Las enfermedades cardiovasculares son la primera causa de mortalidad en España, y la cardiopatía isquémica es la principal causa de muerte cardiovascular. El tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (IAMCEST), un trastorno cardiovascular frecuente, ha cambiado considerablemente en los últimos años. El reconocimiento de que la oclusión trombótica de una arteria coronaria causa un frente de onda de lesión irreversible de las células miocárdicas que se extiende del subendocardio al subepicardio de forma dependiente del tiempo llevó a la introducción del tratamiento de reperfusión del infarto de miocardio1. Sin embargo, el restablecimiento del flujo sanguíneo en el miocardio que ha sufrido antes isquemia da lugar a la denominada lesión de isquemia-reperfusión (IR)2.

La combinación de IR causa numerosas reacciones colaterales en los tejidos, que culminan en la alteración de moléculas y orgánulos esenciales en diversas células, incluidas las que forman el endotelio coronario y el miocardio, con reclutamiento de elementos de la sangre circulante como leucocitos y plaquetas. Durante la isquemia transitoria y el periodo de reperfusión, muchas células generan productos de desecho derivados del oxígeno que son tóxicos para el corazón. De hecho, los metabolitos de oxígeno parcialmente reducidos, tanto las especies moleculares de oxígeno reactivo (ROS) como las especies moleculares de nitrógeno reactivo (RNS), son la causa de una gran parte del daño cardiaco que se produce durante la lesión de IR2.

Hay evidencia sólida de que la melatonina influye en el sistema cardiovascular. La melatonina es una indolamina multifuncional que contrarresta prácticamente todos los pasos fisiopatológicos y muestra acciones beneficiosas importantes contra la toxicidad celular inducida por ROS y RNS. Esta protección está relacionada con las potentes propiedades antioxidantes y antiinflamatorias de la melatonina3. La melatonina tiene la capacidad de eliminar tanto las ROS como las RNS, incluidas las formadas a partir del peroxinitrito, así como de bloquear factores transcripcionales que causan una inducción de citocinas proinflamatorias. La evidencia que se está acumulando indica que esta indolamina no tóxica puede ser útil como tratamiento aplicado de forma aislada o en combinación con otras terapias para inhibir las acciones del estrés nitrooxidativo que comportan un riesgo biológico3.

La melatonina, un producto endocrino de la glándula pineal, se forma predominantemente durante la noche. La luz tiene un efecto inhibidor de la secreción de melatonina pineal. La liberación de melatonina está sincronizada con el ciclo de la luz diurna a través de una vía multisináptica existente entre los ojos y la glándula pineal. La luz estimula la retina para modular la actividad del núcleo supraquiasmático (NSQ), que es el reloj maestro biológico. El NSQ controla la síntesis de melatonina pineal y su liberación a través del sistema nervioso simpático periférico, en el que participan las sinapsis de la columna de células intermediolaterales del cordón torácico y su proyección hacia los ganglios cervicales superiores; las fibras simpáticas posganglionares que terminan en los pinealocitos situados en el interior de la glándula pineal. La enzima del paso limitante en la síntesis de la melatonina está regulada por la noradrenalina y se libera por las terminaciones nerviosas simpáticas a los receptores adrenérgicos β1 y α1 de los pinealocitos. Las concentraciones de melatonina en el suero de los individuos sanos alcanzan valores de 10-10 a 10-9mol/l durante la noche, mientras que durante el día los valores son muy inferiores3, 4. La evidencia que se está acumulando documenta el papel crucial que desempeña la melatonina en diversos procesos fisiopatológicos cardiovasculares: esta indolamina tiene funciones antiinflamatorias, antioxidantes, antihipertensivas y posiblemente antilipémicas3 (Figura 1).

Figura 1. Regulación fisiológica de la melatonina por el entorno de luz/oscuridad detectado por la retina. GCS: ganglios cervicales superiores; MEL: melatonina; NSQ: núcleo supraquiasmático; TRH: tracto retinohipotalámico.

La melatonina participa también en diversas respuestas fisiológicas a través de los receptores de membrana y lugares de unión nucleares. Los estudios de fijación e inmunotinción realizados en corazones de pollos han indicado la presencia de receptores de melatonina en los miocardiocitos. Posteriormente se han identificado receptores de membrana MT1 y MT2 en los miocardiocitos del ventrículo izquierdo del corazón humano. El papel de la melatonina en la función ventricular humana no está claro todavía. En el músculo papilar de rata aislado tiene efectos antiadrenérgicos y causa una reducción de la fuerza de las contracciones5. De igual manera, los receptores MT1 y MT2 están presentes en las arterias coronarias humanas de muestras patológicas y también de controles sanos. Los estudios realizados en animales indican que la melatonina tiene unos efectos dobles en los vasos sanguíneos, en función del tipo específico de receptor activado, de tal manera que se produce una vasoconstricción tras la activación de los receptores MT1 y una vasorrelajación tras la activación de los MT25.

La aterosclerosis es una enfermedad vascular crónica en la que con frecuencia se atribuye el papel de principales factores causales a la inflamación y al estrés oxidativo. Las fases iniciales del desarrollo de la placa comportan una activación endotelial inducida por citocinas inflamatorias, lipoproteínas de baja densidad oxidadas o cambios de las fuerzas tangenciales de cizallamiento endoteliales6.

En varios estudios se ha investigado el efecto antioxidante de la melatonina en la oxidación de las lipoproteínas de baja densidad. También se ha demostrado que la melatonina reduce las concentraciones plasmáticas de colesterol total, colesterol unido a las lipoproteínas de muy baja densidad y colesterol unido a las lipoproteínas de baja densidad en ratas con hipercolesterolemia7. La melatonina puede ejercer estos efectos mediante el aumento de la eliminación del colesterol endógeno. Dado su carácter lipófilo, la melatonina entra con facilidad en la fase lípida de las partículas de lipoproteínas de baja densidad e impide la peroxidación lipídica. Dominguez-Rodriguez et al8 demostraron la existencia de una asociación entre los valores séricos nocturnos elevados de lipoproteínas de baja densidad oxidadas y la reducción de los de melatonina circulante en los pacientes con infarto agudo de miocardio. Estas observaciones respaldan en general la idea de que la melatonina puede reducir el colesterol total y estimular la concentración de lipoproteínas de alta densidad al tiempo que reduce la oxidación de las lipoproteínas de baja densidad, cambios que generalmente tendrían un efecto protector contra la enfermedad cardiovascular7.

La administración de dosis farmacológicas de melatonina reduce la presión arterial como consecuencia de diversos mecanismos, entre los que se encuentra un efecto hipotalámico directo, una reducción de las catecolaminas, la relajación de la pared de músculo liso y, lo que es más importante, sus propiedades antioxidantes. Hay varios trabajos que indican que la melatonina puede tener un efecto hipotensor7. Con un ensayo clínico amplio en el que se utilizara melatonina como tratamiento de la hipertensión, podría responderse a muchas preguntas importantes, como la dosis y la pauta de administración óptimas de melatonina y la selección adecuada de los pacientes para alcanzar el máximo beneficio posible con el tratamiento con esta sustancia. A juzgar por lo que indica la evidencia acumulada, la melatonina parece ser un buen fármaco candidato para el tratamiento de la hipertensión, teniendo en cuenta que el número de pacientes con hipertensión bien controlada es alarmantemente bajo en todo el mundo9.

Además, hay evidencias a favor de que el ritmo circadiano de la melatonina influye en la secreción de insulina y en el páncreas endocrino, reduce la glucemia y las cifras de HbA1c y restablece los valores normales de las enzimas hepáticas en las ratas diabéticas. Aunque se sabe poco de la forma en la que la melatonina reduce la glucosa plasmática en el ser humano, los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 muestran una reducción de la concentración sérica diurna de melatonina y un aumento de los receptores de melatonina pancreáticos10. Sin embargo, no se ha aclarado el papel de la melatonina pineal para prevenir o posponer la aparición de la diabetes mellitus, ya que los estudios que muestran efectos beneficiosos de la melatonina sólo se han realizado después del inicio de sus manifestaciones clínicas. De todos modos, una reciente revisión exhaustiva ha documentado diversas acciones de la melatonina sobre la fisiología del páncreas endocrino que previsiblemente reducirían la incidencia de diabetes mellitus11.

Los pacientes con enfermedad coronaria presentan una producción baja de melatonina y sus concentraciones en la sangre se correlacionan con la gravedad de la enfermedad. Es decir, se observan reducciones mayores de la producción de melatonina en los pacientes con mayor riesgo de infarto de miocardio o muerte súbita. No está claro si las bajas concentraciones de melatonina en estos pacientes son el resultado de un «consumo» de la melatonina causado por la acción de eliminación de la producción elevada de radicales libres o si corresponden a una menor producción de melatonina y, por lo tanto, una menor protección contra el estrés oxidativo3, 4, 12.

Hay evidencias de un efecto cardioprotector de la melatonina contra la lesión de IR (Figura 2). La melatonina reduce el tamaño del infarto/área de riesgo y la incidencia de arritmias de reperfusión. Dado que la isquemia se asocia a la formación de ROS/RNS a partir del oxígeno molecular residual, es probable que el efecto cardioprotector se asocie a la capacidad de la melatonina de actuar como eliminador de radicales libres y de inducir la expresión de enzimas antioxidantes3, 12.

Figura 2. Intervención de la melatonina en el restablecimiento de la función cardiaca tras un episodio de isquemia-reperfusión. IAMCEST: infarto agudo de miocardio con elevación del ST; ICPP: intervención coronaria percutánea primaria; i.v.: intravenosa; MEL: melatonina; NO: óxido nítrico.

La melatonina ejerce acciones de eliminación de radicales libres a concentraciones tanto fisiológicas como farmacológicas. No sólo la melatonina, sino también varios de sus metabolitos pueden inactivar los radicales libres y sus derivados. La melatonina estimula enzimas antioxidantes intracelulares esenciales, como las superóxido dismutasas (citosólicas y mitocondriales) y la glutatión peroxidasa. Además, induce la actividad de la (gammaglutamil cisteína sintetasa, con lo que estimula la producción de otro antioxidante intracelular, el glutatión. Tiene especial interés el posible papel de la melatonina como agente bioenergético que puede mejorar y mantener la función mitocondrial3, 7.

La lesión de IR aumenta el oxígeno y el nitrógeno reactivos, modifica la señalización del calcio en las plaquetas y estimula su agregación2. La síntesis de melatonina no está limitada exclusivamente a la glándula pineal, sino que se produce también en otros orígenes extrapineales, como los megacariocitos y las plaquetas13. Un estudio reciente de nuestro grupo ha documentado una relación entre el contenido intraplaquetario de melatonina y el fenómeno de falta de restablecimiento del flujo miocárdico en pacientes con IAMCEST a los que se practica una intervención coronaria percutánea primaria. Nuestros datos indican que los pacientes con falta de restablecimiento del flujo miocárdico tenían concentraciones intraplaquetarias de melatonina inferiores a las de los pacientes sin dicho fenómeno. Estos pacientes presentan más estrés oxidativo sistémico13. De igual modo, investigaciones recientes en pacientes con IAMCEST tratados con una intervención coronaria percutánea primaria han confirmado que hay relación entre concentraciones de melatonina y albúmina modificada por la isquemia, que es un marcador de la isquemia miocárdica. Estos datos apuntan a que la melatonina actúa como agente antioxidante potente y reduce la lesión miocárdica inducida por la IR14.

La evidencia científica disponible ha llevado a nuestro grupo a realizar un ensayo clínico de fase II (ClinicalTrials.gov número NCT00640094). Nuestro objetivo es demostrar inhibición de la lesión de IR tras la administración de melatonina intravenosa a pacientes con IAMCEST inmediatamente antes de la intervención coronaria percutánea primaria15. Además, otros autores están estudiando si la inyección intracoronaria de melatonina puede limitar la lesión miocárdica relacionada con la IR (ClinicalTrials.gov número NCT01172171).

La importancia de estos estudios se pone de relieve en el hecho de que la melatonina se distribuye rápidamente por todo el organismo tras la administración exógena (oral, intravenosa o subcutánea). Atraviesa todas las barreras morfofisiológicas y entra en las células cardiacas con gran facilidad. Las concentraciones intracelulares máximas de melatonina se observan en las mitocondrias. Esto es especialmente importante, puesto que estas son una localización importante de generación de radicales libres y de estrés oxidativo3, 4, 7.

En conclusión, la melatonina tiene obviamente diversos efectos beneficiosos en relación con la fisiopatología cardiovascular, incluidos los que produce en la hipertensión, la diabetes mellitus, la dislipemia y la lesión por IR. Dada la gravedad de estos trastornos y la toxicidad baja e infrecuente de la melatonina, están claramente justificados los ensayos clínicos con el empleo de este indol. Ante la gran cantidad de datos positivos acumulados hasta ahora, consideramos que la melatonina es un agente con el que es útil estudiar aspectos de la fisiopatología cardiovascular. A menos que los resultados de las investigaciones realizadas en animales sean completamente engañosos, parece probable que la melatonina tenga unos efectos protectores similares que sean beneficiosos para el corazón humano.

Ninguno.

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Autor para correspondencia: Servicio de Cardiología, Hospital Universitario de Canarias, Ofra s/n, 38320 La Cuesta, La Laguna, Santa Cruz de Tenerife, Canarias, España. adrvdg@hotmail.com