Se incluyó a todos los pacientes intervenidos de recambio valvular aórtico convencional mediante una prótesis Mitroflow (12A o LX) en un centro terciario de referencia de España, entre enero de 2006 y diciembre de 2014. Las características basales, preoperatorias y durante el posoperatorio se recogieron de forma prospectiva. El tipo de prótesis utilizada, el abordaje quirúrgico o la cardioplejia fueron decisión del cirujano. Se intervino a los pacientes mediante esternotomía media completa y el implante de la prótesis fue supraanular.

A falta de un criterio estándar que defina la DEV, se consideró de acuerdo a los siguientes criterios ecocardiográficos5: progresión del gradiente transaórtico ≥ 30mmHg asociado a un área valvular aórtica ≤ 1cm2 o insuficiencia intraprotésica > 2/4 siempre y cuando no estuviera presente en los 30 días posteriores al procedimiento y no fuera consecuencia de endocarditis. Todos los casos de DEV, así como aquellos casos dudosos, los evaluaron 2 ecocardiografistas expertos independientes al estudio.

Las definiciones referentes a morbimortalidad durante el seguimiento se ajustaron a las recomendaciones de la American Association for Thoracic Surgery y la European Association for Cardio-Thoracic Surgery (material suplementario)15.

Las áreas indexadas del orificio efectivo ≤ 0,85cm2/m2 y ≤ 0,65cm2/m2 se diagnosticaron por desajuste paciente-prótesis (DPP) moderado y grave respectivamente. El área indexada del orificio efectivo se calculó dividiendo el área valvular obtenida con la ecocardiografía previa al alta por la superficie corporal del paciente obtenida mediante la fórmula de Dubois16. Para aquellos pacientes fallecidos durante el periodo posoperatorio se utilizó el área del orificio efectivo según valores in vivo publicados en la bibliografía17.

Se realizó una ecocardiografía previa al alta a todos los pacientes supervivientes al periodo posoperatorio. Se garantizó el seguimiento a largo plazo recopilando para este estudio todos los datos clínicos y ecocardiográficos, tanto de este centro como de todos los centros sanitarios de referencia del paciente (hospitales, centros de salud, etc.). Aquellos pacientes cuya ecocardiografía presentaba dudas o con sospecha de DEV se enviaron al centro para realización de una nueva ecocardiografía y revaluación. De la misma forma, se envió al centro para realizar una nueva ecocardiografía a aquellos pacientes cuya última ecocardiografía era más antigua de 1 año, presentaba gradientes elevados o algún grado de insuficiencia aórtica. En caso de ausencia de DEV, la última ecocardiografía realizada fue la que se tuvo en cuenta para el análisis. Por el contrario, ante la presencia de DEV, se utilizó el intervalo medio entre la primera ecocardiografía en la que se detectó y la última en la que no existía (mid-point imputation). Se consideró día 0 el día del recambio valvular aórtico.

Las variables cuantitativas se expresan como media ± desviación estándar. Para más información, en ciertos casos se añade la mediana (intervalo intercuartílico). Las variables categóricas se expresan como n (%).

Teniendo en cuenta que se trata de una población cardiópata y anciana, en la que es previsible que el porcentaje de muertes durante el seguimiento sea elevado, se decidió realizar un análisis de riesgos competitivos. Hay acuerdo unánime en que este método, publicado por Fine y Gray en 199918, estima correctamente la probabilidad del evento de interés (DEV) en presencia de otros eventos (muerte) que impiden la aparición del primero13,14. En el caso de la curva de supervivencia de KM o de la curva de incidencia acumulada basada en este análisis (1-KM), los EC son «censurados» y la estimación de la probabilidad del evento de interés se encuentra invariablemente sobreestimada. Además, el efecto de las covariables sobre el evento de interés no se puede interpretar. Cuando se realiza el análisis teniendo en cuenta los EC, la probabilidad se estima correctamente y el modelo tiene una interpretación clínica, práctica y sencilla14.

Se consideró EC todas aquellas situaciones que impiden la aparición del evento de interés (en este caso, DEV): muerte de origen cardiaco (incluyendo a los pacientes fallecidos durante el posoperatorio y excluyendo a los que presentaban DEV), la muerte de origen no cardiaco y el recambio de la válvula por motivos distintos a la DEV. Se consideró «censurados» exclusivamente a aquellos pacientes que terminaron el seguimiento con vida, con la misma válvula implantada y sin DEV.

Solamente 19 pacientes murieron sin una ecocardiografía realizada durante el año previo a su fallecimiento. Al no poder conocerse si presentaban DEV en el momento de su fallecimiento, se consideraron perdidos durante el seguimiento y se excluyeron. Cinco pacientes no aceptaron firmar el consentimiento y realizar una nueva ecocardiografía.

Utilizando el análisis de EC18 se calculó la incidencia acumulada de DEV junto con su intervalo de confianza del 95% (IC95%) a los 3, 5 y 8 años. Asimismo, se calculó el modelo de subdistribución de incidencia (subdistribution hazard model) o modelo de regresión de la función de incidencia acumulada como modelo óptimo para conocer el impacto de determinadas covariables en la incidencia de DEV14. Debido a su uso más frecuente, y para contrastar con los estudios previos, las curvas de incidencia acumulada basadas en el estimador 1-KM, así como el modelo incidencia de causa específica, también se analizaron. Este último se calculó de la misma forma que el modelo proporcional de Cox, tratando los EC como «censurados»14.

En ambos modelos de regresión se introdujeron como posibles predictoras de DEV las siguientes covariables: edad, aclaramiento de creatinina, dislipemia, diabetes, sexo y DPP.

Para conocer el impacto de la DEV sobre la mortalidad, se realizó un modelo de regresión de Cox mediante el procedimiento «exclusión por pasos» (inclusión, p < 0,05; exclusión, p ≥ 0,10) utilizando las siguientes covariables: edad, sexo, diabetes mellitus, dislipemia, hipertensión arterial, enfermedad vascular periférica, aclaramiento de creatinina, movilidad reducida, cirugía cardiaca previa, enfermedad pulmonar crónica, disfunción ventricular (fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≤ 50%), hipertensión pulmonar grave (presión sistólica arterial pulmonar > 55mmHg), enfermedad coronaria, cirugía de aorta, cirugía mitral y DEV. Esta última entró en el modelo como una variable dependiente del tiempo y se calculó su influencia en la mortalidad desde su aparición.

La proporcionalidad de las hazard ratio (HR) se comprobó mediante el análisis visual gráfico del ln-minus-ln probabilidad de supervivencia y mediante el análisis de los residuales de Schoenfeld.

El análisis estadístico se realizó con STATA v.14.1 (STATA Corp.; Texas, Estados Unidos).

El estudio obtuvo la autorización del Comité de Ética de Investigación del Principado de Asturias con el número de referencia 2916.

Durante el periodo de inclusión, se implantó una prótesis Mitroflow 12A o LX a 1.052 pacientes. La media de edad fue de 77,01 ± 4,78 años, la mediana del 77,33 (74,11-80,48), el 28% tenía más de 80 años y solamente el 6% tenía menos de 70 años. El paciente más joven tenía 34 años y el mayor, 91 años (figura 1 del material suplementario). La media del EuroSCORE logístico fue de 10,71 ± 9,97 y la del EuroSCORE II de 5,23 ± 6,74. Solo 54 pacientes (5,18%) se encontraban asintomáticos y 826 (78,82%) se intervinieron por estenosis aórtica. Las características basales se muestran en la tabla 1.

Se operó de forma no electiva a 207 pacientes (19,68%) y a 351 (33,36%) se les realizó cirugía de revascularización miocárdica asociada. Un total de 81 (7,70%) murieron durante el ingreso o en los 30 primeros días. La principal causa de muerte fue el shock cardiogénico, motivo por el cual fallecieron 29 (35,80%) pacientes. En la tabla 2 se exponen las características de la intervención y las complicaciones posoperatorias.

Un total de 3 pacientes (0,31%) presentó insuficiencia aórtica intraprotésica ≥ 2/4 y otros 3 (0,31%) insuficiencia aórtica periprotésica ≥ 2/4 justo después de la intervención. Presentaron DPP moderado 374 (35,55%) y 104 (9,89%) grave. La figura 1 muestra la distribución del área indexada del orificio efectivo para cada número.

Figura 1.

Distribución de la AIOE para cada número protésico. Diagrama de caja. AIOE: área indexada del orificio efectivo.

(0.05MB).

La tabla 3 expone la ecocardiografía y el tratamiento al alta.

Del total de 1.052 se excluyó a 24 pacientes del análisis por no tener ecocardiografía válida o no firmar el consentimiento. La media de seguimiento de los 1.028 restantes fue de 49,16 ± 30,31 meses y su mediana 49 (25-70) meses.

Durante el seguimiento hubo 135 (13,13%) muertes de origen cardiaco sin evidencia de DEV, 144 (14,01%) fallecidos de origen no cardiaco y a 24 (2,33%) se les cambió la prótesis por motivos diferentes a la DEV (figura 2); a 22 (91,67%) de ellos por endocarditis, y a 2 por insuficiencia periprotésica grave.

Figura 2.

Número de pacientes incluidos, excluidos, eventos competitivos y degeneración estructural de la válvula. DEV: degeneración estructural de la válvula; RVAo: recambio valvular aórtico. aExcluidos. bEvento competitivo.

(0.2MB).

Exclusivamente para este estudio, se realizaron 511 nuevas ecocardiografías y se analizaron 5.693. La media de ecocardiografías analizadas por paciente después del alta hospitalaria fue de 4,39 ± 3,31. Noventa y siete pacientes (9,44%) presentaron DEV con una edad media al diagnóstico de 81,03 ± 5,43 años. En la ecocardiografía, el gradiente medio fue de 52,87 ± 17,67mmHg (con una variación de 19 a 81mmHg) y el máximo 88,42 ± 21,06mmHg (con una variación de 25 a 151mmHg). La mayoría de los pacientes (n = 48; 49,48%) presentaban tanto progresión de los gradientes como insuficiencia intraprotésica. Por el contrario, 9 pacientes (9,28%) tenían insuficiencia aórtica aislada. De estos 97 pacientes, 32 (32,99%) se encontraban totalmente asintomáticos en el momento del diagnóstico (tabla 4). Solo se reintervino a 29 (29,89%): 19 mediante valve-in-valve y 10 de forma quirúrgica.

Utilizando el análisis de riesgos competitivos, el porcentaje de DEV a los 3 años fue del 1,59% (IC95%, 0,93-2,56); a los 5 años del 4,22% (IC95%, 2,96-5,81), y a los 8 años del 15,77% (IC95%, 12,46-19,43) (figura 3). La incidencia acumulada fue superior para las válvulas de tamaños pequeños (19 y 21mm). A los 3 años fue del 2,63% (IC95%, 1,53-4,20); a los 5 años del 6,43% (IC95%, 4,48-8,84), y a los 8 años del 20,06% (IC95%, 15,53-25,01). En la figura 4 se compara la incidencia de DEV entre las prótesis 19 o 21mm y el resto. Entre el 25% más joven (edad ≤ 74,11 años), el porcentaje de DEV a los 3, 5 y 8 años fue del 2,14% (IC95%, 0,81-4,64), del 5,75% (IC95%, –3,08 a –9,62) y del 22,33% (IC95%, 15,59-29,83).

Figura 3.

Curva de incidencia acumulada de degeneración estructural de la válvula Mitroflow. Análisis de riesgos competitivos. IC95%: intervalo de confianza del 95%.

(0.09MB).

Figura 4.

Curva de incidencia acumulada de degeneración estructural de la válvula Mitroflow. Números 19 y 21 frente a 23, 25 y 27. Análisis de riesgos competitivos.

(0.08MB).

Utilizando el análisis de KM (figura 5), la incidencia acumulada a los 3 años fue del 1,77% (IC95%, 1,05-2,98); a los 5 años del 5,19% (IC95%, 3,66-7,33), y a los 8 años del 27,36% (IC95%, 21,58-34,31). Se detectaron importantes diferencias entre ambos análisis (figura 2 del material suplementario).

Figura 5.

Curva de incidencia acumulada de degeneración estructural de la válvula Mitroflow. Análisis de Kaplan-Meyer. IC95%: intervalo de confianza del 95%.

(0.09MB).

En el modelo de subdistribución de incidencia, el DPP grave (subhazard ratio [sHR] = 3,53; IC95%, 2,20-5,66; p < 0,001) y la edad (sHR = 0,93; IC95%, 0,90-0,96; p < 0,001) demostraron influir en la aparición de DEV. De forma similar, en el modelo de incidencia de causa específica, el DPP grave (causa-especificidad hazard ratio [c-sHR] = 4,06; IC95%, 2,47-6,68; p < 0,001) y la edad (c-sHR = 0,95; IC95%, 0,91-0,98; p = 0,002) demostraron ser factores de riesgo de DEV (tabla 5).

Durante el seguimiento, 112 pacientes (10,89%) reingresaron por motivos cardiológicos, 42 pacientes (4,09%) con ictus y 17 (1,65%) con infarto de miocardio. Se volvió a intervenir mediante cirugía cardiaca a 63 pacientes (6,13%). El principal motivo fue la endocarditis (n = 22; 2,14%), seguida de la DEV (n = 10; 0,97%) (tabla 4).

De los 97 pacientes diagnosticados de DEV, 30 (30,92%) murieron: 10 (33,33%) por motivos no relacionados con la DEV y 20 (66,67%) como causa directa de su presencia; 5 después de cirugía o implante percutáneo de válvula aórtica, y 15 por insuficiencia cardiaca refractaria a tratamiento o muerte súbita (tabla del material suplementario).

El análisis de KM demostró una supervivencia a los 3, 5 y 8 años del 79,31% (IC95%, 76,65-81,71), 67,69% (IC95%, 64,46-70,69) y 45,16% (IC95%, 40,62-49,59) respectivamente (figura 6).

Figura 6.

Supervivencia global de los pacientes con una prótesis Mitroflow implantada. Análisis de Kaplan-Meyer. IC95%: intervalo de confianza del 95%.

(0.1MB).

El modelo de Cox demostró que la edad (HR = 1,03; IC95%, 1,01-1,06; p = 0,009), la diabetes mellitus (HR = 1,39; IC95%, 1,12-1,74; p = 0,003), la enfermedad pulmonar crónica (HR = 1,67; IC95%, 1,31-2,13; p < 0,001), la movilidad reducida (HR = 2,14; IC95%, 1,09-4,18; p = 0,027), el aclaramiento de creatinina (HR = 0,99; IC95%, 0,98-0,99; p = 0,001), la enfermedad vascular periférica (HR = 1,50; IC95%, 1,13-1,98; p = 0,005), la disfunción ventricular (HR = 1,53; IC95%, 1,18-1,97; p = 0,001) y la DEV (HR = 4,59; IC95%, 2,91-7,22; p < 0,001) eran factores de riesgo de fallecer durante el seguimiento.

Se ha observado una aceleración exponencial en la aparición de DEV a partir del quinto año de seguimiento (figura 3), lo que debe conducir a mantener una especial vigilancia al cumplirse este periodo. Esta aceleración se produce en todos los tamaños protésicos, aunque especialmente en las prótesis de tamaños pequeños (19 y 21mm).

No existe una definición estándar de DEV. Varios trabajos analizaron la supervivencia libre de DEV y definieron este evento como la reintervención por su causa19. En el presente estudio se encontró que solo el 30% de los pacientes con DEV se reintervinieron. Otros estudios encontraron porcentajes incluso menores5. En cualquier caso, la utilización de esta definición infraestima claramente su verdadera incidencia. Otros autores10 definieron la DEV de la misma forma que la estenosis aórtica grave sobre válvula nativa y obviaron que un DPP grave podría ajustarse perfectamente a esta definición.

Sénage et al.5, utilizando una novedosa y razonable definición de DEV, estudiaron a 617 pacientes con una prótesis Mitroflow implantada durante un periodo de seguimiento de 3,8 años. Su principal hallazgo fue una incidencia de DEV del 0,8 y el 8,4% a los 3 y 5 años, respectivamente. Nosotros, con 1.028 pacientes analizados durante un seguimiento medio de 4,1 años y utilizando su misma definición, encontramos una incidencia de DEV del 1,6, el 4,2 y el 15,8% a 3, 5 y 8 años respectivamente. Supone por tanto menor incidencia que la indicada por dichos autores5, aunque mayor de lo que podría parecer según lo publicado para otras bioprótesis. Así, Bourguignon et al.20 publicaron una supervivencia libre de DEV a los 10 años del 86,8%, Anselmi et al.21 del 98,5% y Celiento et al.19 del 100%. No obstante, utilizaron diferentes definiciones19–21, por lo que no es posible asegurar que la prótesis Mitroflow degenere más precozmente que otras.

El DPP se ha señalado como uno de los factores con mayor impacto en la aparición de DEV5,22. El presente estudio confirma este hecho, pero demuestra que el DPP moderado no tiene ningún impacto y que se restringe exclusivamente al grado grave. Paradójicamente, la prótesis Mitroflow se diseñó específicamente para reducir el porcentaje de pacientes con DPP3,4. En consecuencia, debe haber otros motivos que expliquen el elevado porcentaje de DEV. A pesar de especular con ellos, Sénage et al.5 reconocieron que su seguimiento, relativamente corto, les impedía extraer conclusiones. Mientras que una hipótesis sería la ausencia de tratamiento anticalcificante (en cuyo caso la incidencia de DEV aumentaría de forma exponencial a partir del quinto año), otra señalaría la presencia de un defecto esporádico estructural durante los primeros años de seguimiento (en cuyo caso la incidencia aumentaría de forma lineal). La curva de incidencia acumulada obtenida demuestra una aceleración exponencial en el riesgo de aparición de DEV a partir del quinto año del recambio valvular aórtico, apuntando a la primera hipótesis como principal responsable. No obstante, bajo nuestro punto de vista no se puede descartar la combinación de varios factores. Por una parte, la arquitectura de la prótesis (con los velos del pericardio montados externamente al stent) favorece el área valvular, pero puede conducir a que la presión se absorba fundamentalmente por los velos y no por el esqueleto del dispositivo. Por otra, flujos turbulentos propios del DPP pueden conducir a fibrosis y calcificación en una válvula no correctamente tratada con anticalcificantes.

Este trabajo demuestra que, una vez que aparece la DEV, el riesgo de muerte se encuentra multiplicado por 4,5 y que en este momento constituye el principal factor pronóstico del paciente. Ante esta situación, parece obligatorio estrechar la vigilancia y convocar al equipo multidisciplinario con vistas a tomar una decisión medicoquirúrgica adecuada. Las guías europeas23 recomiendan intervenir a todos los pacientes con DEV sintomáticos y a los asintomáticos de bajo riesgo. En la presente serie solamente se intervino al 30% de los pacientes. Es posible que con una actitud más agresiva o una intervención más precoz se hubiera reducido el impacto de la DEV sobre la mortalidad. No obstante, demostrarlo excede los objetivos de este trabajo y debe investigarse en el futuro.

Ninguno de los trabajos publicados4,5,8–12 sobre la DEV de la prótesis Mitroflow utilizó un análisis que tratara de forma adecuada los EC. Koller et al.24 demostraron la presencia de estos eventos en la inmensa mayoría de los estudios con seguimiento a largo plazo publicados en las revistas científicas con mayor factor de impacto. Sin embargo, no se trataron de forma adecuada; lo que condujo a extraer conclusiones clínicas erróneas. Como norma general, a mayor incidencia de EC, mayor es la sobreestimación producida al tratarlos como «censurados», y se ha demostrado que porcentajes de EC > 10% requieren análisis específicos que los consideren14.

Durante el seguimiento de pacientes cardiópatas y ancianos, como los intervenidos para implante de prótesis biológicas, el porcentaje de EC es elevado. Así, en la presente serie la edad media fue de 77 años y hubo casi un 40% de EC; lo que está en concordancia con otros trabajos publicados5,8–12.

Este análisis permite obtener resultados robustos en presencia de EC. Los resultados difieren notablemente de los obtenidos con la estimación de KM (figura 2del material suplementario), lo que resalta la necesidad de realizar un análisis adecuado.

El seguimiento ecocardiográfico dependió del cardiólogo de cada paciente, hecho que produjo que hubiera varios intervalos de tiempo entre 2 ecocardiografías. Los datos son, por tanto, interval-censored y el mid-point imputation que se utilizó es, aunque sólida, una estimación. No obstante, la mayor parte de los pacientes presentaba al menos 1 ecocardiografía anual. Por otra parte, se comprobó que los pacientes fallecidos tuvieran una ecocardiografía realizada durante el año previo a su fallecimiento (todos menos 19). Sin embargo, considerar 1 año es aleatorio y no es posible asegurar que durante ese año el paciente no desarrollará DEV de forma asintomática.

Con un anillo aórtico, generalmente calcificado y pequeño, los pacientes ancianos constituyen una población susceptible de desarrollar DPP. Este hecho podría haber condicionado el porcentaje anormalmente elevado de DPP y DEV de la presente serie y debe tenerse en cuenta a la hora de extrapolar los resultados.