Revista Española de Cardiología Revista Española de Cardiología
Rev Esp Cardiol. 2001;54:624-34 - Vol. 54 Núm.05

Nuevos farmacos en insuficiencia cardíaca

Gustavo Lopera a, Agustín Castellanos a, Eduardo de Marchena a

a Division of Cardiology. University of Miami School of Medicine. EE.UU.

Palabras clave

Insuficiencia cardíaca. Nuevas terapias. Fisiopatología.

Resumen

La insuficiencia cardíaca es un problema de salud pública importante que ha tenido un incremento significativo en incidencia y prevalencia en las dos últimas décadas. A pesar de la mejora de la terapia médica actual, la insuficiencia cardíaca está asociada a una morbilidad y mortalidad significativas. Esto ha motivado la búsqueda de nuevas opciones terapéuticas, basadas en un mejor entendimiento de los procesos fisiopatológicos que conducen a insuficiencia cardíaca. En esta revisión se resume el papel potencial de los nuevos agentes farmacológicos en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca. Estos nuevos agentes pueden clasificarse de acuerdo con su papel en la modulación de las más importantes anormalidades fisiopatológicas que caracterizan la insuficiencia cardíaca, que incluyen: anormalidades celulares y de la matriz extracelular, disfunción endotelial y activación neurohormonal e inmunológica.

Artículo

INTRODUCCIÓN

La insuficiencia cardíaca es un importante y creciente problema de salud pública que afecta a 4,6 millones de individuos en los EE.UU. Anualmente se diagnostican entre 400 y 700.000 casos, y se estima que 20 millones más pueden tener anormalidades asintomáticas de la función cardíaca. Desde 1979 a 1997 se ha observado un incremento en la incidencia y prevalencia de insuficiencia cardíaca, con un incremento del 127,8 y del 257% en las muertes y hospitalizaciones debidas a insuficiencia cardíaca, respectivamente1-3.

La insuficiencia cardíaca es una compleja entidad que se origina como resultado de la combinación de factores genéticos, fisiopatológicos y/o ambientales que producen cambios significativos en los componentes moleculares, celulares y extracelulares. La respuesta fisiológica a estos cambios conduce a una activación de mediadores neurohormonales e inmunológicos en un intento del organismo para restablecer su homeostasis. Sin embargo, la activación crónica de estos mediadores lleva a un deterioro del daño inicial y, en consecuencia, al remodelamiento cardíaco4-6.

Un modelo terapéutico basado en la inhibición neurohormonal con inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina (ECA) y bloqueadores beta ha demostrado una disminución en la mortalidad relacionada con insuficiencia cardíaca (tabla 1)7-16. Sin embargo, a pesar de los avances en la terapia médica actual, la insuficiencia cardíaca está asociada con una morbilidad y mortalidad significativas2,3, lo que ha motivado la búsqueda de nuevas opciones terapéuticas. Estos nuevos agentes pueden clasificarse de acuerdo con su papel en la modulación de las más importantes anomalías fisiopatológicas que caracterizan la insuficiencia cardíaca, que incluyen: activación neurohormonal e inmunológica, anormalidades celulares y de la matriz extracelular y disfunción endotelial.

 

ACTIVACIÓN NEUROHORMONAL

La activación crónica del sistema nervioso simpático del sistema renina-angiotensina-aldosterona y de la arginina-vasopresina es responsable de la mayoría de las anormalidades fisiológicas y clínicas que caracterizan a la insuficiencia cardíaca como vasoconstricción excesiva, retención de sal y fluidos, incremento en la poscarga, arritmias, remodelación del ventrículo y deterioro progresivo de la función miocárdica. Paralelamente, los pacientes con insuficiencia cardíaca demuestran una activación de las respuestas hormonales contrarregulatorias benéficas, como los péptidos natriuréticos y la adrenomedulina, que tienen propiedades inotrópicas, vasodilatadoras y natriuréticas4,6,17.

Antagonistas de aldosterona

La aldosterona promueve la activación del sistema simpático, la inhibición del parasimpático, y la fibrosis miocárdica y vascular. Dadas estas propiedades fisiopatológicas, y el hecho de que los inhibidores de la ECA inhiben parcialmente la producción de aldosterona, existe hoy día un interés significativo en el uso de los antagonistas de la aldosterona en la insuficiencia cardíaca.

En el estudio RALES18, que incluía a 1.663 pacientes con insuficiencia cardíaca en clase funcional de la NYHA III-IV, fracción de eyección (FE) < 35% y terapia estándar para insuficiencia cardíaca, la administración de espironolactona se asoció con una disminución significativa en la mortalidad debida a muerte súbita cardíaca e insuficiencia cardíaca progresiva (reducción del 35% del riesgo de muerte; p < 0,001), y con una disminución significativa en las hospitalizaciones (reducción del 35% del riesgo de hospitalización; p < 0,001). El estudio Ephesus evalúa los efectos de la eplerenona en pacientes con miocardiopatía isquémica. La eplerenona es un inhibidor selectivo del receptor de aldosterona y no ejerce efectos significativos en los receptores androgénicos o de progesterona y, por tanto, podría tener menos efectos secundarios que la espironolactona.

Inhibidores de la ECA y bloqueadores del receptor de angiotensina

Los bloqueadores del receptor de la angiotensina (BRA) comparten cierta similitud con los inhibidores de la ECA, y parecen tener efectos beneficiosos en el tratamiento de pacientes con insuficiencia cardíaca. Sin embargo, y debido a sus diferentes mecanismos de acción, existen importantes diferencias entre estos dos grupos de fármacos (figs. 1 y 2):

 

Fig. 1. Los inhibidores de la ECA hacer descender los valores de AII e incrementan los de bradicininas, al inhibir la ECA y la cinasa II. La terapia crónica con inhibidores de la ECA no produce una supresión sostenida de la inhibición de AII, debido a la existencia de rutas metabólicas alternativas, como el sistema de cinasas. AI-AII: angiotensinas I y II, respectivamente.

 

Fig. 2. Los BRA bloquean los efectos de AII sobre los receptores RA 1, lo que produce un incremento en los valores de AII, incrementando los efectos de AII sobre los otros receptores de AII y los valores de los metabolitos de AII. AII, AIII, AIV: angiotensinas II, III y IV, respectivamente; RA 1 y RA 2: receptor de AII tipos 1 y 2, respectivamente; PAI-1: inhibidor del activador de plasminógeno 1

 

1. Los BRA bloquean el receptor de la angiotensi na II (RA) tipo 1, inhibiendo los efectos de la angiotensina II (AII) sobre los RA-1 que incluyen: vasoconstricción, estimulación simpática, estimulación de la secreción de aldosterona, vasopresina, factor de necrosis tumoral (FNT) y radicales libres, así como estimulación del crecimiento celular y de la matriz extracelular. Pero también promueven un incremento en las concentraciones de angiotensina II (AII), lo que produce una sobrestimulación de los RA tipos 2, 3 y 4. La estimulación de RA-2 produce vasodilatación e inhibición del crecimiento celular y promueve la apoptosis. Los beneficios y efectos secundarios de la sobrestimulación de los RA tipos 2, 3 y 4 no están completamente dilucidados19-25. Además, los BRA producen un incremento en las concentraciones de la angiotensina III y IV, con implicaciones fisiológicas que no están aclaradas en su totalidad.

2. Los BRA y los inhibidores de la ECA tienen diferentes efectos en el sistema fibrinolítico. Los BRA producen un incremento en los valores de angiotensina IV que conduce a un aumento en las concentraciones del inhibidor del activador de plasminógeno (PAI-1) y a una disminución del activador de plaminógeno (t-PA), lo que podría tener efectos antifibrinolíticos. Por su parte, los inhibidores de la ECA producen un descenso de PAI-1 y un incremento de t-PA, promoviendo un efecto profibrinolítico19,26.

3. En estudios clínicos multicéntricos, los inhibidores de la ECA han reducido la recurrencia del infarto de miocardio (IM). En los estudios SAVE y SOLVD se observó una disminución en la recurrencia de IM entre los pacientes asignados a recibir inhibidores de la ECA11,12. Recientemente, en el estudio HOPE se observó una disminución significativa en las tasas de muerte cardiovascular, accidentes cardiovasculares e IM en el grupo asignado a ramipril frente a placebo (14 frente a 17,8%; p < 0,001)27. Aunque no están completamente dilucidados, los mecanismos de los efectos antiisquémicos y antiateroscleróticos de los inhibidores de la ECA pueden ser mediados por el incremento en bradicininas, que producen una mayor liberación de t-PA de los tejidos vasculares, inhibición de la agregación plaquetaria mediada por trombina y un incremento en la producción de óxido nítrico (ON) y, por tanto, mejoran la disfunción endotelial. Sin embargo, algunos de estos efectos antiateroscleróticos se encuentran mediados por la inhibición de los efectos de AII en RA tipo 1, ya que la estimulación de estos receptores favorece la captación de LDL oxidado por el tejido vascular y estimula la liberación de radicales libres que facilitan la oxidación de LDL y la degradación de ON. Por esta razón los BRA podrían compartir algunas de las propiedades antiaterogénicas de los inhibidores de la ECA, ya que producen una inhibición más completa del RA tipo 119,28-34.

Varios estudios clínicos han comparado los efectos de los inhibidores de la ECA y los BRA, con los siguientes resultados: en el estudio ELITE35 se asignaron 722 pacientes mayores de 65 años con insuficiencia cardíaca de clase funcional de la NYHA II-IV y FE < 40% a terapia con losartán o captopril. Se observó una reducción significativa en la mortalidad en los pacientes asignados a losartán (4,8% losartán frente a 8,7% captopril; p < 0,035). Sin embargo, este estudio carecía del poder estadístico necesario para predecir diferencias significativas en la mortalidad entre los dos grupos. En el estudio RESOLVD36 se asignaron 768 pacientes con insuficiencia cardíaca de clase funcional de la NYHA II-IV y FE < 40% a candesartán, enalapril, o a la combinación de ambos. No se observaron cambios en la calidad de vida, la FE, la clase funcional o en los valores neurohormonales entre los tres grupos. Sin embargo, los volúmenes diastólicos y sistólicos finales fueron más bajos en el grupo asignado a terapia combinada, sugiriendo un efecto sinérgico en la regulación de la remodelación ventricular. En el estudio ELITE II37, 3.152 pacientes con clase funcional de la NYHA II-IV y FE < 40% fueron asignados a captopril o losartán. Al final del período de observación no hubo diferencias significativas en las tasas de mortalidad general entre los dos grupos.

Las diferencias farmacológicas entre inhibidores de la ECA y los BRA podrían tener efectos sinérgicos beneficiosos en el tratamiento de pacientes con insuficiencia cardíaca. Por un lado, los BRA ejercen un bloqueo más completo del RA tipo 1 y, por ende, producen una supresión más completa de la actividad simpática y de la secreción de aldosterona y vasopresina. Por otro lado, el uso crónico de inhibidores de la ECA no produce una inhibición sostenida de la producción de AII y aldosterona19,20,28,38. El estudio Val-HeFT evaluó los efectos a largo plazo de la combinación de inhibidores de la ECA y BRA en 5.010 pacientes con insuficiencia cardíaca en clase funcional II-III de la NYHA. En este estudio se demostró que la adición de valsartán a la terapia tradicional de la insuficiencia cardíaca no afectó a la mortalidad general, pero se asoció con una disminución del 13,3% en la reducción del riesgo combinado de mortalidad y morbilidad, especialmente en el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca congestiva. Sin embargo, sólo un 35% de los pacientes fueron tratados con bloqueadores beta, que deben ser fármacos de primera elección en la insuficiencia cardíaca. Es probable que los estudios CHARM y VALIANT39 ofrezcan respuestas más definitivas sobre el papel de los BRA en la insuficiencia cardíaca.

Basados en estudios y en la amplia experiencia existente con los inhibidores de la ECA, éstos continúan siendo los agentes de elección en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, aunque los BRA podrían considerarse como una terapia aceptable para aquellos pacientes que presenten intolerancia a los inhibidores de la ECA.

Péptidos natriuréticos

Los péptidos natriuréticos (PN) tienen propiedades natriuréticas, diuréticas y vasodilatadoras, que pueden ser beneficiosas en pacientes con insuficiencia cardíaca.

Varios estudios han evaluado los efectos hemodinámicos de los PN en pacientes con insuficiencia cardíaca descompensada. La infusión durante 1-2 h del PN auricular (Anateride) en 35 pacientes con insuficiencia cardíaca produjo una disminución significativa de las presiones de llenado ventriculares y un incremento significativo del índice cardíaco, fracción excretada de sodio (FENA) y volumen urinario. Igualmente, la infusión durante 24 h del b-PN (Nesiritide) en 103 pacientes con insuficiencia cardíaca y FE < 35% produjo una rápida y sostenida disminución en las presiones de llenado ventriculares, asociada con un incremento en el índice cardíaco. El efecto secundario más frecuente en ambos estudios fue la hipotensión dependiente de la dosis40,41.

La adrenomedulina (ADM) es un PN con efectos inotrópicos positivos, con mecanismos independientes de AMPc. La ADM estimula la liberación de calcio desde los depósitos intracelulares de calcio y la activación de proteincinasa C, y activa el influjo de calcio a través de canales de calcio tipo L17. En un estudio clínico, la infusión intravenosa de ADM en pacientes con insuficiencia cardíaca produjo un incremento significativo en la insuficiencia cardíaca, en el volumen urinario y en la FENA, y una disminución significativa de las presiones de llenado ventriculares y de las concentraciones plasmáticas de aldosterona42.

Los efectos hemodinámicos de estos agentes podrían tener un efecto favorable en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca descompensada. Sin embargo, se requieren estudios prospectivos multicéntricos para evaluar la eficacia y los beneficios a largo plazo.

Inhibidores de las vasopeptidasas

Los inhibidores de endopeptidasas neutras (EPN) bloquean el metabolismo de los PN, lo que produce un incremento en las concentraciones plasmáticas de los PN. Los inhibidores de las vasopeptidasas inhiben la ECA y la EPN. En un modelo animal de insuficiencia cardíaca, la administración del inhibidor de vasopeptidasa con omapatrilat fue más efectiva que la inhibición de la ECA con captopril para prevenir la remodelación ventricular y la reducción de la mortalidad43.

En el estudio Impress44, entre los pacientes con insuficiencia cardíaca asignados a omapatrilat hubo una reducción significativa en el riesgo combinado de hospitalización, muerte o discontinuación del medicamento por el empeoramiento en la insuficiencia cardíaca, comparado con lisinopril (RR: 0,52; p < 0,04). Igualmente, en el Programa de Insuficiencia Cardíaca Omapatrilat45, entre 1.242 pacientes con insuficiencia cardíaca tratados durante 52 semanas, omapatrilat fue superior a lisinopril en la reducción de la mortalidad y de la progresión de la insuficiencia cardíaca (RR: 0,72; IC del 95%: 0,53-0,97). El estudio Overture comparara los efectos de omapatrilat frente enalapril en la supervivencia de 4.420 pacientes con insuficiencia cardíaca.

ANORMALIDADES CELULARES Y EXTRACELULARES

Metaloproteinasas de la matriz

Existe una íntima relación entre la matriz de colágeno y los miocitos cardíacos. El colágeno miocárdico asegura la integridad de los miocitos aledaños. Los cambios adversos en la matriz contribuyen a la disfunción de la contractilidad y al remodelamiento ventricular en la insuficiencia cardíaca. Recientemente se ha demostrado un incremento en la activación de las metaloproteinasas de la matriz (MPM) y un descenso en los inhibidores tisulares de MPM en la insuficiencia cardíaca46-49.

En un modelo animal de insuficiencia cardíaca, el grado de dilatación y la tensión ventriculares quedaron significativamente atenuados con el uso del inhibidor de MPM, PD16679350. En un estudio similar, la inhibición de MPM tuvo efectos sinérgicos cuando se coadministró con inhibidores de la ECA51. Se requieren estudios clínicos prospectivos para determinar el papel de estos agentes en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca.

Terapia inotrópica

Aunque la terapia inotrópica mejora la contractilidad ventricular, se ha asociado el uso durante largos períodos de tiempo de agonistas adrenérgicos e inhibidores de fosfodiesterasas con un incremento en la mortalidad52,53. Por esta razón, la terapia inotrópica tiene un papel limitado en pacientes con insuficiencia cardíaca. Sin embargo, a pesar de una adecuada terapia para la insuficiencia cardíaca, cerca de 50.000-200.000 pacientes presentan una importante limitación funcional debido a la persistencia de los síntomas en reposo52. Una posible explicación para este incremento en la mortalidad con agentes inotrópicos está relacionada con los incrementos en las concentraciones de AMPc, lo que causa una fosforilación no selectiva de una variedad de proteínas y enzimas. La fosforilación de ciertas proteínas puede ser responsable de algunos de los efectos secundarios, como las arritmias ventriculares. Se ha postulado que la fosforilación selectiva de proteínas y enzimas involucradas en la contractilidad cardíaca con fármacos o terapia genética podría resultar en una adecuada terapia inotrópica sin los efectos secundarios observados con los agentes actualmente disponibles. Los agentes inotrópicos selectivos podrían tener un impacto significativo en el tratamiento de pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada, sin efectos negativos en la mortalidad53,54.

Agentes sensibilizadores al calcio

El levosimedan es un nuevo sensibilizador al calcio que interactúa con la troponina C, facilitando la activación de proteínas contráctiles. La unión con la troponina C es mayor en altas concentraciones intracelulares de calcio (sístole) que en bajas concentraciones de calcio (diástole), produciendo un incremento en la contractilidad sin afectar de manera adversa a la relajación ventricular. El levosimedan carece de propiedades electrofisiológicas significativas, ya que no afecta a los valores de AMPc y calcio libre intracelular y, por tanto, tiene un riesgo arritmogénico bajo. El levosimendan también es un vasodilatador que actúa preferentemente en el sistema venoso, a través de una activación de canales de potasio dependientes de ATP. Sin embargo, las dosis altas de levosimendan también causan inhibición de fosfodiesterasas55.

El estudio Lido56 fue un estudio multicéntrico doble ciego que evaluó los efectos hemodinámicos de levosimendan frente a dobutamina en 203 pacientes con FE < 35% y síntomas de insuficiencia cardíaca a pesar de una terapia médica adecuada. En este estudio se observó una mejoría hemodinámica en una proporción más alta de pacientes tratados con levosimendan frente a dobutamina (p = 0,028). El grupo de pacientes tratados con levosimendan tuvo una menor tasa de mortalidad y hospitalización durante los 30 días iniciales de seguimiento (p = 0,039). En un análisis de 4 estudios que compararon levosimendan, dobutamina y placebo en 1.004 pacientes con insuficiencia cardíaca57 se observó que los pacientes asignados a levosimendan tuvieron una mortalidad menor frente a placebo (8,1 frente a 12,4%; p < 0,05) y dobutamina (8,1 frente a 13,3%; p < 0,05). El levosimendan oral también podría utilizarse de manera transitoria para evitar descompensaciones clínicas cuando se desea discontinuar la terapia inotrópica intravenosa58.

Inhibición de la sintetasa inducible de ON

La expresión y actividad de la sintetasa inducible de ON (iNOS) está incrementada en la insuficiencia cardíaca. La producción excesiva de ON acelera la degradación de AMPc e inhibe la entrada de calcio a través de los canales lentos de calcio, lo que se resume en un efecto inotrópico negativo.

La administración concomitante de dobutamina y L-NMMA (inhibidor no selectivo de NOS) aumenta los efectos inotrópicos de dobutamina, sugiriendo que la baja respuesta a la estimulación adrenérgica se debe parcialmente al incremento en la actividad de iNOS59. Sin embargo, la inhibición selectiva de la iNOS no es todavía posible.

Terapia genética

La insuficiencia cardíaca se caracteriza por múltiples anormalidades celulares, extracelulares y metabólicas que son responsables de los síntomas clínicos y del pronóstico adverso de esta afección. En un futuro cercano, la modificación favorable de ciertas anormalidades podría cambiar de manera favorable el pronóstico y la calidad de vida de pacientes con insuficiencia cardíaca, ya que la expresión o inhibición de ciertos genes podría mejorar o incluso curar la causa responsable de la enfermedad. El éxito de la terapia genética en la insuficiencia cardíaca requiere la combinación de los siguientes elementos: selección del gen responsable y obtención de un vector apropiado para la expresión y transporte del gen, así como de un sistema que facilite la llegada del gen al sitio que se desea modificar. En este momento, la terapia genética está en las fases iniciales de estudio en animales de experimentación ex vivo, y es necesario un exhaustivo trabajo para que esta terapia sea instituida en humanos60,61. Sin embargo, algunas de estas investigaciones han demostrado resultados promisorios.

El retículo sarcoplásmico desempeña un papel importante en la manipulación de Ca2+ en sístole y diástole, la ATPasa del retículo Ca2+ sarcoplásmico (SERCA2a) es responsable de la reincorporación de Ca2+ durante la diástole y su función está regulada por la fosfolamban, que inhibe SERCA2a cuando no está fosforilada. En estudios recientes, la inducción transgénica ex vivo de la expresión SERCA2aen el miocardio obtenido de corazones con insuficiencia cardíaca produjo una mejoría en la velocidad de contracción y relajación. En estos estudios se observó un descenso en el Ca2+ intracelular durante la diástole y un incremento en el Ca2+ intracelular en la sístole62-66.

Los agentes inotrópicos disponibles producen una estimulación continua del receptor betaadrenérgico ( ß AR), que puede explicar parcialmente sus efectos adversos. La inducción transgénica de la expresión de adenilciclasa (AC) podría producir una estimulación del receptor adrenérgico sólo cuando éste sea estimulado, como se demostró en un modelo animal de insuficiencia cardíaca67.

La expresión y actividad de esta cinasa está elevada en la insuficiencia cardíaca. La desensitización de los ß AR está en parte mediada por las acciones de la cinasa 1 del receptor adrenérgico ( ß ARK1) que causa una fosforilación del receptor y de las proteínas de acoplamiento G. En estudios animales, la inducción transgénica de la expresión del inhibidor de ß ARK1 produjo un incremento en la contractilidad miocárdica. Teóricamente, el antagonismo de la toxicidad mediada por catecolaminas con ß -bloqueadores podría complementarse con inhibición de la ß ARK1, que preserva la integración de las proteínas G y el ß AR55,68,69.

La apoptosis de miocitos cardíacos ha sido documentada en la insuficiencia cardíaca. La pérdida de miocitos por este mecanismo conduce al remodelamiento ventricular y, por ende, a la progresión de la disfunción ventricular. Por esta razón la inhibición de la apoptosis podría prevenir o desacelerar la progresión de la insuficiencia cardíaca. La apoptosis podría ser inhibida con la modificación favorable del estímulo responsable de iniciar la respuesta apoptósica, la regulación de los mecanismos de apoptosis o mediante la inhibición de las vías efectoras de apoptosis65,70-72.

La terapia tradicional con inhibidores de la ECA y ß -bloqueadores disminuye o inhibe los estímulos que inician la respuesta apoptósica73, mientras que la terapia genética podría modificar los mecanismos regulatorios y efectores de la respuesta apoptósica. En estudios animales, la inducción transgénica de las proteínas antiapoptósicas Bcl-2 y el factor de crecimiento semejante a insulina produjo una supresión parcial de la apoptosis y del remodelamiento ventricular frente a placebo74,75. De manera similar, en modelos animales de insuficiencia cardíaca la inhibición transgénica de las caspasas, familia de proteasas que causan degradación del ADN cromosómico, demostró tener efectos beneficiosos en la función y el remodelamiento ventricular76,77.

Citocinas proinflamatorias en insuficiencia cardíaca

Los pacientes con insuficiencia cardíaca presentan un incremento en las concentraciones de FNT * , así como otras citocinas y quimocinas. Esta activación inmunológica parece desempeñar un papel importante en el remodelamiento ventricular y en la progresión de la insuficiencia cardíaca. Aunque las citocinas antiinflamatorias también están incrementadas en la insuficiencia cardíaca, el incremento de las proinflamatorias es dominante73,78-81. La excesiva activación de FNT * ejerce efectos deletéreos por los siguientes mecanismos: a) acción inotrópica negativa mediante la inhibición de la SERCA2a y la estimulación de iNOS, y b) favorece el remodelamiento ventricular mediante la inducción de metaloproteinasas y de respuestas apoptósicas78,82,83.

Inhibición de FNT

Los agentes terapéuticos que inhiben la producción o bloquean los efectos de las citocinas proinflamatorias podrían ser beneficiosos en la insuficiencia cardíaca.

En un estudio clínico, la administración intravenosa del receptor p75 del FNT (Etanercept) produjo una mejora significativa de la FE y de la clase funcional en 18 pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada84. De forma similar, la administración subcutánea de Etanercept durante 3 meses en 44 pacientes con insuficiencia cardíaca se asoció con una tendencia favorable en la regresión del remodelamiento ventricular85.

La pentoxifilina parece inhibir la producción de FNT. En un estudio clínico con un número reducido de pacientes, la administración de pentoxifilina tuvo efectos beneficiosos en la función y el remodelamiento ventriculares86.

Inhibición selectiva de la sintetasa inducible de ON

Las sintetasa neuronal y endotelial de ON producen cantidades pequeñas de ON que están involucradas en la regulación en señales de neurotransmisión y en el tono vascular. La iNOS produce concentraciones más elevadas de ON durante diversos estadios de inflamación87.

Los valores fisiológicos de ON parecen tener efectos inotrópicos positivos e inhiben ciertos mecanismos apoptósicos, mientras que las concentraciones patológicas ejercen efectos apoptósicos y citotóxicos y están asociadas a efectos inotrópicos y lusotrópicos negativos. Por esto, la inhibición selectiva de la iNOS podría, teóricamente, ser beneficiosa en pacientes con insuficiencia cardíaca.

DISFUNCIÓN ENDOTELIAL

El endotelio normal funciona de un modo inhibitorio, manteniendo la relajación del tono vascular e inhibiendo el crecimiento del músculo liso, y la adhesión y agregación de leucocitos y plaquetas. La disfunción endotelial se entiende como un deterioro de la vasodilatación dependiente del endotelio, que se ha demostrado en una variedad de alteraciones cardiovasculares, como hipercolesterolemia, hipertensión, insuficiencia cardíaca, aterosclerosis y diabetes88,89.

La disfunción endotelial en la insuficiencia cardíaca puede ser atribuida a un descenso en la síntesis endotelial de ON y/o a un incremento en su degradación por radicales libres. La sobrecarga de presión y volumen, el incremento en citocinas inflamatorias y la activación neurohormonal también desempeñan un papel determinante en la disfunción endotelial en la insuficiencia cardíaca89-93.

El ejercicio, la L-arginina, la vitamina C y la aspirina han demostrado tener un efecto beneficioso modesto en la disfunción endotelial en la insuficiencia cardíaca90,94-97.

Los inhibidores de la ECA ejercen efectos beneficiosos significativos en la disfunción endotelial, que pueden explicar parcialmente sus efectos beneficiosos en la supervivencia de los pacientes con insuficiencia cardíaca. Éstos pueden explicarse del siguiente modo: primero, producen un incremento en la síntesis de ON mediada por bradicininas y, segundo, al reducir la activación de la NADPH oxidada mediada por AII, disminuye la producción de radicales libres98.

Más recientemente, los efectos de antagonistas del receptor endotelina (ET) y la inhibición de la enzima conversiva de ET (ECE) en la disfunción endotelial de pacientes con insuficiencia cardíaca han permitido obtener resultados prometedores.

En la insuficiencia cardíaca se han documentado incrementos significativos en las concentraciones de endotelina (ET) 1, que se correlacionan con la severidad del deterioro hemodinámico y con el pronóstico de la insuficiencia cardíaca. La síntesis de ET 1 se estimula por la activación neurohormonal, la producción de citocinas y el estrés mecánico. La estimulación de receptores tipo A de ET produce vasoconstricción y crecimiento celular, y promueve la hipertrofia ventricular patológica y la fibrosis. Por su parte, la estimulación de receptores tipo B de ET ejerce efectos duales de vasodilatación y vasoconstricción, promueve el metabolismo de ET y previene la apoptosis99-101.

La administración del antagonista del receptor de ET tipo A (BMS 193884) produjo una elevación significativa de la fracción de acortamiento y se asoció con una reducción significativa de la resistencia vascular periférica en las concentraciones plasmáticas de catecolaminas, en un modelo animal de insuficiencia cardíaca102. De manera similar, la infusión del antagonista del receptor de ET tipo A (BQ-123) produjo un incremento significativo en el índice cardíaco y un descenso significativo en las presiones de llenado ventriculares103.

En estudios llevados a cabo en modelos animales de insuficiencia cardíaca y pacientes con insuficiencia cardíaca, la administración del inhibidor no selectivo de receptores de ET, bosentán, se asoció con un incremento significativo en el índice cardíaco, un descenso en las presiones de llenado ventriculares y un efecto beneficioso sobre el remodelamiento ventricular. En el estudio REACH 1, la administración crónica de bosentán no se asoció con una mejoría del estadio clínico de la insuficiencia cardíaca y produjo un incremento significativo de las enzimas hepáticas, causando la discontinuación del estudio. Estos incrementos en las enzimas hepáticas se atribuyeron a aumentos rápidos de las dosis de bosentán. El estudio ENABLE evaluará los efectos en mortalidad y morbilidad de la administración crónica de bosentán en 1.500 pacientes con insuficiencia cardíaca, utilizando dosis más bajas y cambios más graduales en la dosificación de bosentán para tratar de eliminar los incrementos en las enzimas hepáticas que se observaron en el REACH 1104-106. Los antagonistas del receptor de ET tienen un perfil hemodinámico que podría ser beneficioso en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva. La administración intravenosa de tezosentán, inhibidor no selectivo de receptores de ET, produce descensos significativos de la resistencia vascular sistémica y pulmonar, y aumento del índice cardíaco, características que pueden ser beneficiosas en el tratamiento de pacientes con insuficiencia cardíaca descompensada107.

Los inhibidores no selectivos de receptores de ET producen elevaciones en las concentraciones plasmáticas de ET 1, que podrían causar la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona. Los inhibidores de la ECE inhiben la síntesis de ET y parecen tener efectos hemodinámicos semejantes a los de los antagonistas de receptores de ET, obviando los incrementos en las concentraciones de ET. Sin embargo, existen sistemas independientes de ECE que pueden sintetizar la ET99,108.

En resumen, a pesar de nuestros esfuerzos, la insuficiencia cardíaca continúa siendo una causa importan te de morbilidad y mortalidad. Durante la primera mitad de este siglo se proyecta un incremento del 128,5% en la mortalidad por causa cardiovascular, incluyendo la insuficiencia cardíaca109. Afortunadamente, nuestro conocimiento de la fisiopatología de la insuficiencia cardíaca ha mejorado en los últimos años y, por tanto, con la introducción de nuevos agentes farmacológicos podríamos presenciar una mejoría en la supervivencia y la calidad de vida de los pacientes con insuficiencia cardíaca. Los enfoques terapéuticos basados en la modulación favorable de la activación neurohormonal e inmunológica, la disfunción endotelial y la remodelación ventricular constituyen las bases para un tratamiento efectivo de la insuficiencia cardíaca.

 

Correspondencia: Dr. G. Lopera. Division of Cardiology (D-62). University of Miami School of Medicine. P.O Box 016960. Miami Florida 33101. EE.UU. Correo electrónico: Loperag@aol.com.

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0300-8932/© 2001 Sociedad Española de Cardiología. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.

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