El RENAMI (REgistry of New Antiplatelet therapy in patients with acute Myocardial Infarction) es un registro retrospectivo, observacional, multicéntrico e internacional, en el que participaron voluntariamente 11 centros de 6 países europeos (España, Italia, Suiza, Grecia, Serbia y Reino Unido). Se trata de un registro no financiado cuyo objetivo era profundizar en el conocimiento sobre las complicaciones isquémicas y hemorrágicas de los pacientes con SCA tratados con TAPD con prasugrel o ticagrelor. Todos los centros participantes son hospitales universitarios de tercer nivel que disponían de sala de hemodinámica las 24 h, con registros clínicos internos sobre SCA. En cada uno de los centros participantes se incluyó a pacientes con SCA y estenosis coronarias ≥ 50% en el tronco de la coronaria izquierda y ≥ 70% en el resto del árbol coronario) sometidos consecutivamente a intervención coronaria percutánea (ICP) a los que se dio el alta con TAPD de ácido acetilsalicílico (100 mg/24 h) más prasugrel (10 mg/24 h) o con ácido acetilsalicílico (100 mg/24 h) más ticagrelor (90 mg/12 h), en cualquier momento entre enero de 2012 y enero de 2016. El diseño del registro RENAMI y los criterios de inclusión y exclusión se describen en detalle en el material suplementario. Las variables incluidas en el RENAMI se listan en la tabla 1 del material suplementario y los centros participantes, en la tabla 2 del material suplementario. Los SCA se clasificaron en infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (IAMCEST), infarto agudo de miocardio (IAM) sin elevación del segmento ST y angina inestable, según las definiciones aceptadas en las guías de práctica clínica8-10. Los diagnósticos de IAM se basaron en la definición universal de IAM11. El diagnóstico de angina inestable se estableció en presencia de síntomas que lo indicaran o evidencia objetiva de isquemia miocárdica en la prueba de estrés, junto con la detección de una lesión culpable en la coronariografía.

Para el propósito del RENAMI, se diseñó una base de datos que incluyó retrospectivamente información acerca de variables clínicas, analíticas y angiográficas, así como datos relativos a mortalidad y eventos isquémicos y hemorrágicos. Los análisis del registro RENAMI corrieron a cargo de 2 investigadores del centro de coordinación (E. Abu-Assi y S. Raposeiras-Roubín). Todo ello se realizó según lo establecido en la Declaración de Helsinki y con la aprobación de los comités de ética locales.

En este estudio, de los 4.424 pacientes del registro RENAMI, se excluyó a los que no tenían disponible información sobre el tipo de stent implantado (n = 297) y a los que se implantó un stent farmacoactivo (SFA) de primera generación (n = 4). De modo que la cohorte final de estudio se compuso de 4.123 pacientes.

El objetivo del estudio fue la TS en pacientes que recibían TAPD con ticagrelor o prasugrel, considerando como tal la trombosis confirmada según la definición del Academic Research Consortium (confirmación angiográfica o anatomopatológica)12. Las TS se clasificaron en precoces (las que ocurrían en el primer mes tras la ICP) y tardía (las que ocurrían entre 1 y 12 meses tras la ICP). Asimismo las TS precoces se subdividieron en agudas (primeras 24 h) y subagudas (entre los días 1 y 30). Las TS que tuvieron lugar en fase aguda antes de la administración de prasugrel o ticagrelor (caso de pacientes tratados inicialmente con TAPD con clopidogrel) se excluyeron de los eventos, ya que el objetivo era estudiar las TS de los pacientes en TAPD con ticagrelor o prasugrel. El tiempo de seguimiento se dio por finalizado en caso de que ocurrieran TS (n = 41), muerte (n = 72), suspensión/retirada de la TAPD antes del primer año tras la ICP (n = 382) o haber alcanzado los 12 meses de seguimiento.

En la tabla 3 del material suplementario se presenta el análisis de un objetivo combinado de muerte y/o TS. Dicho análisis secundario se realizó debido al reducido número de eventos registrados en forma de TS.

Los datos sobre el estado vital (vivo o muerto) y el evento (TS) se obtuvieron de los registros de datos clínicos hospitalarios, así como de registros administrativos (registros de estadísticas vitales, datos de alta hospitalaria y datos del departamento de urgencias), y se recurrió al contacto telefónico con los pacientes o sus familiares y los médicos de atención primaria en casos particulares de los que no se disponía de información.

Según el informe de la Sociedad Europea de Cardiología y la Asociación Europea de ICP13, se consideró SFA de nueva generación a todos los que surgieron después de los stents de primera generación, entendiéndose como stent de primera generación el CYPHER de sirolimus, el TAXUS de paclitaxel y el Endeavor de zotarolimus. Así, por SFA de nueva generación se entiende el XIENCE V (Abbott Vascular; Illinois, Estados Unidos) o Promus (Boston-Scientific; Massachusetts, Estados Unidos) con everolimus; el Resolute (Medtronic; Minnesota, Estados Unidos) con zotarolimus, el Yukon DES (Translumina GmbH; Hechingen, Alemania) con sirolimus y Nobori (Terumo, Japón) y Biomatrix (Biosensors, Singapore) con biolimus. También se consideraron SFA de nueva generación los stents bioabsorbibles.

Las variables continuas se presentan en forma de media ± desviación estándar. Las variables discretas se expresan en porcentajes. Las variables continuas se compararon con la prueba de la t de Student y las discretas, con la prueba de la χ2 o la exacta de Fischer, según fuera necesario.

Para el estudio de los factores predictores de TS, se desarrolló un modelo de regresión de Fine y Gray para riesgos competitivos14, siendo la muerte el evento competitivo. Todas las variables que se asociaron (p < 0,10) con TS en el análisis univariable se incluyeron en un modelo multivariable. No hubo evidencia de incumplimiento del supuesto de riesgos proporcionales, comprobado mediante el estudio de la interacción de las covariables en los modelos con el tiempo: en ausencia de significación estadística (p > 0,05), se deduce que no se vulnera la hipótesis de riesgos proporcionales. Para dar cuenta de la potencial heterogeneidad que surge de la inclusión de centros de diferentes países de Europa, se incluyó un término de interacción en el modelo final a través de un análisis de agrupamiento no jerárquico por grupo (país). La capacidad predictiva del modelo final se calculó mediante el índice c, usando la función c-index de la extensión «pec» para R. Los resultados de expresaron como subhazard ratio (sHR) con su correspondiente intervalo de confianza del 95% (IC95%).

Las curvas de la función de incidencia acumulada se representaron gráficamente para ticagrelor y prasugrel, tras estimarse la curva de la función de incidencia acumulada mediante un modelo paramétrico flexible para riesgos competitivos15, ajustado por las variables que se asociaron (p < 0,10) con mayor incidencia de TS en el análisis univariable (tabla 1) y fueron: la edad, el antecedente de infarto de miocardio, la presentación como IAMCEST, la fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 40% y la creatinina sérica.

El análisis combinado de muerte y TS (figura del material suplementario) se ha realizado mediante un modelo de Cox; se compararon las curvas de ticagrelor y prasugrel mediante test de log rank y el método del tiempo medio de supervivencia restringido16.

Los análisis estadísticos se llevaron a cabo con Stata 13.1 y R versión 3.3.1. Se consideró resultado estadísticamente significativo si p < 0,05.

En la tabla 1 se muestran las características clínicas de la población de estudio, comparada por uso de ticagrelor y prasugrel. Como se puede apreciar, hay diferencias muy marcadas entre los patrones de prescripción de ambos fármacos.

En relación con la TAPD, el 63,2% (n = 2.604) recibieron ticagrelor y el 36,8% (n = 1.519), prasugrel. La media del tiempo de seguimiento fue 10,9 ± 2,9 meses. El 82,9% de los pacientes completaron los 12 meses de seguimiento con TAPD (el 94,4% > 6 meses; el 88,4% > 9 meses).

En relación con el tipo de stent, los metálicos se emplearon en el 29,2% de los pacientes (n = 1.205) y los SFA de nueva generación, en el 70,8% restante (n = 2.918). Dentro del grupo de pacientes tratados con SFA, solamente el 4,0% recibió stents bioabsorbibles (n = 117). El 24,8% recibió stents recubiertos de zotarolimus; el 24,4%, de everolimus; el 12,8%, de biolimus y el 3,1%, de sirolimus. Del 30,9% restante, se sabe que recibió SFA de nueva generación (no bioabsorbibles) sin especificarse el tipo de stent.

Del total de 4.123 pacientes con SCA tratados con TAPD con ticagrelor y/o prasugrel, 41 presentaron una TS en el primer año (1,10/100 personas-año; IC95%, 0,81-1,49) (figura 1). El 58,6% del total de TS fueron precoces al ocurrir en el primer mes (el 36,6% en las primeras 24 h y el 22,0% entre el primer día y el primer mes). El 41,5% de las TS ocurrieron de forma tardía, entre el primer mes y el primer año.

Figura 1.

Incidencia acumulada de TS en el primer año en pacientes tras un síndrome coronario agudo en TAPD con ácido acetilsalicílico más prasugrel o ticagrelor. IC95%: intervalo de confianza del 95%; TAPD: tratamiento antiagregante plaquetario doble; TS: trombosis del stent.

(0.09MB).

En cuanto al tipo de stent, no hubo diferencias significativas entre las incidencias acumuladas de TS con los stents metálicos (0,83%; IC95%, 0,43-1,60) y con los SFA de nueva generación (1,20%; IC95%, 0,85-1,70). Respecto a los stents bioabsorbibles, los recibieron 127 pacientes, de los que solo 1 tuvo TS en el primer año.

La tabla 2 muestra la asociación existente entre las variables clínicas analizadas y la mayor incidencia de TS en el primer año en el análisis univariable. Tras el análisis multivariable, resultaron predictores independientes de TS en el primer año la edad, el IAMCEST, el antecedente de IAM y la creatinina sérica (tabla 3). La capacidad discriminativa del modelo final fue buena, con un c-index de 0,70. Si nos limitamos a la TS en el primer mes, en el análisis univariable resultaron significativas las mismas variables (tabla 2). Sin embargo, tras el ajuste multivariable, únicamente resultaron predictores independientes de la TS precoz la edad, el IAMCEST y la creatinina sérica (tabla 3).

La incidencia acumulada de la TS observada en el primer año con ticagrelor fue del 1,21% (IC95%, 0,53-1,56) y con prasugrel, del 0,90% (IC95%, 0,84-1,76). No hubo diferencias estadísticas entre ambos fármacos en lo que respecta al riesgo de TS en el primer año (ticagrelor frente a prasugrel, sHR = 1,29; IC95%, 0,67-2,45; p = 0,445). En la figura 2 se muestran las curvas ajustadas de la incidencia acumulada de TS estimada con ticagrelor y prasugrel en el primer año. En cuanto a las TS en el primer mes, tampoco hubo diferencias significativas entre ticagrelor y prasugrel (el 0,7 frente al 0,4%; p = 0,144).

Figura 2.

Incidencia acumulada de TS estimada según el tipo de antiagregante, tras ajuste por edad, antecedente de infarto de miocardio, presentación como infarto de miocardio con elevación del segmento ST, fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 40% y creatinina sérica. CIF: curva de la función de la incidencia acumulada; IC95%: intervalo de confianza del 95%; TAPD: tratamiento antiagregante plaquetario doble; TS: trombosis del stent.

(0.11MB).

No se encontró asociación alguna del riesgo de TS con ticagrelor frente a prasugrel ni con los pacientes tratados con stents metálicos (ticagrelor frente a prasugrel, sHR = 1,40; IC95%, 0,35-5,56; p = 0,635) ni con los tratados con SFA de nueva generación (sHR = 1,23; IC95%, 0,58-2,58; p = 0,587).

Las 2 principales limitaciones del estudio radican en su naturaleza retrospectiva y en el tamaño muestral. El hecho de ser un estudio retrospectivo conlleva las limitaciones inherentes a este tipo de estudios. Concretamente las comparaciones realizadas entre el ticagrelor y el prasugrel o entre stents metálicos y SFA se deben interpretar con cautela, por la posible interacción de variables de confusión no medidas, ya que no es un estudio aleatorizado y dichos tratamientos están a discreción del médico responsable del paciente. Por ejemplo, en el RENAMI no se aporta información sobre las características angiográficas, que tienen un papel importante sobre todo en la TS precoz del stent, como el flujo TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction) tras la ICP, el diámetro/longitud del stent, la disección coronaria residual no tratada, la alta carga trombótica residual, etc. Tampoco se dispone de información sobre a cuántos pacientes se realizaron pruebas de imagen intracoronaria tras la ICP para comprobar la correcta expansión del stent. Por otro lado, el tamaño muestral del estudio, con un total de 4.123 pacientes, es insuficiente para llegar a conclusiones robustas, dada la escasa frecuencia del evento en estudio (TS), como ya se comentó. Sin embargo, dadas la alta letalidad que supone la TS y la escasa evidencia científica disponible sobre dicho evento en pacientes en TAPD con ticagrelor o prasugrel, el presente estudio —aun con un enfoque más descriptivo que analítico— tiene interés científico a la hora de generar hipótesis para estudios científicos posteriores (ensayos clínicos o metanálisis).