La taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica (TVPC) es una enfermedad genética caracterizada por síncopes o muerte súbita en jóvenes sin cardiopatía estructural en contexto de estrés físico o emocional. Presenta una prevalencia baja, que en Europa se estima en 1:10.000, pero una alta letalidad, siendo la muerte súbita la primera manifestación de la enfermedad hasta en un 30% de los sujetos menores de 40 años sin tratamiento1. Hasta la fecha se han descrito mutaciones en 6 genes que dan diagnóstico genético al 70% de los casos de TVPC, de los cuales el 60% son portadores de mutación en el gen que codifica el receptor cardiaco de la rianodina (RyR2)2,3.

Los pacientes presentan un electrocardiograma en reposo y una ecocardiografía normal, y las claves diagnósticas están en la prueba de esfuerzo (PE) que desencadena arritmias ventriculares (AV) de mayor complejidad a mayor esfuerzo y/o el estudio genético que identifica una mutación patogénica4. Dado que el resultado de la PE no es reproducible —incluso puede ser negativa5—, el estudio genético es fundamental para diagnosticar a los portadores de la mutación sin expresión fenotípica4.

El pronóstico fatal de los pacientes con TVPC ha mejorado tras el uso de los bloqueadores beta, a los que se considera el pilar del tratamiento farmacológico en la TVPC4. Los bloqueadores beta no selectivos, como el nadolol o el propranolol, son los más recomendados, pues se ha demostrado mayor reducción de las AV y la ventana arrítmica durante la PE6. Sin embargo, su protección es incompleta4 y su tolerabilidad es una limitación a su uso. Además, en el seguimiento, hasta a un 30% de los pacientes con TVPC se les implanta un desfibrilador automático implantable (DAI)7, pero sus posibles complicaciones y la falta de eficacia con algunas AV son un problema de esta terapia8–12, por lo que evitar choques del DAI utilizando la medicación adecuada es muy importante en la TVPC.

La flecainida tiene un papel cada vez más relevante. En las últimas guías de práctica clínica al respecto se recomienda en pacientes con síncope recurrente o AV persistentes pese al tratamiento con bloqueadores beta4.

El objetivo es analizar las características de los pacientes con TVPC genotipo positivo en tratamiento con flecainida y estudiar su eficacia y su seguridad.

Se trata de un estudio multicéntrico y bidireccional, en el que se identificó a 252 pacientes con TVPC genotipo positivo pertenecientes a 7 familias en Canarias. Para la familia 1, el estudio fue prospectivo de intervención y para las demás familias, retrospectivo. Previa firma de un consentimiento informado, se incluyó en el estudio a 174 pacientes con diagnóstico clínico y/o una mutación patogénica en el gen RyR2, que completaron el seguimiento entre diciembre de 2007 y octubre de 2015.

El arsenal terapéutico en la TVPC se compone actualmente de los bloqueadores beta, DAI y, recientemente, flecainida y simpatectomía4. Ninguno es completamente eficaz y todos conllevan riesgos.

La flecainida es un antiarrítmico de la clase I C que ha demostrado eficacia en la TVPC15. La acción principal de la flecainida se basa en el bloqueo selectivo de la corriente rápida de entrada de sodio en las células cardiacas y la inhibición de la apertura de los canales K (especialmente en el canal IKr)15. Sin embargo, esto es insuficiente para explicar su eficacia en la TVPC, y recientemente se han propuesto mecanismos adicionales implicados, como el bloqueo de los canales de RyR2 en su estado abierto, que reduce la liberación espontánea del calcio del retículo sarcoplásmico16,17.

Nuestro estudio demuestra que la flecainida reduce las AV, los síntomas y las descargas del DAI de los pacientes con TVPC genotipo RyR2 positivo, tratados con bloqueadores beta. Este dato es importante, ya que en nuestra serie el 15% de los pacientes seguían con síntomas a pesar de los bloqueadores beta13.

La indicación principal para agregar la flecainida a los pacientes fue la persistencia de AV complejas a pesar del tratamiento con bloqueadores beta en las PE de seguimiento (72,2%), algo similar a lo indicado previamente, pues se empleó por este motivo en el 78% de los pacientes8.

La seguridad de la flecainida en nuestra cohorte fue del 100%. Ningún paciente abandonó el tratamiento por efectos secundarios. Esta seguridad ya se había señalado en una serie de pacientes con TVPC y genotipo negativo, de la que ningún paciente suspendió el tratamiento por efectos secundarios18; sin embargo, en la serie previa de Van der Werf et al.14 se suspendió la flecainida a 1 paciente (3%) por efectos secundarios17, y en la serie de Roston et al.8 se señala que se suspendió el tratamiento en 5 pacientes (10%) por efectos adversos persistentes o crecientes en un seguimiento de 1,3 años (frente a 2,63 años en nuestra cohorte).

La flecainida añadida al bloqueador beta fue eficaz desde el punto de vista clínico y arritmogénico. Se ha descrito que hasta un 53% de los pacientes a los que se añadió la flecainida permanecieron asintomáticos, y el 38% siguió sufriendo AV8, cifras mayores que las obtenidas en nuestra cohorte.

Aunque es sabido que la carga arrítmica de un mismo paciente afectado de TVPC puede variar de una PE a otra sin modificación del tratamiento14, los resultados de la PE pueden tener relación con futuros eventos cardiacos19, de ahí que se suela usar la PE como guía de tratamiento en la práctica clínica. A los pacientes de la familia 1, la flecainida les redujo de manera significativa la puntuación de AV cuantitativa, y el 66,7% tuvo una reducción de las AV en la PE > 50%. Comparando este resultado con otras series, Van der Werf et al.14 publicaron una reducción del 75% de las AV en la PE en 33 pacientes (similar en nuestra cohorte).

Como se representa en la figura 2, en la familia 1 la flecainida añadida a los bloqueadores beta redujo de manera significativa la FC máxima sin que se modificara la FC de aparición de la primera AV, y esto resultó en una reducción de la ventana arrítmica estadísticamente significativa. La reducción de la FC podría inhibir las despolarizaciones tardías, cuya amplitud está directamente relacionada con la FC20, así como estrechar el tiempo en que el paciente puede sufrir AV y, con ello, disminuir la oportunidad de que puedan producirse AV más graves 6. Sin embargo, aunque este efecto ya se vio en una comparación de nadolol frente a bloqueadores beta 1 selectivos6, no se sabe con exactitud cuál es el mecanismo causal, y es probable que haya otras acciones propias de la flecainida que expliquen esta reducción de arritmias con el esfuerzo.

Leren et al.6 muestran que el nadolol, comparado con los bloqueadores beta 1 selectivos, reduce de modo significativo la FC máxima, la ventana arrítmica y la puntuación de arritmias cualitativa de Van der Werf et al.14 (la misma puntuación cualitativa empleada en nuestro estudio). Aunque no sea posible compararlos porque la metodología es diferente, en la tabla 3 se muestran los valores obtenidos en la serie de Leren et al.6 y en la familia 1.

Se puede apreciar que en la serie de Leren et al.6 los pacientes con nadolol tienen una puntuación cualitativa y una ventana arrítmica similares a las la familia 1 con bloqueadores beta solos. De los 13 pacientes de la familia 1 analizados, 10 (77%) estaban con propranolol, un bloqueador beta no selectivo, al igual que el nadolol. Posiblemente por este hecho la puntuación es similar. La FC basal en el grupo de Leren et al.6 es más baja, lo que podría deberse a un bloqueo beta de menor grado, aunque no lo parece, o a que los pacientes de la familia 1 portadores de la mutación tuvieran una FC basal mayor que con las otras mutaciones que afectan a este gen, hecho que no ha sido estudiado. Los pacientes de nuestra cohorte tenían la dosis máxima tolerada de bloqueador beta y, de hecho, todos alcanzaron en la PE una FC < 85% de la máxima prevista por edad —7 de ellos (54%), ≤ 80%— lo que refleja un buen grado de bloqueo beta. También se aprecia en nuestra cohorte una FC de aparición de la primera extrasístole ventricular más alta que en la cohorte de Leren et al.6, tanto en el grupo con bloqueadores beta solos como con la flecainida añadida. Esto también podría deberse a que la FC de aparición de la primera extrasístole ventricular fuera mayor en la familia 1, quizá por el tipo de mutación, si bien esto, como ocurre con la FC basal, no ha sido estudiado. Si el nadolol ya disminuye la ventana arrítmica respecto a los bloqueadores beta 1 selectivos, queda demostrado que la combinación de bloqueadores beta, fundamentalmente propranolol y flecainida, la reduce aún más.

Para los pacientes con TVPC, es importante que se intente evitar o reducir las descargas del DAI, tanto apropiadas como inapropiadas, ya que pueden generar más arritmias al incrementar el tono simpático, y ello puede desencadenar una tormenta arrítmica que incluso suponga la muerte10,12. El uso de la flecainida combinada con bloqueadores beta supuso en nuestra serie de pacientes portadores de DAI una reducción del número de descargas y síntomas.

Esto podría ser relevante a la hora de valorar los casos en los que la indicación de implante del DAI sea la persistencia de AV en la PE, ya que podría reducir las indicaciones de DAI y el número de descargas y los síntomas de los pacientes portadores de DAI, evitar los efectos indeseados de las descargas, tanto inapropiadas como apropiadas, y suponer un ahorro de costes y posibles complicaciones.

A diferencia de lo que ocurre en la mayoría de los estudios, no hubo eventos de muerte súbita no recuperada en nuestra cohorte. Esto puede deberse a que es fundamental tener un protocolo diagnóstico uniforme para todas las familias con cribado genético y tratamiento universal con bloqueadores beta, preferiblemente no selectivos, titulados con PE seriadas13.

Alcanzar la dosis máxima de bloqueadores beta puede llevar a que los pacientes incumplan la pauta de tratamiento o lo abandonen. Se estima que aproximadamente el 5% de las muertes súbitas de pacientes con TVPC son de incumplidores del tratamiento17. Hay casos en la literatura en los que se demuestra eficacia clínica y supresión de AV con una dosis alta de flecainida (5mg/kg) y dosis bajas de bloqueadores beta para evitar el efecto secundario de estos y mejorar la adherencia al tratamiento17.

La dosis óptima de flecainida y bloqueadores beta está aún por definir, pero en artículos previos se ha publicado que la flecainida tiene un efecto dosis-respuesta y que dosis de 150-300mg/día son las óptimas para reducir las AV, pues son insuficientes las dosis < 100 mg14. Es importante resaltar que en nuestra serie la dosis media de flecainida necesaria para reducir más de un 50% la puntuación cuantitativa de AV fue de 123,8 mg y la dosis máxima, 200 mg. Por ello se considera apropiado optimizar las dosis de tanto bloqueadores beta como del antiarrítmico con PE seriadas, intentando alcanzar al menos esta dosis.

Nuestro estudio demuestra que la flecainida añadida a los bloqueadores beta tiene una buena tolerancia y eficacia, y reduce las AV en el ejercicio, la ventana arrítmica y la FC máxima, los síntomas y las descargas del DAI de los pacientes con TVPC genotipo RyR2 positivo.

Beca Grupo de Trabajo de DAI: «Tratamiento con flecainida en pacientes con taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica portadores de DAI».

No se declara ninguno.