INTRODUCCIÓN

La enfermedad cardiovascular es la principal causa de morbilidad y mortalidad entre las personas con diabetes mellitus1,2. La prevalencia de cardiopatía isquémica en pacientes con diabetes tipo 2 oscila entre un 10 y un 25%3. Además, la diabetes mellitus hace que desaparezca el efecto protector del sexo femenino en la aparición de cardiopatía isquémica, como fue puesto de manifiesto en la cohorte de Rancho Bernardo4.

La diabetes tipo 2 es una enfermedad compleja, con anomalías en el perfil lipídico, en la presión arterial y en los factores de coagulación; no obstante, los factores de riesgo clásicos sólo explican un 25% del exceso de riesgo cardiovascular que se produce en la diabetes5. La presencia de resistencia insulínica podría ser uno de los factores que explicase el exceso de riesgo6.

El síndrome metabólico, o síndrome de resistencia insulínica, consiste en una asociación de alteración del metabolismo de la glucosa, obesidad abdominal, dislipemia e hipertensión, y se ha demostrado que contribuye a la aparición de enfermedad cardiovascular7. La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha publicado una definición del síndrome metabólico con fines operativos8.

Hay pocos datos en la literatura6 que analicen de modo prospectivo la asociación entre resistencia insulínica y morbimortalidad cardiovascular en pacientes con diabetes tipo 2.

Los objetivos de nuestro trabajo fueron: a) estudiar la incidencia de enfermedad cardiovascular en una cohorte de pacientes con diabetes tipo 2 sin proteinuria, y b) analizar la contribución de componentes del síndrome metabólico a la aparición de eventos cardiovasculares.

MATERIAL Y MÉTODO

Diseño

Estudio de cohortes prospectivo.

Población en estudio

Entre el 1 de junio de 1994 y el 1 de junio de 1998 se seleccionó a pacientes con diabetes tipo 2, procedentes de las consultas externas de endocrinología del Hospital Comarcal de Alcañiz, con una población de referencia de 70.000 personas, que cumplieran los siguientes criterios: diabetes diagnosticada por los criterios de la OMS vigentes en ese momento9, edad superior a 35 años en el momento del diagnóstico de la diabetes e independencia de insulina al menos 1 año tras el diagnóstico de la enfermedad (n = 463).

Para el presente trabajo se excluyó a los pacientes con proteinuria (n = 27) o con datos ausentes para alguna de las variables definitorias de síndrome metabólico (n = 118); quedó un total de 318 pacientes válidos para el seguimiento.

Variables basales

Para cada paciente se recogieron las siguientes variables:

-­ Variables clínicas: edad, sexo, tiempo de evolución conocido de la enfermedad, peso en kg (medido en ropa ligera y sin zapatos, con precisión de 500 g), talla (precisión de 1 cm), índice de masa corporal (IMC) definido como peso en kg/cuadrado de la talla en m, diámetros de la cintura a nivel del ombligo y de la cadera en la parte más ancha de la región glútea, con cálculo del cociente cintura/cadera (CC) y presión arterial sistólica y diastólica (promedio de 3 determinaciones obtenidas tras 10 min de reposo en sedestación, con un manguito adecuado a la circunferencia del brazo y con una precisión de 5 mmHg). Se clasificó a los pacientes según su hábito tabáquico en fumadores activos, ex fumadores y no fumadores, y según su tratamiento antidiabético en tratados con dieta, hipoglucemiantes orales o insulina.

-­ Variables bioquímicas: se realizó una extracción de sangre venosa tras un ayuno nocturno de 10 h y antes de la administración de la medicación antidiabética. Se recogió orina de 24 h y, tras excluir una infección urinaria, se determinó la tasa de excreción de albúmina (EAU). Las muestras se clasificaron como normoalbuminúricas (< 30 mg), microalbuminúricas (30-300 mg) y macroalbuminúricas o proteinúricas (> 300 mg).

Definición de síndrome metabólico

Una persona con diabetes tiene el síndrome metabólico, según la OMS8, si cumple 2 o más de los criterios siguientes: hipertensión (presión sistólica > 160 mmHg y presión diastólica > 90 mmHg, o tratamiento con hipotensores), dislipemia (triglicéridos > 150 mg/dl y colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad [cHDL] < 35 mg/dl en el varón o menor de 40 mg/dl en la mujer), obesidad (IMC > 30 y CC > 0,9 en el varón o mayor de 0,85 en la mujer) y microalbuminuria (tasa de excreción de albúmina > 30 mg en 24 h).

Métodos bioquímicos

Las mediciones de colesterol, triglicéridos, cHDL y glucosa se realizaron mediante autoanalizador Shimadzu CL 7200. La hemoglobina glucosilada se midió en analizador automático Cobas Mira Plus, con un rango de normalidad entre 4,5 y 5,7%. La microalbuminuria se determinó con un método inmunoturbidimétrico. El colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (cLDL) se calculó con la fórmula de Friedewald cuando los triglicéridos fueron inferiores a 400 mg/dl.

Seguimiento de la cohorte

Se siguió de modo prospectivo a todos los pacientes hasta su fallecimiento (n = 21; 6,6%) o hasta la fecha de cierre del estudio el 31 de octubre de 2001. Se definió angina de inicio como la nueva aparición de dolor de características coronarias con confirmación mediante la prueba de inducción de isquemia y coronariografía. Se definió infarto de miocardio como la constatación en la historia clínica de ingreso por dolor torácico con cambios electrocardiográficos típicos y elevación característica y descenso progresivo de las cifras de la fracción MB de la creatincinasa y troponina I (disponible esta última desde febrero del año 2000 en nuestro hospital). Un accidente cerebrovascular fue definido como un déficit neurológico que persistía más de 24 h y un accidente isquémico transitorio, como un déficit neurológico que se resolvía completamente en menos de 24 h. Las causas de muerte se obtuvieron a partir de la historia clínica hospitalaria o mediante contacto con el médico de atención primaria que firmó el certificado de defunción y se codificaron siguiendo el ICD-9. En 1 caso (0,3%) la fecha de defunción se obtuvo del registro civil, sin poderse determinar la causa de la muerte. En 2 pacientes (0,6%) no se pudo determinar su condición vital y fueron considerados pérdidas en el seguimiento.

Métodos estadísticos

Las variables cuantitativas se describen mediante sus medias ± desviación estándar (DE) o mediante su mediana y rango intercuartil (triglicéridos) y las cualitativas, mediante distribución de frecuencias. La comparación de variables cuantitativas se realizó mediante la prueba de la t de Student para muestras independientes y la de variables cualitativas, mediante la prueba de la χ², con test de tendencia lineal cuando era apropiado. Los valores de triglicéridos se transformaron logarítmicamente para normalizar su distribución.

Las tasas de eventos cardiovasculares totales, coronarios y cerebrovasculares, fueron expresadas como número de sucesos por cada 1.000 personas/año. La comparación de la supervivencia libre de estos eventos entre pacientes con y sin síndrome metabólico se realizó mediante el análisis de Kaplan-Meier y la prueba de rangos logarítmicos. Los sujetos fueron retirados tras la aparición del primer evento vascular.

Para evaluar la contribución independiente de la presencia o ausencia de síndrome metabólico y del número de sus componentes a la aparición de sucesos cardiovasculares, se realizó un análisis multivariante con regresión de riesgos proporcionales de Cox. Se utilizaron los riesgos relativos (RR) con sus intervalos de confianza (IC) del 95% como una aproximación a las hazards ratio. La variable dependiente principal analizada fue una combinación de angina de inicio, infarto de miocardio (IAM) fatal o no fatal, accidente isquémico transitorio (AIT), accidente cerebrovascular (ACV) fatal o no fatal o amputación de extremidades inferiores. También se analizaron como variables dependientes secundarias los eventos coronarios (combinación de angina de inicio e infarto de miocardio fatal o no fatal) y cerebrovasculares (combinación de accidente isquémico transitorio y accidente cerebrovascular fatal o no fatal). La variable independiente principal se codificó de modo binario (0-1 componente del síndrome metabólico frente a 2 o más) o en 4 categorías (0-1/2/3/4 componentes) con codificación respecto a la categoría de referencia. Se ajustaron los modelos para las variables que predijeron eventos de modo significativo en análisis univariante o por su sentido clínico.

Se consideraron significativas las asociaciones con p < 0,05.

RESULTADOS

Se incluyó a 318 pacientes de los 463 inicialmente seleccionados. Los pacientes incluidos difirieron de los excluidos sólo en presentar una menor presión arterial sistólica inicial (143 frente a 149 mmHg; p = 0,012). Las características iniciales de los sujetos y la distribución de los factores de riesgo del síndrome metabólico en el grupo total y en los pacientes que desarrollaron o no eventos cardiovasculares durante el seguimiento quedan reflejados en la tabla 1. La prevalencia inicial de síndrome metabólico fue de 77%. Los pacientes en los que apareció un evento cardiovascular tenían mayor edad, menores cifras de cHDL y mayores prevalencias iniciales de microalbuminuria y de síndrome metabólico.

La duración media del seguimiento fue de 4,6 ± 1,5 años. Se produjeron 11 (3,5%) anginas de inicio, 8 (2,5%) IAM no fatales, 6 (1,9%) IAM fatales, 6 (1,9%) AIT, 9 (2,8%) ACV no fatales, 1 (0,3%) ACV fatal y 1 (0,3%) amputación por encima de la rodilla; se obtuvo una tasa global de enfermedad cardiovascular de 28,6/1.000 pacientes/año. Hubo 13 (4,1%) muertes no vasculares y 1 (0,3%) muerte de causa desconocida, con una tasa global de mortalidad de 14,3/1.000 pacientes/año.

Las tasas de incidencia de enfermedad cardiovascular global, enfermedad coronaria y enfermedad cerebrovascular se incrementaron a medida que aumentaba el número de componentes del síndrome metabólico (p = 0,022 en tendencia lineal para eventos totales; fig. 1).

Fig. 1. Tasa, según el número de componentes del síndrome metabólico, de eventos totales (14,0, 29,7, 30,0 y 65,0), coronarios (5,6, 22,0, 14,0 y 37,0) y cerebrovasculares (8,4, 6,2, 16,6 y 27,8) por cada 1.000 pacientes/año. La tendencia lineal para el incremento de riesgo de eventos a medida que aumentaba el número de componentes del síndrome metabólico fue significativa para eventos totales (p = 0,022), pero no para eventos coronarios o cerebrovasculares por separado.

Las tasas de enfermedad cardiovascular global, coronaria y cerebrovascular, expresadas por cada 1.000 pacientes/año, fueron: 14,0, 5,6 y 8,4, en pacientes sin síndrome metabólico, y 33,3, 20,7 y 11,7, respectivamente, en pacientes con síndrome metabólico. La diferencia en las curvas de supervivencia entre pacientes con y sin síndrome metabólico para la variable principal (enfermedad cardiovascular total) quedó en el límite de la significación estadística (p = 0,058; fig. 2). También fue significativamente diferente la supervivencia libre de enfermedad coronaria (p = 0,05; fig. 2), pero no la supervivencia libre de enfermedad cerebrovascular (p = 0,63).

Fig. 2. Curva de supervivencia libre de eventos totales (RR = 2,4; p = 0,06, Mantel-Cox) y coronarios (RR = 3,8; p = 0,06, Mantel-Cox) en pacientes con hallazgos definitorios de síndrome metabólico (n = 245) y sin ellos (n = 73).

En la prueba de Mantel-Cox univariante, la presencia de síndrome metabólico incrementó el riesgo de enfermedad vascular total (RR = 2,4; IC del 95%, 0,9-6,1; p = 0,06) y coronaria (RR = 3,8; IC del 95%, 0,9-16,3; p = 0,06) en el límite de la significación estadística, pero no aumentó el riesgo de enfermedad cerebrovascular (RR = 1,3; IC del 95%, 0,4-4,7; p = NS). Cuando se introdujeron los componentes del síndrome metabólico codificados en 4 categorías, la presencia de 4 componentes incrementó significativamente el riesgo de enfermedad global (RR = 4,7; IC del 95%, 1,5-14,9; p = 0,008) y coronaria (RR = 7,0; IC del 95%, 1,3-38,0; p = 0,025), pero no cerebrovascular (RR = 3,2; IC del 95%, 0,6-16,0; p = NS).

Otros predictores univariantes de enfermedad vascular global, coronaria y cerebrovascular con p < 0,1 quedan reflejados en la tabla 2.

En el análisis multivariante se ajustó para edad, tabaquismo y hemoglobina glucosilada. No se ajustó para cHDL o microalbuminuria porque ya formaban parte de la definición de síndrome metabólico. Este ajuste no modificó de forma clínicamente importante el riesgo conferido por la presencia de síndrome metabólico para eventos totales (RR = 2,3; IC del 95%, 0,9-5,9; p = 0,08) o coronarios (RR = 3,7; IC del 95%, 0,9-15,7; p = 0,08), ni tampoco el riesgo conferido por la presencia simultánea de los 4 componentes para enfermedad total (RR = 5,0; IC del 95%, 1,6-15,9; p = 0,006) o coronaria (RR = 7,4; IC del 95%, 1,3-41,1; p = 0,02).

DISCUSIÓN

El principal hallazgo de nuestro trabajo ha sido la observación de un incremento del riesgo cardiovascular total y coronario en los pacientes con diabetes tipo 2 que presentaban mayor número de hallazgos definitorios de síndrome metabólico.

La prevalencia de síndrome metabólico depende de la definición de los componentes que lo conforman. En un reciente estudio con aplicación de los criterios de la OMS10, la prevalencia de síndrome metabólico en pacientes con diabetes tipo 2 fue similar a la de nuestra población, en torno al 80%. También en nuestros pacientes el componente más prevalente fue la presencia de obesidad. Estos datos concuerdan con los obtenidos mediante cuantificación de resistencia insulínica: así, en el estudio Bruneck11, la prevalencia de resistencia a la insulina mediante modelo HOMA fue de un 84% en diabéticos tipo 2.

La importancia clínica del síndrome metabólico se relaciona con su potencial impacto en la morbilidad y mortalidad cardiovascular de pacientes con y sin diabetes. En el estudio de Lakka et al12, con exclusión de pacientes diabéticos, la presencia de síndrome metabólico triplicó el riesgo de mortalidad cardiovascular. Del mismo modo, la asociación de IMC elevado, hipertrigliceridemia, descenso de cHDL e hiperinsulinemia predijo la mortalidad cardiovascular en pacientes con diabetes tipo 2 en el estudio de Lehto et al13. La presencia de síndrome metabólico según la definición de la OMS se asoció a enfermedad coronaria en pacientes con diabetes tipo 2 en 2 estudios de Isomaa et al, con riesgo relativo de 3,8414 y de 2,2310, respectivamente. En nuestro trabajo, el síndrome metabólico se asoció a un RR ajustado de 2,3 para enfermedad cardiovascular total y de 3,7 para enfermedad coronaria, en línea con los estudios anteriores.

No es sorprendente la predicción del riesgo vascular por la presencia de síndrome metabólico, ya que todos sus componentes por separado se han asociado a morbilidad y mortalidad cardiovascular en numerosos estudios y han sido objeto de atención por parte de las sociedades científicas15-18.

La forma de dislipemia más característica de la diabetes tipo 2 es el aumento de los triglicéridos y el descenso de cHDL19. En un estudio amplio publicado en 199720 se incluyeron datos de 1.059 pacientes con diabetes tipo 2; en un seguimiento de 7 años, la mortalidad coronaria se asoció, tras un ajuste multivariante, a un aumento de los triglicéridos, un descenso del cHDL, colesterol no HDL y cociente cHDL/colesterol total, lo que refleja la importancia de la dislipemia integrante de la definición de síndrome metabólico.

En el Multiple Risk Factor Intervention Trial21, la tasa de mortalidad se elevó del 0,5 al 2,4% anual, con una presión arterial sistólica menor de 120 mmHg hasta una presión mayor de 200 mmHg en el subgrupo de pacientes diabéticos.

En diabéticos tipo 2 la excesiva grasa abdominal se ha asociado a pobre control metabólico, dislipemia y complicaciones cardiovasculares22. No obstante, no hay estudios prospectivos que hayan analizado la contribución específica del CC a la mortalidad en la diabetes tipo 2, probablemente debido a la alta prevalencia de elevación de ese índice en este grupo de enfermos, como hemos constatado en nuestro estudio.

En un metaanálisis23 se calculó que la odds ratio conferida por la presencia de microalbuminuria a la aparición de eventos cardiovasculares fatales y no fatales era de 2. Se han dado 2 explicaciones al incremento de morbimortalidad cardiovascular de los pacientes con microalbuminuria. Por un lado se ha sugerido que podría ser un indicador de síndrome metabólico, y por otro se ha apuntado la posibilidad de que la microalbuminuria sea una complicación de la hiperglucemia y la hipertensión, y que traduzca un estado de disfunción endotelial generalizado24.

Nuestros datos confirman en nuestro medio la importancia etiológica de los componentes del síndrome metabólico en el riesgo cardiovascular del paciente con diabetes tipo 2. Hubo asociación significativa entre la presencia simultánea de 4 componentes del síndrome metabólico y enfermedad cardiovascular y coronaria tras ajustar por otros potenciales factores de confusión, secuencia temporal evidenciada por la naturaleza prospectiva del estudio e incremento en el riesgo de eventos cardiovasculares a medida que el número de componentes definitorios de síndrome metabólico aumentaba, aportando el gradiente dosis-respuesta que apoya el concepto de causalidad. La presencia de síndrome metabólico según la definición de la OMS (2 o más componentes) quedó en el límite de la significación estadística, probablemente debido al limitado número de sujetos.

Una limitación del estudio es haber tenido que excluir a los sujetos que presentaban proteinuria, debido a que la microalbuminuria era un hallazgo definitorio de síndrome metabólico, así como a aquellos con datos incompletos. Esta exclusión de sujetos con falta de datos disminuyó la potencia estadística, pero es poco probable que causase un sesgo de selección, ya que los pacientes incluidos y excluidos por este motivo sólo diferían en su presión sistólica inicial. Otra limitación del estudio es no haber incluido alguna determinación directa o indirecta de resistencia insulínica, ya que tanto el modelo HOMA6 como la dosis de insulina25 se han considerado factores independientes de riesgo vascular en pacientes con diabetes tipo 2. Tampoco podemos descartar que la utilización de la definición de síndrome metabólico del National Cholesterol Education Program (ATP-III)26 pudiese haber conducido a resultados diferentes, ya que no incluye en su definición la presencia de microalbuminuria. Finalmente los pacientes provenían de una consulta especializada, por lo que pueden no ser representativos del conjunto de diabéticos tipo 2.

Dado que la diabetes tipo 2 es una enfermedad heterogénea, con una proporción variable de resistencia insulínica y de defecto de secreción, y que el riesgo vascular es más elevado en los pacientes en que predomina la resistencia a la insulina27, es importante detectarlos clínicamente para aplicar las medidas terapéuticas preventivas adecuadas, ya que, además, el pronóstico de los pacientes con diabetes tras la aparición de un evento coronario es peor que en los no diabéticos28.

CONCLUSIONES

Hemos observado en una población de pacientes con diabetes tipo 2 que la presencia simultánea de los 4 componentes del síndrome metabólico, según la definición de la OMS, se asocia a incrementos del riesgo cardiovascular global y coronario. Los datos de nuestro trabajo apoyan la utilidad de la definición de los componentes del síndrome metabólico adoptados por la OMS para predecir el riesgo. Por ello, consideramos útil la aplicación de esta definición para detectar el subgrupo de pacientes con diabetes tipo 2 con mayor grado de resistencia insulínica y mayor riesgo cardiovascular.

Correspondencia: Dr. J.A. Gimeno Orna.

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