Dado que la activación plaquetaria es intensa en el síndrome coronario agudo (SCA), el intervencionismo coronario percutáneo (ICP) y la cirugía de revascularización aortocoronaria (CABG), es prioritario seleccionar el mejor régimen antiplaquetario para estos pacientes. No es sorprendente que la doble antiagregación añadiendo al ácido acetilsalicílico un inhibidor del difosfato de adenosina (ADP) —hasta hace poco, solo clopidogrel— sea la mejor estrategia para conseguir la supresión de posteriores complicaciones isquémicas en pacientes con SCA1. Se ha llevado a cabo, y se sigue haciendo actualmente, un gran esfuerzo en investigación en nuevas dianas plaquetarias y fármacos antagonistas de estas para mejorar el pronóstico del SCA. Hoy se dispone de dos nuevos inhibidores del receptor plaquetario P2Y12 del ADP: prasugrel, un profármaco, y ticagrelor, un antagonista directo y reversible, ambos más potentes y de actuación más rápida que el clopidogrel.

El estudio TRITON2 ha demostrado que el prasugrel, una tienopiridina de tercera generación, es más efectivo que el clopidogrel para prevenir el infarto agudo de miocardio y la trombosis del stent en pacientes con SCA sometidos a ICP. Sin embargo, en contrapartida a su mayor potencia, aumenta el riesgo de hemorragia mayor, que como sabemos está estrechamente ligada al aumento de mortalidad3. Así, pese al beneficio clínico neto del prasugrel, este fármaco no disminuye la mortalidad en el SCA.

El ticagrelor, que no es una tienopiridina, sino un nuevo grupo farmacológico que inhibe de forma reversible y directa el receptor plaquetario de P2Y12 del ADP, ha mostrado en el estudio PLATO4 que disminuye significativamente la tasa de reinfarto y trombosis del stent como el prasugrel, pero acompañado de un mejor perfil de seguridad, pues no incrementa la tasa total de hemorragias mayores. Además, el estudio PLATO puso de manifiesto un hecho de absoluta relevancia clínica: el ticagrelor disminuye significativamente la mortalidad cardiovascular y por cualquier causa en SCA de manera homogénea y constante en todos los subgrupos de pacientes predefinidos en el estudio.

La aparición de estos dos nuevos antiagregantes, más potentes y más rápidos que el clopidogrel y con resultados clínicos superiores en los estudios de fase III referidos, ha llevado a que la guía de práctica clínica europea instaurara recientemente una indicación preferente de prasugrel y ticagrelor sobre clopidogrel en el tratamiento del SCA, tanto en el SCA sin elevación del ST (SCASEST)5 como en el SCA con elevación del ST (SCACEST)6, durante 12 meses.

Pese a que el prasugrel y el ticagrelor llevan disponibles en la práctica clínica desde 2009 y 2011 respectivamente y, como reflexionábamos ya en un número anterior de Revista Española de Cardiología Suplementos7, son una alternativa mejor que el clopidogrel en el SCA, su empleo es actualmente subóptimo y se estima en menos de un 20% de los pacientes con clara indicación de recibirlos en nuestro país. Su instauración como terapia antiplaquetaria preferente es, además, irregular y diferente entre los países de la Unión Europea. Cualesquiera que sean las razones de esta situación, corresponde a los profesionales implicados en la atención del SCA identificar a los pacientes que más se benefician del uso preferente de los dos nuevos antiagregantes orales para optimizar su empleo. La mejor ayuda para alcanzar este objetivo es implementar protocolos comunes de práctica clínica en antiagregantes para evitar la variabilidad clínica interprofesional y, por lo tanto, mejorar la calidad de la atención médica.

En este artículo se discuten y se explican dos protocolos propuestos por el Grupo de Trabajo de Trombosis Cardiovascular (GTCV) de la Sección de Cardiopatía Isquémica y Cuidados Agudos Cardiovasculares de la Sociedad Española de Cardiología. En ellos se tiene en cuenta las características de los dos fármacos, sus resultados clínicos, sus indicaciones y contraindicaciones, las precauciones que se debe considerar en su empleo y, por supuesto, las recomendaciones de la guía de práctica clínica europea. Se obtienen así dos algoritmos simples y de fácil aplicación para el correcto empleo del prasugrel y el ticagrelor en el SCACEST y el SCASEST.

La actual guía europea de práctica clínica en SCA con y sin elevación del ST recomienda, con una clase de indicación I y evidencia A, añadir cuanto antes al ácido acetilsalicílico un inhibidor del receptor P2Y12 y mantenerlo durante 12 meses si no hay contraindicación como, por ejemplo, riesgo hemorrágico excesivo. Establece, además, una clase de indicación I y un grado de evidencia B para el tratamiento con prasugrel o ticagrelor en adición al ácido acetilsalicílico de forma preferente sobre el clopidogrel (Figura 1 y Figura 2).

Figura 1. Guía europea de antiagregantes en el SCASEST 5 . AAS: ácido acetilsalicílico; DA: doble antiagregación; ICP: intervencionismo coronario percutáneo; P2Y12: receptor plaquetario de difosfato de adenosina; SCASEST: síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST.

Figura 2. Guía europea de antiagregación para IAM con elevación del segmento ST 6 . A: con angioplastia y stent primarios. B: con revascularización por trombolisis. AAS: ácido acetilsalicílico; AIT: accidente isquémico transitorio; IAM: infarto agudo de miocardio; ICP: intervencionismo coronario percutáneo; P2Y12: receptor plaquetario de difosfato de adenosina; SCACEST: síndrome coronario agudo con elevación del segmento ST.

En el caso del prasugrel existen, sin embargo, importantes restricciones de uso derivadas del diseño del estudio TRITON2, los resultados negativos del estudio TRILOGY8, llevado a cabo en pacientes con SCASEST y tratamiento inicial conservador, y la conclusión del reciente estudio ACCOAST9, que contraindica el pretratamiento con prasugrel en el SCASEST antes de ICP, no solo por la ausencia de mejora de la eficacia con respecto al clopidogrel, sino por el riesgo aumentado de hemorragia mayor que conlleva. La guía establece que se puede emplear prasugrel para todo SCA con anatomía coronaria conocida y estrategia invasiva con ICP, y siempre que estos pacientes no hayan recibido previamente ninguna dosis de clopidogrel. El prasugrel no ofrece beneficio clínico sobre el clopidogrel a los pacientes con SCA tratados médicamente, por lo que no está indicado en estos casos8. Además, el prasugrel no puede utilizarse como pretratamiento en el SCASEST antes de ICP9; por lo tanto, no podría darse en las condiciones óptimas que indica la guía lo antes posible añadido al AAS.

Por el contrario, el ticagrelor no presenta ninguna de estas restricciones. Es igual de efectivo disminuyendo el combinado de muerte cardiovascular, infarto agudo de miocardio e ictus, la muerte de causas cardiovasculares, el infarto agudo de miocardio, la trombosis del stent y la muerte por cualquier causa en todo tipo de SCA, con y sin elevación del ST, con estrategia terapéutica inicial conservadora o invasiva, independientemente de si han sido pretratados o no con dosis de carga de clopidogrel altas o bajas o con cualquier dosis4,10, 11, 12, 13.

Pese a las recomendaciones establecidas por las guías, hoy se constata una clara infrautilización de los nuevos antiagregantes orales, además de una irregular distribución geográfica de su prescripción. Pese a que actualmente no tenemos datos de estudios o registros amplios, existe la impresión generalizada de que la prescripción de los nuevos antiagregantes no llega al 20% comparado con un empleo del clopidogrel de más del 80% todavía. En un estudio llevado a cabo en 44 hospitales de Estados Unidos entre enero de 2010 y diciembre de 2011, se comprobó un incremento lineal del empleo de prasugrel en ese tiempo, que llegó finalmente al 17%14. Lo mismo sucede en Europa, donde además se observa una utilización diferente de estos fármacos entre países del norte y del sur.

Está en marcha el estudio EPICOR de valoración del uso actual de los antitrombóticos en el SCA15; ya se han comunicado datos preliminares en 2012 que comprendían la población incluida desde septiembre de 2010 a marzo de 2011 (cuando aún no estaba disponible el ticagrelor pero sí el prasugrel) e indican un uso realmente escaso de prasugrel añadido a AAS al alta, del 5,4%16. En un estudio más reciente sobre el cambio de un inhibidor del ADP a otro durante el ingreso de pacientes con SCA e ICP derivado del Registro GRAPE17, se comprobó un empleo inicial de clopidogrel en hospitales griegos del 73%; de ticagrelor, del 19% y de prasugrel, del 8%. Entre las posibles causas invocadas de esta tendencia anómala a la infrautilización de los nuevos antiagregantes destaca, por lo comúnmente expresada, la económica, toda vez que hoy tenemos disponible clopidogrel genérico, con una clara diferencia de precio a su favor respecto a prasugrel y ticagrelor.

Sin embargo, no debemos olvidar en primer lugar que la investigación en nuevos fármacos antiplaquetarios surge de la necesidad de evitar hasta un 30% de pacientes no respondedores al clopidogrel y, por lo tanto, sin protección contra nuevos episodios isquémicos18. En segundo lugar, ha quedado demostrado que la eficacia clínica de prasugrel y ticagrelor es claramente superior a la del clopidogrel, con un beneficio clínico neto en el caso del prasugrel y una tasa similar de sangrado mayor total con ticagrelor. En el caso de este, se añade además el notable hecho de que salva vidas. Todo ello ha llevado a que la guía de práctica clínica no recomiende el uso sistemático de agregometría plaquetaria para guiar la terapia antiplaquetaria de los pacientes con SCA y el uso preferente de estos fármacos sobre clopidogrel. Por último, debemos tener en cuenta que ambos fármacos, prasugrel y ticagrelor, se han demostrado coste-efectivos, y así lo señalan también guías tan exigentes en la valoración de nuevas terapias como las del NICE19,20 cuando establecen la clara indicación preferente de estos nuevos antiagregantes sobre el clopidogrel. No obstante, es perfectamente razonable que los profesionales tengan en cuenta la repercusión económica de nuevos tratamientos y los empleen optimizando las recomendaciones de las guías de práctica clínica.

Por todo ello, debemos mejorar el uso actual de la terapia antiplaquetaria en el SCA. Probablemente, la incorporación de protocolos sobre antiagregación sencillos y comunes para los profesionales implicados en el proceso de diagnóstico y tratamiento del SCA, que tengan en cuenta características, resultados clínicos, perfil de seguridad, contraindicaciones y precauciones de los nuevos antiagregantes orales, así como las recomendaciones de las guías, eviten la variabilidad clínica y mejoren definitivamente la calidad de los cuidados de estos pacientes.

No existe ningún estudio que compare directamente el prasugrel y el ticagrelor; por lo tanto, debemos conocer bien las diferencias en seguridad, eficacia, contraindicaciones y precauciones de cada uno basándonos en los datos que nos proporcionan los estudios TRITON TIMI 384 y PLATO2 y sus correspondientes subestudios para emplear correcta y adecuadamente ambos fármacos en el SCACEST y el SCASEST.

En las Tabla 1, Tabla 2, Tabla 3 se resumen las diferencias entre prasugrel y ticagrelor en eficacia, perfil de seguridad y contraindicaciones, recomendaciones y precauciones respectivamente. Básicamente, y como se ha ido comentando detalladamente en otros artículos de esta monografía, en la Tabla 1 se indica que prasugrel y ticagrelor disminuyen significativamente el objetivo primario común en ambos estudios: muerte cardiovascular, infarto agudo de miocardio o ictus a expensas de la disminución del infarto agudo de miocardio con respecto a clopidogrel; además, ambos disminuyen significativamente la trombosis del stent, aunque no el ictus2,4. Sin embargo, la diferencia clave entre ambos fármacos es que el ticagrelor, además, disminuye significativamente la mortalidad cardiovascular y total4. Por otra parte, el ticagrelor es efectivo en todo tipo de SCA, con o sin elevación del ST, cualquiera que sea la estrategia terapéutica inicial elegida, invasiva o de tratamiento médico, e independientemente de la toma previa de cualquier dosis de clopidogrel4,10, 11, 12, 13. Por el contrario, no se ha demostrado que el prasugrel disminuya la mortalidad cardiovascular o total2; no debe emplearse antes del ICP en pacientes con SCASEST9 y no está indicado en pacientes sin revascularización tratados médicamente8 o que ya hayan recibido previamente clopidogrel2.

Tabla 1. Diferencias en eficacia de prasugrel y ticagrelor frente a clopidogrel

CV: cardiovascular; IAM: infarto agudo de miocardio; ICP: intervencionismo coronario percutáneo; SCA: síndrome coronario agudo.

Tabla 2. Diferencias en seguridad de prasugrel y ticagrelor frente a clopidogrel

AIT: accidente cerebrovascular transitorio; CABG: cirugía de revascularización cardiaca.

Tabla 3. Contraindicaciones, recomendaciones y precauciones con prasugrel y ticagrelor en la práctica clínica

ACO: anticoagulantes orales; AIT: accidente isquémico transitorio; BAV: bloqueo auriculoventricular; BNC: broncopatía; CABG: cirugía de revascularización cardiaca; CrCI: aclaramiento de creatinina; Hb: hemoglobina; SCACEST: síndrome coronario agudo con elevación del ST; TRL: trombolisis.

La Tabla 2 muestra un resumen de las diferencias en el perfil de seguridad de prasugrel y ticagrelor respecto a clopidogrel. El prasugrel produce un aumento significativo de la hemorragia mayor, relacionada y no relacionada con CABG2. El ticagrelor, sin embargo, presenta un mejor perfil de seguridad que el prasugrel. El ticagrelor no aumenta el sangrado mayor total respecto al clopidogrel, pero sí las hemorragias no relacionadas con CABG4.

Además, en el caso del prasugrel, haber sufrido un ictus isquémico o accidente cerebrovascular transitorio contraindica absolutamente su empleo. Por el contrario, con ticagrelor, la eficacia y la tasa de sangrado mayor de los pacientes con SCA, de tan alto riesgo por haber sufrido ictus o ataque isquémico transitorio, son comparables a las de la población general del estudio PLATO, con un beneficio clínico neto favorable e impacto en la mortalidad21. Entre los pacientes con ictus o ataque isquémico transitorio previo, la reducción del objetivo primario de muerte cardiovascular, infarto o ictus y la mortalidad total al año de ticagrelor comparado con clopidogrel fue del 19 frente al 20,8% (hazard ratio [HR] = 0,87; intervalo de confianza del 95% [IC95%], 0,66–1,13; p = 0,84) y el 7,9 frente al 13,0% (HR = 0,62; IC95%, 0,42–0,91; p = 0,19). La tasa de hemorragia mayor fue similar: el 14,6 y el 14,9% (HR = 0,99; IC95%, 0,71–1,37), y la hemorragia intracraneal, infrecuente (4 y 4 casos respectivamente) (Tabla 4).

Tabla 4. Asociación (Kaplan-Meier) de tratamiento con eventos clínicos en pacientes con y sin ictus o AIT previos

AIT: accidente isquémico transitorio; CV: cardiovascular; IAM: infarto agudo de miocardio; IC95%: intervalo de confianza del 95%; HR: hazard ratio.

En la Tabla 3 se indica que, como cualquier antiagregante plaquetario, ambos fármacos, prasugrel y ticagrelor, están contraindicados si hay sangrado activo, hemoglobina (Hb) < 10 g/dl o plaquetas < 100.000/l, ictus hemorrágico previo o muy alto riesgo de sangrado, así como en disfunción hepática grave. Específicamente, el prasugrel está contraindicado en caso de ataque isquémico transitorio o ictus previo y como tratamiento previo a ICP en el SCASEST.

Ninguno es recomendable si el aclaramiento de creatinina es < 30 ml/min y hay riesgo alto de sangrado, en caso de precisarse anticoagulación, o si el paciente con SCACEST ha recibido trombolisis, dado que no se han estudiado en estas poblaciones. No se ha comprobado beneficio clínico neto del prasugrel sobre el clopidogrel en pacientes mayores de 75 años ni en los de peso < 60 kg2, y es más prudente evitar su uso en estos pacientes. En cambio, el beneficio clínico del ticagrelor sobre el clopidogrel no es significativamente diferente entre los pacientes de edad ≥ 75 años (n = 2.878) y los menores de 75 años (n = 15.744) en cuanto al objetivo primario combinado de muerte cardiovascular, infarto e ictus (interacción, p = 0,56), infarto agudo de miocardio (p = 0,33), muerte cardiovascular (p = 0,47), trombosis del stent definitiva (p = 0,81) o mortalidad total (p = 0,76). De hecho, este subanálisis preestablecido del estudio PLATO demuestra que la reducción absoluta de la mortalidad total era numéricamente mayor (2,6%) entre los pacientes ancianos (≥ 75 años) que en los más jóvenes (< 75 años) (1,2%). No se observó una tasa de hemorragia mayor superior con ticagrelor que con clopidogrel en los ancianos (HR = 1,02; IC95%, 0,82–1,27) o los menores de 75 años (HR = 1,04; IC95%, 0,94–1,15)22 (Tabla 5).

Tabla 5. Asociación (Kaplan-Meier) de edad y tratamiento con eventos clínicos

AIT: accidente isquémico transitorio; CABG: cirugía de revascularización coronaria; CV: cardiovascular; HR: hazard ratio; IAM: infarto agudo de miocardio; IC95%: intervalo de confianza del 95%.

En cuanto a las precauciones de uso, la tabla refleja que, ante una cirugía mayor ineludible, el prasugrel debe retirarse 7 días antes y el ticagrelor, 5. Este no debe darse con inhibidores potentes de CYP3A4 y debe tenerse especial precaución cuando se usa en pacientes con enfermedad del nódulo sinusal, bloqueo auriculoventricular de alto grado sin marcapasos o con broncopatía crónica grave.

Teniendo en cuenta lo aprendido sobre los nuevos antiagregantes, explicado detalladamente en otros artículos y de manera resumida en este, estamos en condiciones de proponer algoritmos sencillos para su empleo en SCASEST y SCACEST. Ambos algoritmos deben ser de fácil aplicación en la práctica clínica diaria y asumibles por todos los profesionales implicados en la atención del SCA, desde el médico encargado de una UVI móvil a los médicos de urgencias, intensivistas y cardiólogos. De la ausencia de variabilidad de la práctica clínica depende que mejore hasta la excelencia la calidad clínica con que todos los profesionales debemos estar comprometidos.

La Figura 3 muestra el protocolo de antiagregación propuesto por el GTCV de la Sección de Cardiopatía Isquémica y Cuidados Agudos Cardiovasculares de la Sociedad Española de Cardiología para SCASEST.

Figura 3. Protocolo de antiagregación en SCASEST. AIT: accidente isquémico transitorio; ICP: intervencionismo coronario percutáneo; SCASEST: síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST.

De forma sucinta podemos resumirlo en las siguientes decisiones clave: la primera responde a valorar el riesgo isquémico del paciente mediante alguna escala clínica, preferentemente la escala de riesgo GRACE23, como propone la guía de la Sociedad Europea de Cardiología, porque presenta mayor poder discriminativo que la escala de riesgo TIMI24. Posteriormente, se debe valorar el riesgo hemorrágico mediante alguna escala propuesta al efecto, como la CRUSADE25 o la Merham26, con preferencia por la escala CRUSADE, como propone la guía de práctica clínica europea.

En segundo lugar, debemos estimar el balance entre riesgo isquémico y riesgo hemorrágico.

Por último, según el resultado del balance anterior, tomaremos la decisión de tratamiento adecuado. Así, si el paciente es de riesgo isquémico moderado-alto y no tiene un riesgo de sangrado muy alto, la elección preferente es ticagrelor o prasugrel. Este presenta muchas más restricciones de uso que el ticagrelor, como ya se ha referido en detalle; especialmente clave es que no puede utilizarse en tratamiento previo a ICP, lo que limita prácticamente su empleo en el contexto del SCASEST, puesto que la guía de práctica clínica recomienda (con una clase de indicación I y evidencia A) que se añada al AAS un inhibidor del ADP lo antes posible. Si nuestro paciente es de muy alto riesgo hemorrágico y bajo riesgo isquémico, la elección correcta es el clopidogrel.

La Figura 4 muestra el algoritmo propuesto por el GTCV para el uso de antiagregación en el SCACEST. La reciente guía europea de revascularización coronaria recomienda, con clase de indicación I y evidencia B, añadir al AAS un inhibidor del ADP en el primer contacto médico27. En este sentido, el estudio ATLANTIC28 ha demostrado que el uso prehospitalario de ticagrelor en SCACEST es seguro, aunque sin mejora en la perfusión previa a ICP pero sí en la incidencia de trombosis del stent. Básicamente, para la elección del fármaco consideramos en primer lugar el tipo de revascularización o que no se realice. Así, si el tratamiento que se ha llevado a cabo es la trombolisis, debemos utilizar clopidogrel, dado que no existen datos que avalen el uso de los nuevos antiagregantes con fibrinolisis. En el caso hipotético de que no se haya realizado revascularización alguna, hecho que desgraciadamente aún se produce, debemos decantarnos por el ticagrelor, puesto que no se ha demostrado beneficio del prasugrel en pacientes no sometidos a ICP y debe utilizarse preferentemente un nuevo antiagregante antes que clopidogrel. Si, por el contrario, se realiza ICP primario, debemos tener en cuenta un segundo hecho para la elección del antiagregante correcto: el pretratamiento con clopidogrel.

Figura 4. Protocolo de antiagregación en SCACEST. AAS: ácido acetilsalicílico; AIT: accidente isquémico transitorio; DC: dosis de carga; ICP: intervencionismo coronario percutáneo; SCACEST: síndrome coronario agudo con elevación del segmento ST.aNo hay datos de asociación de nuevos antiagregantes a fibrinolisis.bEl prasugrel no se ha demostrado superior al clopidogrel para pacientes sin ICP.cSi la anatomía coronaria es conocida, la estrategia es ICP y no hay carga previa de clopidogrel. No en ictus/AIT, no para ancianos (edad ≥ 75 años) o peso bajo (≤ 60 kg).

De esta forma, si el paciente ha recibido tratamiento previo con clopidogrel, el fármaco antiplaquetario de elección es el ticagrelor. Si, por el contrario, el paciente no ha recibido ninguna dosis previa de clopidogrel, podemos elegir prasugrel o ticagrelor, teniendo siempre en cuenta que el prasugrel presenta, como ya se ha comentado, más restricciones de uso que el ticagrelor, que recientemente ha demostrado ser eficaz también en polvo tras triturar los comprimidos para su uso por sonda nasogástrica29.

I. Roldán-Rabadán: honorarios por ponencias de Bayer, BMS-Pfizer, Daiichi-Sankyo y AstraZeneca.

A. Tello-Montoliu: honorarios por ponencias de AMGEM, AstraZeneca, Merck Sharp; miembro de Advisory Board Daiichi-Sankyo, beca de investigación Daiichi-Sankyo-SEC.

Autor para correspondencia: Arturo Soria 338, 5.° B, escalera izquierda, 28033 Madrid, España. inmaculada.roldan@salud.madrid.org