Revista Española de Cardiología Revista Española de Cardiología
Rev Esp Cardiol. 2019;72:324-32 - Vol. 72 Núm.04 DOI: 10.1016/j.recesp.2018.03.009

La expresividad variable del síndrome de QT largo de una familia española se explica por la heterocigosis digénica en SCN5A y CACNA1C

Paloma Nieto-Marín a, Juan Jiménez-Jáimez b, David Tinaquero a, Silvia Alfayate a, Raquel G. Utrilla a, María del Mar Rodríguez Vázquez del Rey c, Francesca Perin c, Geòrgia Sarquella-Brugada d, Lorenzo Monserrat e, Josep Brugada d, Luis Tercedor b, Juan Tamargo a, Eva Delpón a,, Ricardo Caballero a

a Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad Complutense de Madrid, Instituto de Investigación Sanitaria Gregorio Marañón, CIBERCV, Madrid, España
b Unidad de Arritmias, Hospital Universitario Virgen de las Nieves, Instituto de Investigación Biosanitaria de Granada, Granada, España
c Departamento de Cardiología Pediátrica, Hospital Universitario Virgen de las Nieves, Granada, España
d Departamento de Cardiología Pediátrica, Hospital San Joan de Déu, Hospitalet de Llobregat, Barcelona, España
e Departamento de Cardiología, Health in Code, A Coruña, España

Palabras clave

Síndrome de QT largo. CACNA1C. SCN5A. Cav1.2. Nav1.5. Patch-clamp. Canalopatías. INaL. ICaL.

Resumen

Introducción y objetivos

En 4 miembros de una familia española se identificó una mutación en los canales cardiacos Nav1.5 (p.R1644H) descrita ya y relacionada con el síndrome de QT largo con anterioridad. Sin embargo, solo 1 de los portadores presentaba el intervalo QT prolongado. En los otros 3 individuos se identificó una nueva mutación con cambio de sentido en los canales cardiacos Cav1.2 (p.S1961N). En este trabajo se analizaron las características funcionales de los canales p.S1961N Cav1.2 para averiguar si dicha mutación regula la expresividad del síndrome de QT largo en esta familia.

Métodos

La corriente de calcio tipo L (ICaL) se registró mediante la técnica de patch-clamp en células de ovario de hámster chino transfectadas transitoriamente con los canales cardiacos humanos en su forma nativa o mutada.

Resultados

La expresión de canales p.S1961N disminuye significativamente la densidad de la ICaL. Al sustituir el ion calcio por bario para suprimir la inactivación dependiente del calcio de los canales Cav1.2, se demostró que la mutación acelera significativamente la inactivación dependiente del voltaje de los canales Cav1.2 y disminuye la constante de tiempo de inactivación. Como consecuencia, la carga total que atraviesa los canales p.S1961N Cav1.2 disminuye significativamente. Los efectos que las mutaciones p.S1961N Cav1.2 y p.R1644H Nav1.5, por separado o en combinación, producen sobre las características de los potenciales de acción (PA) se simularon mediante un modelo matemático de PA ventriculares humanos. Los resultados demuestran que la mutación p.S1961N Cav1.2 abrevia la duración del PA y suprime la prolongación inducida por la mutación p.R1644H de los canales Nav1.5.

Conclusiones

La mutación p.S1961N en los canales Cav1.2 disminuye la ICaL, un efecto que podría abreviar la duración de los PA ventriculares humanos. La presencia de esta mutación que disminuye la función de los canales Cav1.2 compensa funcionalmente los efectos producidos por la mutación de los canales Nav1.5 que aumenta su función y prolonga la duración de los PA.

0300-8932/© 2019 Sociedad Española de Cardiología. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.

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