La mediana de edad de los pacientes era 67 [60-73] años y el 80% eran varones. La mediana de duración del QRS era 163 [141-184] ms y el 82% de los pacientes mostraban morfología de bloqueo de rama izquierda (BRI) en el electrocardiograma (tabla 1). Tras 6 meses de TRC, la fracción de eyección del ventrículo izquierdo aumentó un significativo 28% (23%-33%) frente a un 37% (31%-41%) (p < 0,0001); mientras que disminuyeron el volumen telediastólico del ventrículo izquierdo (303 [251-351] frente a 259 [203-332] ml; p < 0,0001) y el volumen telesistólico del ventrículo izquierdo (303 [154-276] frente a 167 [116-242] ml; p < 0,0001).

Se investigó el cambio de los biomarcadores analizados durante los 6 meses de seguimiento. Se midieron los valores plasmáticos inferiores al valor de significación estadística de pentraxina-3 (4,92 [3,29-6,84] frente a 3,13 [2,39-4,48] ng/ml; p < 0,0001), NT-proBNP (2.612 [1.377-5.124] frente a 1.626 [725-3.300] pg/ml; p < 0,001), HGF (1.379 [1.029-1.863] frente a 1.083 [862-1.328] pg/ml; p < 0,001) y CA-125 (22,75 [11,05-69,90] frente a 18,30 [9,15-34,35]; p < 0,001) tras 6 meses de seguimiento. Los valores plasmáticos de fractalquina y MMP-9 no registraron variación estadística.

Se clasificó a 70 pacientes (51%) como respondedores y a 66 (49%) como no respondedores conforme al criterio establecido (un descenso relativo > 15% del volumen telesistólico del ventrículo izquierdo). Los valores de NT-proBNP fueron significativamente más altos entre los no respondedores tanto al inicio del estudio (p = 0,0002) como a los 6 meses (p < 0,0001). Se observó un descenso significativo de los valores plasmáticos de la NT-proBNP únicamente entre los respondedores (p = 0,0001). Los valores de pentraxina-3 y CA-125 eran considerablemente superiores entre los no respondedores al inicio del estudio (pentraxina-3, p = 0,0005; CA–125, p = 0,001) y a los 6 meses (pentraxina–3, p = 0,02; CA–125, p = 0,002). Después del inicio de la TRC, los valores plasmáticos disminuyeron tanto entre los respondedores (pentraxina–3, p = 0,0001; CA–125, p = 0,01) como entre los no respondedores (pentraxina-3, p < 0,0001; CA–125, p = 0,02). Los pacientes sin respuesta de remodelado inverso a la TRC presentaban valores iniciales significativamente mayores de HGF (p = 0,001) y de fractalquina (p = 0,004). Los valores de HGF se redujeron significativamente después de la TRC en ambos grupos (respondedores, p = 0,003; no respondedores, p = 0,01), mientras que los valores plasmáticos de fractalquina no se alteraron con el paso del tiempo. No se hallaron diferencias significativas en los valores de MMP–9 entre los grupos, aunque se observó un aumento significativo entre los respondedores después de 6 meses (p = 0,003). Un análisis pormenorizado de los citados resultados se muestra en la tabla 2.

Se investigó la mortalidad por cualquier causa a los 5 años mediante análisis univariable de regresión de Cox y el remodelado inverso a los 6 meses mediante análisis univariable de regresión logística (tabla 1). En el transcurso de los 5 años de seguimiento fallecieron 58 pacientes (43%). La mortalidad por cualquier causa se asoció significativamente con la ausencia de bloqueo de rama izquierda (p < 0,0001), el tratamiento con bloqueadores beta (p = 0,003) y el incremento de los valores de NT-proBNP (p < 0,0001), mientras que el aumento de edad mostró una asociación ligeramente significativa (p = 0,07). De los nuevos biomarcadores, el incremento de los valores de fractalquina (p = 0,01), HGF (p < 0,0001) y MMP-9 (p = 0,04) predijo la mortalidad a los 5 años.

Según la valoración ecocardiográfica de los autores, 70 pacientes (51%) habían sufrido remodelado inverso a los 6 meses. El aumento de edad (p = 0,004), la clase funcional de la NYHA III-IV (p = 0,01) y el incremento de los valores de NT-proBNP (p = 0,004) fueron predictores de la ausencia de remodelado inverso a los 6 meses. Se observó una relación ligeramente significativa entre la etiología isquémica de la IC (p = 0,069), el tratamiento con antagonistas del receptor de mineralocorticoides (p = 0,08) y la ausencia de respuesta. El incremento de los valores plasmáticos de fractalquina (p = 0,04), pentraxina-3 (p = 0,01) y HGF (p = 0,01) predijo la ausencia de respuesta a la TRC.

Para una valoración más precisa del efecto de los nuevos biomarcadores en la mortalidad, se diseñó un modelo básico multivariable de regresión de Cox a partir de todas las variables que en el análisis univariable previo resultaron significativas. El modelo multivariable inicial incluía las variables edad, bloqueo de rama izquierda, tratamiento con bloqueadores beta y NT-proBNP. En la fase siguiente se añadieron al modelo inicial los nuevos biomarcadores por separado, en secuencia y escalonadamente. El HGF fue el único valor que predijo la mortalidad en el modelo multivariable (por cada unidad de incremento de la desviación estándar, hazard ratio [HR]=1,35; intervalo de confianza del 95% [IC95%], 1,11-1,64; p = 0,003) (tabla 3).

Se aplicó el mismo planteamiento al investigar el remodelado inverso. Se incluyeron todos los factores pertinentes en el modelo básico multivariable: edad, etiología isquémica de la IC, NYHA III–IV, tratamiento con antagonistas del receptor de mineralocorticoides y NT-proBNP. Se añadieron al modelo inicial los nuevos biomarcadores por separado, en secuencia y escalonadamente. De igual manera que en la predicción de la mortalidad, el HGF fue el único predictor independiente del remodelado inverso (por cada unidad de incremento de la desviación estándar, odds ratio [OR]=1,83; IC95%, 1,10-3,04; p = 0,01,) (tabla 3).

Se evaluó el área bajo la curva mediante análisis ROC para determinar los valores de corte más apropiados. El objetivo era fijar un punto de corte de interés clínico que mostrara una sensibilidad relativamente alta y la máxima especificidad.

De este modo se identificó que los valores plasmáticos de HGF > 1.236 pg/ml representaban un valor de corte óptimo (área bajo la curva = 0,71; IC95%, 0,63-0,80; p < 0,0001; sensibilidad, 81% [69-90]; especificidad, 54% [45-65]) (figura 1). Los valores de HGF > 1.236 pg/ml se asociaron con un incremento del riesgo de muerte a largo plazo (HR = 3,48; IC95%: 1,80-6,73; p < 0,0001) (figura 1).

Figura 1.

Efecto de los valores iniciales de HGF en la mortalidad a los 5 años. A: comparación de las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier mediante log-rank test. Se compara la supervivencia de los pacientes que presentan valores plasmáticos iniciales de HGF inferiores y superiores a 1.236 pg/ml. B: se efectúa el análisis receiver operating characteristics (ROC) al objeto de establecer el punto de corte óptimo para los valores plasmáticos de HGF iniciales. ABC: área bajo la curva; HGF: factor de crecimiento hepatocitario; HR: hazard ratio; NPV: valor predictivo negativo; PPV: valor predictivo positivo.

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Al incluir el HGF en el modelo multivariable inicial de mortalidad (MNR = 0,69; IC95%, 0,39-0,99; p < 0,0001; MDI = 0,06; IC95%, 0,02-0,11) y remodelado inverso (MNR = 0,39; IC95%, 0,07-0,71; p = 0,01; MDI = 0,03; IC95%, 0,00-0,06), se observó una mejora significativa de la reclasificación y de la discriminación (figura 2). La inclusión del biomarcador HGF en el modelo inicial aumentó la pendiente de discriminación de los modelos predictivos (de 0,12 a 0,15 en el caso del remodelado inverso y de 0,16 a 0,23 en el de la mortalidad). Los riesgos observados y esperados, que se estimaron mediante la prueba de Hosmer-Lemeshow, no variaron significativamente en el conjunto de los análisis, lo cual indica buena calibración y confirma la validez de los resultados (tabla 4). El descenso en la puntuación de Brier y el incremento de los valores de la R2 de Nagelkerke apuntan a una mejora de la capacidad predictiva.

Figura 2.

Mejora de la capacidad de discriminación de los modelos predictivos. La mejora de la capacidad de discriminación se representa visualmente mediante un diagrama de caja con bigotes. La pendiente de discriminación se define como la diferencia en la media de las probabilidades de episodios menos la ausencia de episodios (panel superior: remodelado inverso a los 6 meses; panel inferior: mortalidad a los 5 años). La incorporación del biomarcador HGF al modelo básico incrementa la pendiente de discriminación (línea roja) de los modelos predictivos. La diferencia en la pendiente de discriminación la constituye la propia MDI. HGF: factor de crecimiento hepatocitario; MDI: mejora de discriminación integrada. Esta figura se muestra a todo color solo en la versión electrónica del artículo.

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La IC crónica es un síndrome clínico complejo inducido por distintos procesos fisiopatológicos. Se está investigando ampliamente sobre la función precisa de la activación neurohormonal, fibrótica e inflamatoria en la evolución y el avance de la IC. No obstante, se están examinando todos estos procesos como elementos participantes en el mecanismo patogénico. En consecuencia, se han estudiado numerosos biomarcadores que son indicadores de la activación de dichos procesos y facilitarían el diagnóstico, la orientación terapéutica y la valoración pronóstica14.

A pesar de los manifiestos progresos de las décadas precedentes en el complicado tratamiento de la IC, la morbimortalidad es todavía alta e impone una pesada carga a la asistencia sanitaria en todo el mundo15. Para atajar estos problemas se exigieron ciertos ajustes en la selección de los pacientes, pero un tercio de ellos, aproximadamente, todavía no responden a la TRC2. De este modo, los biomarcadores predictores de la respuesta o de la mortalidad pueden servir, por lo tanto, para identificar a los pacientes en alto riesgo que requieran atención médica especializada.

En este estudio se investiga un conjunto de nuevos biomarcadores de la IC que se asocian con distintas vías de progresión de esta enfermedad. Se ha demostrado la asociación de estos biomarcadores con el pronóstico y la agudización de la IC en poblaciones sin TRC4–7,16. Los valores de fractalquina, un mediador de la inflamación, se muestran elevados en la IC, hecho que se asocia de manera independiente con el aumento de la mortalidad7. La pentraxina-3 es un importante componente de la respuesta inmunitaria innata humoral, que se ha asociado con los resultados clínicos y la agudización de la enfermedad en pacientes con IC y fracción de eyección conservada y reducida6. El marcador tumoral CA-125 se utiliza para la selección, el diagnóstico y el seguimiento terapéuticos del carcinoma ovárico y se han detectado valores elevados de este indicador en distintas neoplasias, ascitis, derrame pleural y edemas periféricos. Asimismo refleja la situación hemodinámica tanto del corazón derecho como del izquierdo y se asocia con hipervolemia y resultados clínicos en los pacientes con IC4,17. La MMP–9 desempeña una función primordial en la reparación miocárdica al activar la proteolisis de la matriz extracelular. Conjuntamente con otros parámetros, se ha demostrado que aporta valor predictivo en la miocardiopatía isquémica y dilatada5,8.

El HGF, un factor de crecimiento clásico producido por gran variedad de tipos celulares, induce los procesos angiogénico, antifibrótico y antiapoptótico3, por lo que puede considerarse un cardioprotector pluripotente. Esta función protectora se evidenció en una amplia serie de modelos con animales que utilizaban distintas técnicas de transferencia génica3,18. Se detectaron valores elevados de HGF en los pacientes con IC crónica, e insospechadamente resultó ser un predictor de los peores resultados clínicos16,19. Si se tiene en cuenta estos hallazgos, los valores de HGF muy elevados son indicadores del fracaso de las vías protectoras del aparato cardiovascular y, por lo tanto, facilitan la identificación de los pacientes que se encuentran en situación clínica crítica y expuestos a un riesgo extremo.

Se observó un importante efecto favorable de la TRC en los resultados durante el seguimiento, pero los resultados clínicos fueron ligeramente peores que los presentados en las publicaciones médicas. Este hallazgo se explica por el hecho de que, en el conjunto de la población húngara, la mortalidad cardiovascular es mayor y la esperanza de vida, significativamente menor que en los países de rentas altas20.

En el presente estudio, la pentraxina-3 predijo el remodelado inverso y la MMP–9 predijo la mortalidad a largo plazo, mientras que la fractalquina fue predictora de ambos objetivos en los modelos univariables. A pesar de estos prometedores resultados, todos los biomarcadores citados perdieron su valor predictivo en el modelo multivariable. El HGF fue el único marcador capaz de predecir tanto la ausencia de remodelado inverso como la mortalidad a los 5 años con independiencia de las demás covariables clínicas.

Además, se evaluó el valor predictivo del HGF mediante los análisis de reclasificación, que mostraron una mejora de reclasificación y una evolución de la discriminación estadísticamente significativas en ambos objetivos, lo que demuestra que la medición del HGF resulta beneficiosa en la evaluación del riesgo de pacientes con IC y TRC. Este resultado se asemeja a los hallazgos de Richter et al.21, que demostraron que el HGF es el más potente predictor de la mortalidad cardiovascular en pacientes con IC avanzada de entre varios de los nuevos biomarcadores de IC. Una explicación posible reside en el hecho de que el HGF es un factor de crecimiento que actúa directamente sobre los genes y lo activa un trastorno cardiovascular inespecífico. De ahí que el HGF ofrezca una visión más completa de la compleja fisiopatología de la IC que los demás biomarcadores, los cuales, en cambio, reflejan la activación de una vía en particular.

A partir de los resultados de este estudio, el HGF resulta útil en la identificación de pacientes con TRC y altísimo riesgo del peor pronóstico clínico. Los pacientes que no responden adecuadamente a la TRC requieren una atención médica especializada y valoración precoz para trasplante cardiaco o asistencia circulatoria mecánica. Debido a su adecuado valor predictivo, el HGF puede utilizarse para la identificación temprana de posibles no respondedores u orientar el tratamiento posterior con dispositivos en ausencia de respuesta clínica a la TRC.

Las principales limitaciones de nuestro estudio son las inherentes a su diseño unicéntrico y el tamaño muestral relativamente pequeño. Se consideró la mortalidad por cualquier causa como objetivo primario, aunque la muerte cardiovascular no se investigó por separado debido al escaso número de episodios. El análisis sistemático del HGF no está generalizado de momento, lo cual supone una limitación a la hora de aplicar nuestros hallazgos a la práctica clínica diaria. Se midió el volumen telesistólico del ventrículo izquierdo con el método de Teicholz, pero no se hizo con el método de Simpson, lo cual habría aportado mayor exactitud al cálculo de los volúmenes del ventrículo izquierdo en esta cohorte de pacientes en particular. Teniendo en cuenta dichos factores, estos resultados deben interpretarse como hallazgos preliminares de generación de hipótesis. Su validación tendrá que establecerse necesariamente en estudios prospectivos más amplios.