En este estudio se analizaron los datos obtenidos de un registro clínico retrospectivo combinado de 2 hospitales terciarios que incluía a todos los pacientes consecutivos ingresados en el servicio de cardiología con diagnóstico principal y establecido de SCA (n = 4.840) entre el 21 de enero de 2012 y el 31 de diciembre de 2015. El SCA se diagnosticó a partir de síntomas de reciente aparición que indicaran isquemia miocárdica, junto con uno cualquiera de los siguientes criterios: valores de biomarcadores cardiacos séricos por encima del límite superior de referencia, desviación del segmento ST en el electrocardiograma, prueba de esfuerzo hospitalaria que mostrara isquemia o antecedentes conocidos de coronariopatía. Se clasificó a los pacientes según presentaran IM con elevación del segmento ST o SCA sin elevación del ST (IM sin elevación del segmento ST o angina de pecho inestable). El diagnóstico de angina inestable exigía la presencia de síntomas que la indicaran junto con la evidencia objetiva de isquemia miocárdica en la prueba de esfuerzo, o la detección de la lesión causal en un 50% en la coronariografía, además de valores de biomarcadores cardiacos séricos inferiores al límite superior de referencia.

Conforme al propósito del estudio, se excluyó a los pacientes que fallecieron durante la hospitalización (n = 199). Además, puesto que en el presente estudio se proponía evaluar los efectos pronósticos del IM y la hemorragia por separado, se excluyó a los pacientes que presentaron ambas complicaciones durante el seguimiento (n = 23). También se excluyó a los pacientes no sometidos a coronariografía durante el ingreso índice (n = 187) y a los perdidos para el seguimiento (n = 202). Por lo tanto, la cohorte definitiva del presente estudio incluyó a 4.229 pacientes.

El objetivo primario de interés para el análisis es la muerte por cualquier causa. Se pretende evaluar la asociación de la mortalidad por cualquier causa tanto con el IM como con la presencia y la gravedad de la hemorragia. El objetivo secundario es describir las tasas de mortalidad cardiovascular y no cardiovascular según el estado del IM y la hemorragia durante el seguimiento.

Este estudio solo incluye la primera complicación hemorrágica y el primer IM ocurridos durante el seguimiento. Personal que ignoraba los objetivos de interés para el análisis se encargó de la asignación del IM y las complicaciones hemorrágicas.

La comprobación del estado del IM y de la hemorragia durante el seguimiento se realizó entre septiembre y octubre de 2016. Se revisaron la historia médica electrónica y el archivo de las consultas médicas e historias clínicas del hospital. De cada paciente incluido en el estudio se disponía de información sobre las características de complicaciones hemorrágicas, lugar, gravedad clínica, pruebas de diagnóstico por la imagen, valores de hemoglobina y transfusiones sanguíneas.

El IM ocurrido durante el seguimiento se definió como de tipo 1 (IM espontáneo), de tipo 3 (muerte cardiaca por IM sin disponer de los valores de marcadores cardiacos séricos) o de tipo 4b (IM asociado con trombosis del stent), según la clasificación Third Universal Definition13.

Las complicaciones hemorrágicas se clasificaron según los criterios del Bleeding Academic Research Consortium (BARC)14. Debido al carácter retrospectivo del estudio y la dificultad que entrañaba la asignación de hemorragias de tipo BARC 1, este tipo no se incluyó en el estudio. Puesto que el resultado principal del análisis es la mortalidad, las complicaciones hemorrágicas correspondientes a la definición de hemorragia de clase BARC 5 (muerte cardiaca por hemorragia) no se analizan por separado, sino que se distribuyen entre las otras clases según la valoración inicial descrita anteriormente15,16. Por lo tanto, las hemorragias evaluadas en este estudio son las de los tipos BARC 2, 3a, 3b, y 3c.

La causa de muerte (cardiovascular frente a no cardiovascular) se clasifica según las definiciones de Hicks et al.17. Cuando no se disponía de información suficiente o no se lograba un consenso sobre la causa de la muerte, esta se incluyó dentro del grupo denominado «causa de muerte desconocida o inclasificable».

Las características basales y clínicas se refieren al estado del IM y de la hemorragia ocurridos tras el alta hospitalaria. Los datos se presentan como mediana [intervalo intercuartílico] para las variables continuas y como número de casos (porcentaje) para las variables categóricas. Se utilizó la prueba de suma de rangos de Wilcoxon para comparar las diferencias de las variables continuas entre los pacientes que presentaron complicaciones hemorrágicas o IM y los que no. Las variables categóricas se compararon con la prueba de la χ2.

Debido a que el estado del IM y de la hemorragia varía con el tiempo, se investigó el efecto ajustado del IM y la hemorragia ocurridos tras el alta en la ulterior mortalidad por cualquier causa mediante modelos de Cox con fragilidad compartida, con el IM y la hemorragia como covariables dependientes del tiempo. Para el propósito anterior, se utiliza el comando introducido por el usuario «strmcure» (sin proporción de pacientes curados y con no estratificación), lo que permite probar el efecto directo e indirecto de la variable de exposición inicial en el objetivo final18. En el primer modelo «strmcure», se investigó el efecto general del IM y la hemorragia ocurridos tras el alta. En otro modelo, además del IM tras el alta, se introdujo la gravedad de las complicaciones hemorrágicas de tipo BARC como una covariable jerárquica dependiente del tiempo, en la que el estado de máximo riesgo es la hemorragia BARC 3c seguida de la 3b, la 3a y, por último, la de tipo 2.

Al objeto de conseguir datos sobre la influencia de encontrarse en TAPD en el momento del IM o de la hemorragia en el riesgo de mortalidad, se efectuó un análisis complementario mediante covariables categóricas dependientes del tiempo, tanto para el IM como para la hemorragia, con distintos valores según el paciente estuviera en TAPD o no en el momento de la complicación respectiva.

Se ajustaron todos los modelos de regresión mediante covariables que difiriesen significativamente entre los grupos según el estado del IM y de la hemorragia o que tuvieran una plausible relación con la mortalidad. Se transformaron las variables continuas que no cumpliesen la premisa de linealidad. Se incluyeron las siguiente covariables en los modelos de regresión: edad ≥ 65 años, sexo femenino, índice de masa corporal, tabaquismo actual, hipertensión, dislipemia, diabetes mellitus, cardiopatía isquémica previa, antecedentes de insuficiencia cardiaca congestiva o de fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 40%, vasculopatía previa, antecedentes de hemorragia, neoplasia maligna, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, tipo de SCA, valores séricos iniciales de creatinina y de hemoglobina, enfermedad coronaria multivaso, ICP o cirugía de revascularización aortocoronaria hospitalarias, tratamiento al alta y centro de estudio.

Se utiliza el método Bootstrap (500 iteraciones) para calcular y determinar la significación estadística, las hazard ratio (HR) y sus intervalos de confianza del 95% (IC95%).

Con el fin de determinar el número de muertes atribuibles al IM o a la hemorragia, se aplicó una HR ajustada para cada complicación al número real de fallecimientos según la fórmula siguiente: número de muertes entre pacientes con IM o hemorragia × [HR ajustada – 1] / HR ajustada.

El efecto diferencial en la mortalidad del IM frente a cada tipo de hemorragia BARC que se evalúa se generó desde los modelos de Cox ajustados correspondientes usando el comando lincom y expresando dicho efecto mediante el cociente de riesgo relativo (RRratio).

Por último, se investigó el patrón temporal del riesgo de muerte asociado con el IM y la hemorragia tras el alta como una función del tiempo transcurrido desde la primera complicación. Con dicho propósito se determinó la forma funcional de la relación entre el riesgo instantáneo de muerte ajustado y el tiempo transcurrido desde la hemorragia o el IM mediante la técnica de polinomiales fraccionados. Se trazó la curva resultante junto con el IC95% de la media.

Los valores se consideraron estadísticamente significativos con un valor de p < 0,05. Para todos los análisis estadísticos se utilizó el paquete estadístico Stata/MP versión 13.1.

El estudio se atuvo a las normas éticas establecidas en la Declaración de Helsinki y fue aprobado por el comité de ética local.

Durante el seguimiento, con una mediana de 455 [377-783] días, 204 pacientes tuvieron un IM (tasa bruta: 3,1/100 personas/año; IC95%, 2,65-3,49). La mediana de tiempo transcurrido desde el alta hospitalaria hasta el primer episodio de IM fue de 192 [56-340] días. La mayoría de los IM ocurridos tras el alta fueron de tipo IM sin elevación del segmento ST (83,8%), mientras que 12 de los IM tuvieron desenlace de muerte, el 62,8% de los cuales tuvieron IM con elevación del segmento ST como causa.

Quinientos pacientes presentaron una complicación hemorrágica (tasa bruta: 7,7/100 personas/año; IC95%, 7,01-8,36), con una distribución de complicaciones hemorrágicas según los tipos BARC 2, 3a, 3b y 3c por 359 (8,5%), 61 (1,4%), 49 (1,2%) y 31 (0,7%) pacientes respectivamente.

La mediana de tiempo transcurrido desde el alta hospitalaria hasta las complicaciones hemorrágicas de tipo BARC 2, 3a, 3b y 3c fue 300 [117-405], 149 [41-410], 167 [82-321] y 314 [177-622] días respectivamente.

En su conjunto, el 91,2% de las hemorragias fueron espontáneas (es decir, no relacionadas con procedimientos). Alrededor de la mitad de los episodios hemorrágicos (53%) fueron de origen gastrointestinal y 9 de ellos, con desenlace de muerte; la hemorragia intracraneal supuso el 55,6% de las muertes.

Las características basales y clínicas por estado de IM y hemorragia tras el alta se presentan en la tabla 1. En resumen, los pacientes que tuvieron un IM tras el alta eran más ancianos y en general tenían una carga de comorbilidad mayor (hipertensión, diabetes, dislipemia, vasculopatía previa, insuficiencia cardiaca y enfermedad pulmonar obstructiva crónica) que los pacientes que no presentaron un IM. También eran más propensos a una tener enrmedad coronaria multivaso, aunque presentaban una tasa de ICP hospitalaria similar a la de los pacientes sin IM tras el alta y mayor probabilidad de recibir clopidogrel al alta hospitalaria.

Los pacientes que experimentaron una complicación hemorrágica tras el alta eran mayores, tenían mayor carga de comorbilidad (hipertensión, vasculopatía previa e insuficiencia cardiaca) y ya habían tenido hemorragia con mayor frecuencia que los pacientes que no presentaron hemorragias. Incluso tenían menor probabilidad de someterse a cirugía de revascularización aortocoronaria hospitalaria y mayor frecuencia de anticoagulantes orales al alta.

Durante el seguimiento se produjeron 335 muertes. El número de pacientes que fallecieron por IM o hemorragia se recogen en la tabla 2. Al estimarse como covariables dependientes del tiempo en el modelo de ajuste multivariable, tanto el IM (HR = 5,8; IC95%, 3,7-9,8) como las hemorragias en su conjunto (HR = 5,1; IC95%, 3,6-7,7) se asociaron significativamente con la mortalidad. La mortalidad atribuible al IM fue del 10,6%, mientras que la atribuible a las hemorragias fue del 16,8%.

El análisis pormenorizado de los modelos de Cox univariable y multivariable se muestra en la tabla 1 del material suplementario y la tabla 2 del material suplementario.

Al repetir este análisis e incluir únicamente a los pacientes que recibieron TAPD al alta hospitalaria (n = 3.588, con 189 IM, 428 complicaciones hemorrágicas y 270 muertes), los resultados no variaron sustancialmente: HR = 5,7 (IC95%, 3,6-9,3) para el IM y HR = 5,4 (IC95%, 3,6-8,1) para las hemorragias (tabla 3 del material suplementario).

El efecto diferencial ajustado sobre la mortalidad del IM y de cada una de las 4 categorías BARC de gravedad se presenta en la figura 1. Se produjo un incremento escalonado de menor a mayor gravedad de la categoría de hemorragia BARC en el riesgo de mortalidad ajustado. El riesgo instantáneo relativo de muerte se cuatriplicó en el grupo de pacientes que tuvieron IM frente a una hemorragia BARC 2 (6,6 frente a 1,7; RRratio, 3,8; IC95%, 2,6-7,8; p < 0,001] y casi se duplicó el de pacientes que tuvieron un IM frente a una hemorragia BARC de tipo 3a (6,6 frente a 3,3; RRratio, 1,9; IC95%, 1,03-3,4; p = 0,04). Por el contrario, no se encontró una diferencia significativa al comparar el IM con la hemorragia BARC 3b (6,6 frente a 7,2; RRratio, 0,9; IC95%, 0,4-2,2; p = 0,88). Sin bargo, el riesgo de mortalidad asociado con el IM fue significativamente menor (4 veces menor) que el asociado con la hemorragia BARC 3c (HR = 26,5 frente a 6,6; RRratio, 0,25; IC95%, 0,12-0,43; p < 0,001).

Figura 1.

Efecto diferencial en la posterior mortalidad del IM tras el alta frente a la gravedad de la hemorragia. El IM y la hemorragia se representan en verde y azul respectivamente. BARC: Bleeding Academic Research Consortium; IC95%: intervalo de confianza del 95%; IM: infarto de miocardio. Esta figura se muestra a todo color solo en la versión electrónica del artículo.

(0.19MB).

Cuando se repitió el análisis previo y se incluyó únicamente a los 3.588 pacientes que habían recibido TAPD al alta, se apreciaron resultados similares a los observados en el conjunto de la cohorte (figura 1 del material suplementario).

El riesgo de mortalidad ajustado tanto tras IM como tras hemorragia se elevó al máximo poco después de la aparición de estos episodios y, a pesar de que mostrara enseguida una desaceleración sustancial, se mantuvo significativo durante algunos meses (figura 2). Se observó un patrón similar en el grupo de pacientes dados de alta con TAPD (figura 2 del material suplementario).

Figura 2.

Patrón temporal del efecto en la posterior mortalidad del infarto de miocardio tras el alta frente a la hemorragia tras el alta a lo largo del seguimiento.

(0.18MB).

La tasa de muerte cardiovascular total fue del 45,4% (n = 152/335) y 47 pacientes (14%) fallecieron por causa de muerte desconocida o inclasificable. La tasa de muerte cardiovascular de los pacientes con IM fue del 74,4% (n = 32/43) frente al 41,4% (n = 29/70) de los pacientes con hemorragia tras el alta (p < 0,001) (figura 3). Se observaron tasas similares de causa de muerte desconocida o inclasificable tras IM (11,6%) y tras hemorragia (8,6%) durante el seguimiento (p = 0,6). La causa de muerte específica por IM y complicaciones hemorrágicas se muestra en la figura 3 del material suplementario.

Figura 3.

Causa de muerte durante el seguimiento por complicaciones del IM y la hemorragia tras el alta. IM: infarto de miocardio.

(0.07MB).

El efecto en la mortalidad de estar en TAPD en el momento del IM o la hemorragia tras el alta se presenta en la tabla 3 del material suplementario. En los 3.588 pacientes dados de alta con TAPD, se produjeron 189 IM, 428 complicaciones hemorrágicas y 270 muertes (tasa de mortalidad bruta, 3,2/100 personas/año; IC95%, 2,8-3,7).

Se dispuso de los datos sobre el TAPD en el momento del IM o la hemorragia de todos los pacientes excepto 12 (2 IM y 10 complicaciones hemorrágicas). El 73% de los pacientes que tuvieron un IM (n = 138/189) estaban en TAPD. De los pacientes que presentaron una complicación hemorrágica, el 74,8% (n = 320/428) se encontraba en TAPD.

El riesgo de mortalidad tras un IM casi se triplicó entre los pacientes en TAPD (HR = 2,9; IC95%, 1,8-4,5) respecto a los pacientes sin TAPD (HR = 1,5; IC95%, 0,7-3,4). Por el contrario, el riesgo de mortalidad asociado con hemorragia se dividió por 2 en los pacientes con TAPD (HR = 1,6; IC95%, 1,1-2,6) frente al grupo sin TAPD (HR = 3,2; IC95%, 1,7-5,8) (tabla 3).

El presente análisis es un estudio retrospectivo con las limitaciones propias de este tipo de diseño. Otra limitación importante es que adolece de los datos de seguimiento de 202 pacientes que fueron excluidos del análisis principal. Aunque, en principio, esto pudiera suponer un sesgo de selección, se realizó una comparación entre los pacientes de los que faltaban datos de seguimiento y los que no, y el resultado no reveló diferencias significativas entre ambos grupos (tabla 4 del material suplementario). Igualmente, a pesar de que se intentara recopilar todos los episodios de IM y complicaciones hemorrágicas durante el seguimiento, no se puede descartar la posibilidad de que la tasa de IM se haya subestimado. Tampoco se recopilaron datos sobre las hemorragias BARC 1 y 4. Sin embargo, esto puede constituir una limitación menor, ya que en algunos estudios la hemorragia BARC 1 no se asoció con un incremento significativo del riesgo de muerte. Además, la hemorragia BARC 4 tras el alta es infrecuente, puesto que muy pocos pacientes se someten a cirugía de revascularización aortocoronaria durante el seguimiento.

Tampoco se recogieron datos sobre los IM de tipo 2 (infarto de miocardio secundario a un desequilibrio isquémico), tipo 4a (IM asociado con ICP) o tipo 5 (IM asociado con cirugía de revascularización aortocoronaria), de ahí que estos hallazgos no puedan extrapolarse a todos los tipos de IM. Hay que añadir que no se efectuó el análisis de subgrupo conforme al inhibidor del receptor plaquetario P2Y12 debido al tamaño muestral relativamente pequeño, por lo que los resultados no pueden extrapolarse a los distintos tipos de inhibidores del P2Y12.

Por último, no se pudo caracterizar el pronóstico de pacientes con IM o complicaciones hemorrágicas recurrentes porque solo se disponía del primer IM y la primera complicación hemorrágica durante el seguimiento. Así pues, los resultados del estudio no pueden extrapolarse a este grupo particular de pacientes, hecho que, teniendo en cuenta los estudios previos, puede significar cerca del 1% de la población de pacientes con SCA12.