaxial, hemorragia, necesidad de cirugía urgente o reversión urgente sin disponibilidad de antídotos. Con los AVK, disponer de la determinación del INR para conocer el grado de efecto anticoagulante y qué estrategia de reversión es más adecuada a la situación clínica facilita el manejo clínico.

No disponer actualmente y en general de un modo de medir el efecto de los nuevos anticoagulantes y el desconocimiento de los intervalos terapéuticos medidos según tests biológicos dificultan su manejo en caso de interacciones medicamentosas o función renal alterada.

A pesar de que no es necesaria la monitorización sistemática, en ciertas circunstancias puede ser recomendable. Por ejemplo, para evaluar el cumplimiento, en situación de complicación tromboembólica o hemorrágica, antes de procedimientos invasivos o cirugía o en caso de anestesia neuroaxial. También puede ser recomendable conocer las concentraciones para ver si es posible realizar una trombolisis en caso de ictus o infarto.

Los nuevos anticoagulantes afectan a los tests generales de manera dependiente de la dosis49.

El tiempo de trombina y de ecarina es sensible a la concentración de dabigatrán. La prueba que muestra una buena correlación con la concentración de dabigatrán es una modificación del tiempo de trombina diluida con plasma normal. El TTPA es sensible, pero no de manera lineal, a las concentraciones altas de dabigatrán49,51. El tiempo de protrombina es poco sensible. El rivaroxabán y el apixabán prolongan el tiempo de protrombina y en menor grado, el TTPA49,52. La prueba más sensible candidata a utilizarse en su monitorización es la determinación de las concentraciones de anti-Xa, más específica por ser su mecanismo de acción. La máxima alteración de las pruebas de laboratorio ocurre al tiempo que el pico de concentración plasmática (tabla 2) y declina con el tiempo. No se ha determinado ni el intervalo terapéutico ni el momento idóneo para su determinación. Las pruebas de laboratorio pueden ser útiles, sobre todo si son normales, para determinar la ausencia de efecto del fármaco. Por el momento no son adecuadas para ajustar la dosis del fármaco ni para cuantificar el efecto anticoagulante53. Esto supone un cambio de la visión de las pruebas de laboratorio en el manejo de los anticoagulantes respecto a la situación con los anticoagulantes clásicos.

Los AVK tienen gran número de interacciones farmacológicas, dietéticas, con preparados de herboristería, suplementos alimentarios o cambios de dieta54. Esto facilita su potenciación con el aumento del riesgo hemorrágico o la disminución de efecto, con el consiguiente riesgo tromboembólico. No obstante, las interacciones se detectan con la monitorización del INR, y la dosis de AVK se puede ajustar.

Con los nuevos anticoagulantes, la situación es diferente. Estos fármacos son también susceptibles de interacciones farmacocinéticas, pero no hay demasiada información sobre este campo y los parámetros de laboratorio no pueden guiar la dosificación en caso de que se presenten interacciones.

El dabigatrán, el rivaroxabán y el apixabán son sustratos de la glucoproteína P (GP-P), que es un transportador que funciona como una bomba de flujo que dificulta la absorción de determinadas sustancias. Los inhibidores de la GP-P aumentan la absorción, por lo que causan incremento en las concentraciones plasmáticas, y los inductores de la GP-P las disminuyen. Por ejemplo, los inhibidores de la GP-P (como la amiodarona, el ketoconazol, la quinidina y el verapamilo) incrementan la exposición del dabigatrán, y los inductores como la rifampicina la disminuyen54,55. Es probable que otros inductores e inhibidores de la GP-P influyan en las concentraciones de dabigatrán, rivaroxabán y apixabán, pero la investigación sobre estas interacciones es todavía escasa54,55.

En la tabla 4 se muestran algunas de las interacciones reconocidas con los nuevos anticoagulantes. Un ejemplo del poco conocimiento que se tiene en este campo es la diversidad de recomendaciones de las agencias reguladoras sobre las interacciones. Por ejemplo, el ketoconazol incrementa la exposición a dabigatrán un 140-150%. La Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos no recomienda un ajuste de dosis, mientras que Canadá y la EMA contraindican esa combinación. La EMA incluye más inhibidores de la GP-P, como la ciclosporina, el itraconazol o el tacrolimus.

El dabigatrán no se metaboliza por el sistema del citocromo P450 (CYP), pero el rivaroxabán y el apixabán sí. Parece que el CYP3A4 actúa de manera sinérgica con la GP-P aumentando la biodisponibilidad56. Es posible que los fármacos que tengan efecto en los dos sistemas modifiquen de manera más importante que los que sólo afecten a uno. Por ejemplo, el rivaroxabán ve incrementadas las concentraciones por ketoconazol y otros antifúngicos azólicos, ritonavir y otros inhibidores de proteasas, claritromicina y eritromicina, mientras rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital e hipérico (hierba de San Juan) las reducen.

Los pacientes con insuficiencia renal anticoagulados muestran un aumento del riesgo de hemorragia57. Los nuevos anticoagulantes tienen un grado variable de eliminación renal. El 80% del dabigatrán se elimina por vía renal, el 36% del rivaroxabán y el 25% del apixabán (tabla 2). Los ensayos clínicos en fase III habitualmente excluyen a los pacientes con aclaramiento de creatinina (ClCr)<30ml/min37. El dabigatrán no está indicado en estos pacientes. El rivaroxabán no está recomendado en pacientes con ClCr<15ml/min. A pesar de las tasas de eliminación renal relativamente bajas del rivaroxabán y del apixabán, la posología utilizada en los ensayos de FA se redujo en los pacientes con insuficiencia renal38-40. En el ensayo ROCKET-AF38, se excluyó a los pacientes con ClCr<30ml/min y la dosis de rivaroxabán se redujo para el 21% de los pacientes con ClCr 30-49ml/min. En los ensayos AVERROES39 y ARISTOTLE40, se excluyó a los pacientes con ClCr<25 ml/min y la dosis se redujo de 5 a 2,5mg/12h para los pacientes que presentaban dos de los siguientes criterios: edad>80 años, peso<60kg o creatinina de más de 1,5mg/dl. No se ha comunicado subanálisis de los pacientes que recibieron la dosis inferior, pero la eficacia y la seguridad del apixabán concordaron en los subgrupos según la edad o la función renal.

En el estudio RE-LY no se incluyó a pacientes con insuficiencia renal grave (ClCr<30ml/min), pero sí con insuficiencia renal moderada o leve37,46. Si bien las tasas de sangrado mayor aumentaban de manera general en los pacientes con deterioro de la función renal, al comparar las dos dosis de dabigatrán entre sí o con warfarina, no se apreciaban diferencias entre los grupos, con la excepción de que en los pacientes con ClCr<50ml/min, el menor riesgo hemorrágico de la dosis de dabigatrán 110mg/12h respecto a warfarina observado en el análisis general no se observaba en este subgrupo de pacientes37,46. La FDA aprobó la dosis de 150mg/12h para todos los pacientes con ClCr>30ml/min y una dosis de 75mg/12h para los pacientes con ClCr 15-30ml/min basándose en modelos farmacocinéticos, aunque esta dosis no se ha evaluado clínicamente58. Las demás agencias reguladoras contraindican el dabigatrán si ClCr < 30ml/min.

La falta de métodos para medir adecuadamente la magnitud de la anticoagulación con los nuevos anticoagulantes añade complejidad al uso de estos fármacos en pacientes con insuficiencia renal, particularmente en los que el grado de alteración puede variar dependiendo de situaciones intercurrentes (deshidratación, nefrotoxicidad por otros fármacos, pacientes muy ancianos). También hay preocupación sobre la eliminación en situaciones en que se precise retirar los fármacos por hemorragia o procedimientos invasivos o cirugía49. Harían falta estudios de evaluación de estos fármacos en este tipo de pacientes en cuanto a seguridad y eficacia.

Los pacientes anticoagulados pueden sufrir hemorragias por el efecto propio de los fármacos anticoagulantes o por situaciones intercurrentes que puedan desencadenar un sangrado, como traumatismo, caídas, lesiones anatómicas, etc. Aunque los nuevos anticoagulantes pueden ser más seguros, actualmente no existen antídotos que neutralicen su efecto. El tratamiento de la hemorragia relacionada con estos fármacos consiste en las medidas generales de soporte vital, transfusión de hemoderivados, mantener la volemia y esperar a que su efecto desaparezca, dado que su vida media es corta y su eliminación, rápida49,50. En el caso del dabigatrán, puede acelerarse la eliminación por diálisis o forzando la diuresis. Aun así, puede ser necesario antagonizar su efecto con agentes hemostáticos como los concentrados de factores del complejo protrombínico, concentrado de factores del complejo protrombínico con factores activados (FEIBA®) o factor VIIa recombinante (r-FVIIa), que generen trombina suficiente para favorecer la hemostasia. La experiencia clínica es escasa, pero se proponen porque hay datos experimentales en modelos animales o en voluntarios sanos18,19,59. Los datos son dispares ya que, por ejemplo, un concentrado de factores del complejo protrombínico puede corregir las alteraciones biológicas en la hemostasia causadas con rivaroxabán más que las de dabigatrán. En cambio, en un modelo de hemorragia en conejos, ni el r-FVIIa ni los concentrados de factores del complejo protrombínico pudieron disminuir la cuantía de la hemorragia18,19. Es necesario disponer de datos clínicos en situaciones reales para establecer qué tipo de tratamiento hemostático es el más adecuado. También sería muy aconsejable disponer de antídotos específicos capaces de bloquear el efecto del fármaco circulante en caso de intoxicación, cirugía urgente o hemorragia grave.

Hasta hace poco, la selección de un anticoagulante oral se limitaba a los AVK, que en la práctica muestran escasas diferencias. Los nuevos fármacos orales inhibidores directos estarán disponibles pronto para diversas indicaciones. En el periodo de transición, habrá que identificar inicialmente qué pacientes pueden beneficiarse de determinado fármaco. Habrá que considerar cuestiones de eficacia, seguridad y farmacológicas, sobre todo en lo referente a la función renal y las interacciones.

La falta de antídoto es una cuestión relevante respecto a la generalización en todas las situaciones y que genera incertidumbre, sobre todo por la poca experiencia existente en el tratamiento de las complicaciones hemorrágicas.

Es muy importante favorecer la adherencia de los pacientes, sobre todo mediante una educación específica como paciente anticoagulado, ya que, independientemente del anticoagulante prescrito, existen riesgos y precauciones comunes a todos los pacientes que reciben anticoagulantes. Si la adherencia a los anticoagulantes disminuye, en parte por la falta de controles y por la falsa sensación de seguridad, las posibles ventajas de eficacia y seguridad pueden verse sobrepasadas por una mayor incidencia de complicaciones tromboembólicas en los pacientes con mala adherencia. Por todo esto, es crucial reforzar en el paciente la importancia de la adherencia y el correcto cumplimiento terapéutico. En este contexto, las unidades de tratamiento anticoagulante pueden tener un papel decisivo tanto en los procesos de transición terapéutica como en los educativos y de resolución de situaciones clínicas complejas.

Ninguno.