En estudios previos se ha mostrado que las concentraciones de interleucina 6 (IL-6) y proteína C reactiva elevadas comportan un aumento del riesgo de muerte a largo plazo para los pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (SCASEST)1–6. Además, se ha observado también que las determinaciones seriadas de las concentraciones plasmáticas de estas citocinas proinflamatorias en los síndromes coronarios agudos tienen valor predictivo de resultados adversos7–13 incluso para pacientes con troponina T sérica normal14. Sin embargo, la mayor parte de los estudios consideraron solamente los valores iniciales (24-72 h) de estos biomarcadores, pero continúa sin estar claro el papel pronóstico de las determinaciones seriadas más tardías en la estratificación del riesgo a largo plazo de los pacientes con SCASEST.

El objetivo del estudio es determinar el valor pronóstico de las determinaciones seriadas de IL-6 en comparación con las de proteína C reactiva ultrasensible (PCRus) y aclarar si aportan información adicional a la proporcionada por las determinaciones aisladas para la estratificación del riesgo a largo plazo de los pacientes con SCASEST.

Formaron la población de estudio 216 pacientes hospitalizados por un SCASEST de alto riesgo (tablas 1 y 2). Se observó una correlación positiva la IL-6día 1 con las concentraciones basales de PCRus (PCRusdía 1) (r = 0,59; p < 0,001). Hubo una correlación débil entre IL-6día 1 e IL-6día 30 (r = 0,25; p = 0,002), la edad (r = 0,24; p < 0,001), la frecuencia cardiaca (r = 0,16; p = 0,022), la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (r = –0,16; p = 0,019), la hemoglobina (r = –0,24; p < 0,001), los leucocitos (r = 0,22; p = 0,001), la troponina T (r = 0,30; p < 0,001) y la puntuación GRACE (Global Registry for Acute Coronary Events) (r = 0,26; p < 0,001).

Durante el periodo de estudio, 44 (20,3%) pacientes sufrieron episodios del evento combinado (16 muertes, 26 infartos de miocardio no mortales y 15 hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca aguda descompensada); 23 (10,6%) de estos pacientes sufrieron eventos adversos después de los primeros 30 días (13 muertes, 21 infartos de miocardio no mortales y 11 insuficiencia cardiaca aguda descompensada). La mediana de IL-6 fue mayor entre los pacientes con eventos adversos que entre los pacientes sin ellos, tanto en el momento de presentación clínica inicial (15,38 [7,38-31,30] frente a 7,13 [4,29-16,35] pg/ml; p < 0,001) como en el día 30 (8,59 [4,40-10,83] frente a 4,12 [2,67-5,80] pg/ml; p = 0,001). En cambio, sólo los valores de PCRusdía 1 (pero no las concentraciones de PCRus el día 30 [PCRusdía 30]) fueron superiores en los pacientes con eventos durante el seguimiento (PCRusdía 1, 1,50 [0,36-3,99] frente a 0,53 [0,23-1,28] mg/dl; p = 0,009; PCRusdía 30, 0,39 [0,10-1,29] frente a 0,27 [0,13-0,44] mg/dl; p = 0,220).

En la figura 1 se muestra una disminución significativa de las concentraciones de ambos biomarcadores desde el momento de la presentación clínica inicial hasta el día 30, con independencia de que se presentaran eventos, aunque los pacientes con eventos clínicos tenían concentraciones de IL-6 más altas en ambos momentos de valoración. Dado que los valores en el momento de la presentación clínica inicial eran más altos, las disminuciones absolutas de IL-6 y PCRus fueron mayores en los pacientes con eventos adversos (IL-6, –5,87 [–0,19 a –19,01] frente a –2,38 [0,58 a –10,81] pg/ml; p = 0,019; PCRus, –0,72 [–0,26 a –1,60] frente a –0,19 [0,04 a –0,90] mg/dl; p = 0,009), mientras que los cambios relativos de ambos biomarcadores fueron similares en los dos grupos (IL-6, –46% [–6 a –65%] frent a –41% [8 a –76%]; p = 0,627; PCRus, –61% [–49 a –87%] frente a –43% [15 a –83%]; p = 0,190).

Figura 1.

Cambio en las concentraciones desde el momento de la presentación clínica hasta el día 30 en sujetos con y sin eventos adversos. A: interleucina 6. B: proteína C reactiva ultrasensible. Se representa gráficamente la mediana de valores de interleucina 6 y proteína C reactiva ultrasensible y el intervalo intercuartílico (barras de error) frente al día de obtención de la muestra. IL-6: interleucina 6; PCRus: proteína C reactiva ultrasensible.

(0.11MB).

Al realizar los análisis de características operativas del receptor para evaluar la exactitud pronóstica de ambos biomarcadores inflamatorios, las concentraciones de IL-6día 30 fueron las que mostraron mejor capacidad pronóstica para diferenciar a los pacientes con y sin eventos clínicos adversos durante el seguimiento (área bajo la curva [ABC] ROC = 0,72; intervalo de confianza del 95% [IC95%], 0,64-0,80), seguida de la IL-6día 1 (AUC = 0,67; IC95%, 0,61-0,74), mientras que la PCRusdía 1 fue la que tuvo menor exactitud pronóstica general (AUC = 0,59; IC95%, 0,52-0,66) (tabla 3).

Tras los análisis de regresión de Cox multivariables (tabla 4), los valores de IL-6, como variables cuantitativas, fueron predictores independientes de eventos adversos en los dos momentos de valoración (IL-6día 1, por pg/ml, HR = 1,006; IC95%, 1,002-1,010; p = 0,002; IL-6día 30, por pg/ml, HR = 1,047; IC95%, 1,021-1,075; p < 0,001). Además, los valores de IL-6 superiores a la mediana, tanto en el momento de la presentación inicial (> 8,24 pg/ml; HR = 1,290; IC95%, 1,025-1,502; p = 0,027) como el día 30 (> 4,45 pg/ml; HR = 1,453; IC95%, 1,059-1,994; p = 0,021) fueron predictores independientes de eventos (fig. 2), al igual que ocurrió con sus cambios absolutos (por Δ pg/ml; HR = 1,050; IC95%, 1,024-1,077; p < 0,001). Sin embargo, ni las concentraciones de PCRus ni los cambios absolutos de esta mostraron asociación independiente con los resultados clínicos adversos (tabla 4).

Figura 2.

Análisis dicotomizado del riesgo mediante regresión de Cox para la variable de valoración combinada (muerte por todas las causas, infarto de miocardio no mortal o insuficiencia cardiaca aguda descompensada) en función de las concentraciones de interleucina 6 superiores a la mediana (> 8,24 pg/ml para la los valores basales de interleucina 6 y > 4,45 pg/ml para los valores de interleucina 6 el día 30). HR: hazard ratio; IL-6: interleucina 6.

(0.09MB).

El mayor valor potencial del uso combinado de determinaciones seriadas de IL-6 para la estratificación pronóstica del riesgo se muestra en la figura 3. En dicha figura se aprecia que la tasa de eventos más baja fue la observada entre los pacientes con IL-6 por debajo de la mediana en el momento de la presentación clínica inicial y el día 30 (n = 43; el 4,7%, puntuación = 0), mientras que la tasa de eventos observada en los pacientes con valores de IL-6 superiores a los de corte en ambos momentos de valoración fue considerablemente superior al de cualquier otro grupo (n = 40; el 35%, puntuación = 2; p < 0,001). En el análisis ajustado, por cada determinación de IL-6 con un valor elevado en la puntuación combinada (de 0 a 2), se observó un riesgo de eventos clínicos significativamente superior (por medida elevada, HR = 1,35; IC95%, 1,090-1,670; p = 0,005).

Figura 3.

Tasa de eventos adversos según la presencia de ninguno, uno o ambos valores de interleucina 6 superiores a la mediana en el momento de la presentación clínica inicial y el día 30. IL-6día1: concentraciones basales de interleucina 6; IL-6día 30: concentraciones de interleucina 6 el día 30.

(0.11MB).

Finalmente, la adición al modelo multivariable de la concentración de IL-6día 30 ajustada por otros factores de riesgo (incluidas la IL-6día 1 y la puntuación de riesgo GRACE) se asoció a una mejora significativa del rendimiento y la exactitud predictivos. El índice de mejora en la reclasificación de riesgo con la adición de IL-6día 30, fue de 0,39 (IC95%, 0,14-0,64; p = 0,002), mientras que el índice de mejora integrada fue de 0,49 (IC95%, 0,12-0,66; p = 0,001). La probabilidad de predecir correctamente los eventos o la ausencia de ellos al añadir la IL-6día 30 al modelo multivariable clínico se ponía de relieve especialmente en el porcentaje de sin eventos reclasificados correctamente (48%), mientras que el porcentaje de eventos reclasificados fue del –9%. El índice C aumentó de 0,71 (IC95%, 0,63-0,78) a 0,80 (IC95%, 0,72-0,86; p = 0,042) con la adición de IL-6día 30 al modelo multivariable clínico.

En el presente estudio se ha examinado el valor pronóstico de las determinaciones seriadas de las concentraciones de IL-6 y PCRus circulantes en una población hospitalizada por SCASEST. Coincidiendo con los resultados de estudios previos2,21,22, se observa que la IL-6día 1 alta se asocia a mala evolución clínica a largo plazo. Pero lo que es más importante, se muestra por primera vez que las determinaciones seriadas de IL-6día 30 de un SCASEST aportan información que complementa la de las concentraciones basales y otras variables clínicas (como la puntuación de riesgo GRACE) para la estratificación del riesgo a largo plazo. Estos resultados son novedosos, así como el uso de los análisis de reclasificación actuales para la valoración del valor pronóstico de las muestras seriadas de IL-6 en este escenario clínico. En consecuencia, nuestros resultados respaldan el uso de determinaciones repetidas de IL-6 en los pacientes con SCASEST una vez que se hayan estabilizado. Uno de los puntos fuertes de nuestro estudio es que las muestras de sangre se obtuvieron en un momento en que los pacientes estaban clínicamente estabilizados (30 días después de la presentación clínica inicial). A pesar de ello, los valores de IL-6 permitieron identificar a los pacientes con menor riesgo de sufrir eventos adversos a largo plazo, con un valor predictivo negativo elevado (> 90%). En este sentido, el seguimiento de las concentraciones de IL-6 puede facilitar la identificación de los pacientes para quienes un tratamiento y un seguimiento más agresivos podrían no aportar beneficio.

La IL-6 es una citocina ubicua, con una función crucial en la activación de los leucocitos y las células endoteliales, que promueve el aumento de la síntesis de una amplia variedad de proteínas reactantes de fase aguda, incluida la proteína C reactiva, y constituye el principal mediador sistémico de la respuesta aguda a la lesión tisular. Además, la IL-6 es una citocina inflamatoria clave en los trastornos aterotrombóticos. La IL-6 se expresa en la placa aterosclerótica y actúa localmente potenciando el reclutamiento de monocitos y células T, con el consiguiente aumento de la inestabilidad de la placa, a la vez que tiene una acción sistémica de inducción de un estado proinflamatorio y protrombótico23–25. En este estudio, observamos que los valores de IL-6día 1 están estrechamente relacionados con el pronóstico a largo plazo de los pacientes con SCASEST, lo cual establece nuevamente la importancia pronóstica que tiene el estado proinflamatorio durante la fase inicial de un síndrome coronario agudo.

Nuestros resultados resaltan también la importancia del seguimiento de los «cambios dinámicos» del estado inflamatorio en los pacientes con SCASEST. En estudios previos se ha demostrado que los pacientes con angina inestable en los que se produjo disminución de la IL-6 en las primeras 48-72 h de hospitalización presentaron un curso hospitalario sin complicaciones, mientras que los pacientes con aumento de IL-6 tuvieron una tasa superior de eventos durante la hospitalización14 o a 30 días10,12. La determinación de los biomarcadores inflamatorios en una fase más tardía para establecer su valor predictivo a largo plazo tiene dos posibles ventajas. La primera es que superamos el «problema» que plantea para el pronóstico el fácil acceso a la revascularización, ya sea durante el ingreso hospitalario (urgente) o poco después del alta (electiva). Este tratamiento invasivo temprano de los pacientes con SCASEST puede modificar la evolución natural de la enfermedad coronaria y, por lo tanto, atenuar el valor pronóstico a largo plazo de un marcador inflamatorio analizado durante la fase aguda. De hecho, Ozer et al26 han demostrado que la angioplastia coronaria temprana (incluso por tipo de stent utilizado) modifica la concentración de los biomarcadores inflamatorios. La segunda ventaja es que, 4 semanas después del evento adverso coronario, el exceso de respuesta inflamatoria causado por dicho evento debe haberse reducido hasta llegar a un nuevo estado estable o «normalizado», y los marcadores inflamatorios pueden reflejar entonces el proceso inflamatorio crónico subyacente y, por lo tanto, ser un mejor indicador de la gravedad de la enfermedad. Por consiguiente, una elevación persistente de los biomarcadores inflamatorios más allá de la fase aguda indica un estado inflamatorio prolongado y podría representar una característica subclínica de inestabilidad recurrente27.

En nuestro estudio, los valores de IL-6 se redujeron significativamente a los 30 días, con independencia de que se produjeran eventos clínicos, y la IL-6día 30 aportó información adicional a la de las determinaciones aisladas en cuanto a la estratificación del riesgo a largo plazo de estos pacientes. Esto respalda la hipótesis de que una activación inflamatoria persistente, indicada por cifras de IL-6 más altas, es un importante factor pronóstico a largo plazo para los pacientes con SCASEST.

Se han publicado resultados contradictorios respecto al valor pronóstico de los marcadores inflamatorios. El estudio SIESTA (Systemic Inflammation Evaluation in patients with non-ST segment Elevation Acute Coronary Syndrome) evaluó el valor pronóstico de las concentraciones de PCRus, IL-6 y otros marcadores de inflamación en pacientes con SCASEST de riesgo de bajo a moderado28. En este estudio, los marcadores inflamatorios no aportaron información pronóstica independiente a los 6 y a los 12 meses de seguimiento. Sin embargo, estos resultados aparentemente discrepantes pueden atribuirse a diferencias en las características de la población, debido al perfil de riesgo superior y la mayor carga inflamatoria de nuestros pacientes (que se refleja principalmente en los valores de IL-6 más altos en nuestra población)29,30. En un artículo de Rallidis et al se estudió también el valor pronóstico del seguimiento de las concentraciones de citocinas 6 semanas después de la presentación clínica en pacientes con angina inestable, pero las de IL-6 a las 6 semanas no fueron predictores independientes del pronóstico a largo plazo13. Una posible explicación podría estar en haber incluido como evento adverso en la variable de valoración combinada la revascularización por síntomas de nueva aparición o empeoramiento de los existentes. En estudios previos no se pudo demostrar asociación entre los marcadores inflamatorios y la angina31 ni entre los marcadores inflamatorios y la reestenosis tardía del stent por angiografía32. De hecho, los biomarcadores inflamatorios circulantes están más relacionados con la rotura aguda y la trombosis de la placa que con la aterosclerosis coronaria oclusiva lentamente progresiva33.

Por otro lado, nuestra variable de valoración combinada incluía también la insuficiencia cardiaca aguda descompensada. En estudios previos se ha demostrado que la elevación de las concentraciones de IL-6 en pacientes con enfermedad coronaria precede a la progresión a una insuficiencia cardiaca clínicamente manifiesta34. Además, la IL-6 puede exacerbar por sí misma el daño debido a necrosis/lesión miocárdica menor o puede estimular la atrofia muscular y la insuficiencia miocárdica durante el síndrome coronario agudo35. Esta puede ser una de las razones que expliquen por qué se ha involucrado a la concentración de IL-6 circulante en el síndrome coronario agudo y la insuficiencia cardiaca, y por qué su aumento se asocia, de manera independiente, con la mortalidad/insuficiencia cardiaca aguda descompensada a largo plazo en la población con síndrome coronario agudo22.

Nuestros resultados pueden indicar que el valor pronóstico de las determinaciones seriadas de la IL-6 puede ser superior al de las de PCRus. La falta de valor predictivo de la PCRus en nuestro estudio contrasta con los datos aportados por trabajos previos3,36,37. Este hallazgo podría explicarse por la baja potencia estadística de nuestro estudio. Sin embargo, nuestros resultados concuerdan con los de otros trabajos que muestran escasa utilidad de la PCRus en cuanto a la predicción del riesgo. Así, en estudios previos se ha puesto de manifiesto que la PCRus aporta poca información adicional en cuanto a la predicción general del riesgo que deriva de la evaluación de los factores de riesgo cardiovascular convencionales30,38. Esto probablemente indique que el valor predictivo de la PCRus podría no ser universal. Serán necesarios nuevos estudios para abordar esta cuestión en diferentes poblaciones.

En los pacientes con SCASEST, las determinaciones seriadas de IL-6 a los 30 días aportan información complementaria para la estratificación del riesgo a largo plazo y pueden ser útiles para identificar a los pacientes que podrían no beneficiarse de un tratamiento y un seguimiento más agresivos.

Este trabajo se financió en parte por una subvención de investigación FFIS/CM09/016 de Cajamurcia y por una subvención de investigación Abbott/12399 de la Universidad de Murcia.

Ninguno.