La aterosclerosis es una enfermedad sistémica con manifestaciones locales. Las etapas iniciales son silentes, y sólo cuando el proceso es avanzado puede llegarse al diagnóstico con la tecnología actual. Los algoritmos de cálculo del riesgo cardiovascular, basados en factores de riesgo clásicos, son una herramienta útil pero imprecisa en gran parte de los casos. Como ejemplo, alrededor de un 30% de los pacientes que sufren un evento cardiovascular mayor habrían sido considerados de riesgo intermedio según los criterios clásicos. La detección precoz de la aterosclerosis podría ayudar a una mejor estratificación del riesgo cardiovascular. El desarrollo de nuevas técnicas de imagen, como la tomografía computarizada (TC), la resonancia magnética (RM), la tomografía por emisión de positrones (PET) o la imagen molecular aplicada, permiten determinar no sólo la presencia de aterosclerosis, sino distinguir entre placas inestables/vulnerables o estables, lo que puede mejorar la estratificación de riesgo y la decisión terapéutica.

La TC ha demostrado su utilidad en el diagnóstico y la evaluación de la gravedad de la aterosclerosis en todos los territorios vasculares y en la composición de la placa (lipídica, fibrótica o cálcica), la excentricidad y la presencia de remodelado vascular1,2. Su mayor contribución en el diagnóstico de aterosclerosis subclínica consiste en la detección y la cuantificación del calcio coronario mediante la puntuación de Agatston. Este índice tiene un gran valor predictivo negativo3,4 y su presencia y magnitud confieren valor pronóstico de forma independiente a los factores de riesgo cardiovascular clásicos5. La radiación requerida ha disminuido significativamente con los nuevos protocolos de reducción de dosis (<5mSv para realizar la angiografía coronaria y <1mSv para el estudio del calcio coronario), y la administración de contraste yodado, contraindicado en presencia de insuficiencia renal significativa, es necesaria para la angiografía pero no para el estudio de calcificación coronaria.

La RM aporta información sobre el tamaño de la placa, la presencia de inflamación y el estado de la capa fibrosa con gran precisión comparada con la histología6,7, y puede identificar la presencia de remodelado vascular positivo. La RM tiene la ventaja de no requerir radiación, por lo que facilita su uso para el seguimiento de los pacientes. Estudios seriados con RM han demostrado la reducción de la carga aterosclerótica en la región carotidea 12 meses tras la instauración de tratamiento con estatinas8.

La PET permite cuantificar el flujo coronario absoluto y la reserva coronaria, lo que aporta información sobre la macrocirculación y la microcirculación coronarias y, potencialmente, el daño miocárdico latente causado por los factores de riesgo cardiovascular9. Por último, la tecnología de imagen molecular permite estudiar las diferentes etapas fisiopatológicas de la aterotrombosis a escala celular. Dadas la novedad y la versatilidad de la imagen molecular, hemos decidido dedicarle un apartado específico en la presente revisión.

Existen varios estudios poblacionales, algunos finalizados y otros en marcha, acerca de la utilidad de las técnicas de imagen en el diagnóstico preclínico de la aterosclerosis. El estudio ARIC (Atherosclerosis in Communities) incluyó a 15.800 pacientes norteamericanos y demostró una asociación entre el grosor de la pared y presencia de núcleo lipídico en la carótida cuantificada mediante RM y las concentraciones circulantes de marcadores inflamatorios10. El estudio MESA (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis) incluyó diferentes técnicas de imagen como la RM cardiaca, la ecografía de la carótida, la TC cardiaca o el índice tobillo-brazo. Este estudio ha dado lugar a numerosos resultados interesantes en relación con la utilidad de la imagen cardiaca, fundamentalmente el calcio coronario, y la progresión de la ECV11,12. El vigente estudio norteamericano BioImage, parte de la iniciativa HRP (high-risk plaque), tiene como objetivo primario identificar por imagen predictores de eventos aterotrombóticos en un periodo de 6 años. En España se están realizando, entre otros, dos estudios poblacionales longitudinales con el objetivo de detectar lesiones vasculares subclínicas y monitorizar su progresión mediante técnicas de imagen: el estudio PESA (Progression of Early Subclinical Atherosclerosis) en Santander y el Aragon Workers Health Study13, ambos liderados por el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC). Estos estudios evaluarán a más de 9.000 individuos aparentemente sanos mediante diferentes técnicas de imagen, que incluyen ecografía vascular bidimensional y tridimensional carotídea y femoral, y cuantificación de calcio coronario con TC, al inicio y a los 3 y 6 años de seguimiento. El principal objetivo es evaluar la aparición/progresión de lesiones ateroscleróticas silentes. En concreto, el estudio PESA-Santander (NTC01410318) utiliza nueva tecnología de imagen híbrida además de la convencional: los sujetos con evidencia de aterosclerosis silente en los estudios de imagen descritos serán sometidos a estudios longitudinales de PET/RM en las instalaciones avanzadas del CNIC. De esta manera se monitorizará no sólo la presencia/ausencia y la progresión volumétrica de las lesiones ateroscleróticas, sino su composición y su actividad inflamatoria. Con toda seguridad, estos estudios aportarán información relevante sobre el papel de las técnicas de imagen en la detección de aterosclerosis subclínica y el impacto que ello tiene en la prevención de eventos cardiovasculares.

Las técnicas de imagen son útiles también para el diagnóstico preclínico de miocardiopatías en poblaciones de riesgo, lo que puede ayudar en el consejo genético, para recomendaciones en relación con el estilo de vida o proponer el inicio o la finalización de determinadas intervenciones terapéuticas. Por ejemplo, el estudio de la deformación miocárdica con ecocardiografía mediante Doppler tisular o speckle tracking permite detectar afección miocárdica precoz en los familiares de pacientes con miocardiopatía hipertrófica familiar, así como hacer el diagnóstico diferencial con el corazón de atleta14. Estas técnicas también se han demostrado útiles para el diagnóstico precoz y la monitorización de la toxicidad cardiaca por quimioterápicos, lo que facilita la suspensión o el cambio del esquema terapéutico dentro del periodo en que el daño cardiaco es reversible15. En la enfermedad de Chagas, el estudio de la función diastólica y la deformación miocárdica con ecocardiografía16,17 y la RM cardiaca18,19 permiten detectar afección miocárdica precoz en la forma indeterminada o asintomática, pacientes en los que se debe priorizar el tratamiento antiparasitario. Otros ejemplos incluyen la detección y la monitorización de la sobrecarga de hierro en el miocardio de pacientes con hemocromatosis, lo cual tiene repercusiones pronósticas20, y la posibilidad de detectar afección miocárdica preclínica en pacientes con sarcoidosis, lo que puede motivar el tratamiento precoz con corticoides para detener la progresión de la enfermedad y mejorar el pronóstico21.

La PET y la SPECT son las técnicas más comúnmente utilizadas para estudiar el metabolismo miocárdico. Se han descrito varios radiotrazadores útiles en este contexto, entre los que destacan los sustratos naturales como, por ejemplo, el 11C (carbono-11) y los sustratos análogos, como la 18F-fluoro-2-desoxi-D-glucosa (18FDG). El 11C tiene una vida media corta (aproximadamente 20 min), por lo que requiere ciclotrón y recursos químicos locales, mientras que la 18FDG tiene una vida media larga (aproximadamente 2h), lo que permite su uso en centros que no disponen de infraestructura química. Teniendo en cuenta su mayor disponibilidad y que además proporciona una mayor calidad de la imagen al amplificar la señal de captación celular por su alto metabolismo, la 18FDG se ha convertido en el radiotrazador más utilizado para evaluar procesos metabólicos cardiacos. Ejemplos de su utilización son la detección de viabilidad miocárdica en el contexto de disfunción ventricular isquémica, pues identifica el cambio de metabolismo aeróbico (ácidos grasos) a anaeróbico (glucosa), o la caracterización del componente inflamatorio de la placa de ateroma asociado a un aumento en el metabolismo de la glucosa36.

El principal interés de la imagen molecular se ha centrado en el estudio y la identificación de cada una de las fases de la aterosclerosis para permitir un diagnóstico precoz cuando únicamente haya cambios en la morfología y la composición del vaso y las terapias preventivas puedan tener algún efecto. El proceso de la inflamación es fundamental en la formación, la progresión y la rotura de la placa de ateroma. La posibilidad de visualizar los macrófagos u otras moléculas involucradas en la inflamación está permitiendo detectar, de manera no invasiva y precoz, la vulnerabilidad o inestabilidad de la placa. Estudios iniciales han utilizado nanopartículas superparamagnéticas de hierro oxidado para detectar macrófagos con la RM37,con futuras implicaciones en el ámbito humano. También se ha demostrado que la concentración de macrófagos en la placa se correlaciona estrechamente con la captación de 18FDG en las imágenes de PET38. Los macrófagos son una importante fuente de producción de las enzimas metaloproteinasas (MMP), por lo que constituyen una buena alternativa como diana molecular. En este sentido, el 111In-RP782 se ha utilizado recientemente para estudiar el remodelado vascular tras el daño en la arteria carótida en un modelo murino39. También es posible visualizar el receptor de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) o las moléculas de adhesión, como son las integrinas o las VCAM-1 (moléculas de adhesión vascular). Estas moléculas son fundamentales en el desarrollo precoz de la aterosclerosis y la proliferación y el remodelado del daño vascular40,41. Estos hallazgos podrían ser especialmente útiles en el campo de la proliferación celular asociada a vasculopatía, como por ejemplo la vasculopatía del trasplante o las estenosis en el stent. Asimismo, se podría identificar la angiogénesis y la reparación tisular, importantes marcadores de las placas de aterosclerosis evolucionadas, con nuevas sondas moleculares como los ligandos frente al dominio B de la fibronectina42.

El proceso de cicatrización después de un infarto comienza precozmente y continúa con el remodelado ventricular izquierdo, caracterizado por hipertrofia compensatoria, dilatación de las cavidades ventriculares y, finalmente, disfunción ventricular. Múltiples procesos regulatorios están implicados en el remodelado ventricular, como la activación de las MMP, el factor XIII activador de la trombina y el sistema renina-angiotensina, junto con la proliferación y el desarrollo de los miofibroblastos43.

Mediante estrategias no invasivas, es posible visualizar y cuantificar in vivo la activación de las MMP usando radioligandos inhibidores de las MMP, como por ejemplo el 111In-RP78244. Respecto al factor XIII, su identificación podría ser de utilidad para prevenir la dilatación ventricular y la rotura cardiaca postinfarto. Estudios experimentales han demostrado que la concentración del radioligando 111In-DOTA-FXIII aumenta en áreas donde hay mayor actividad del factor XIII, lo que deja abierta la posibilidad de su utilización en humanos45. El sistema renina-angiotensina es una vía que se activa en situación de insuficiencia cardiaca y una posible diana para la imagen molecular. Estudios iniciales han demostrado la posibilidad de utilizar inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina y de AT1 usando 18F-fluorobenzoil-lisinopril y 99mTc-AT1 respectivamente46. Actualmente muchos de los trabajos experimentales orientados a la prevención del remodelado ventricular postinfarto mediante imagen molecular se centran en los miofibroblastos como los componentes celulares ideales para visualizarlos a través de ligandos específicos dirigidos a sus moléculas de superficie, como el factor de crecimiento tumoral beta, el αvβ3 o el receptor de la angiotensina47.

La isquemia miocárdica resulta en hipoperfusión e hipoxia celular, lo que promueve la formación de nueva vascularización o angiogénesis a partir de la proliferación del lecho vascular existente. Este proceso se inicia con varios factores locales y circulantes, como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), y la interacción de la matriz extracelular con moléculas de adhesión, como las integrinas. A través de radiotrazadores de PET, SPECT y RM específicamente dirigidos a los VEGF o las integrinas, es posible visualizar el proceso de angiogénesis, con futuras implicaciones en la isquemia cardiaca crónica y arteriopatía periférica. Así, por ejemplo, se ha estudiado con buenos resultados el 111In, el 64Cu-VEGF121 o los anticuerpos monoclonales marcados frente a la integrina αvβ3 en modelos experimentales de isquemia miocárdica y periférica para identificar y monitorizar la angiogénesis48-50.

Las limitaciones de las técnicas de imagen no invasivas que proporcionan información anatómica (fundamentalmente TC y RM) o funcional (SPECT y PET) han llevado a la idea reciente de combinar en una sola sesión varias modalidades de imagen. La posibilidad de utilizar simultáneamente varias técnicas permite aumentar la escasa resolución espacial de las técnicas nucleares y, por otro lado, aumentar la sensibilidad y la reproducibilidad de la señal de las sondas moleculares detectada por técnicas anatómicas. De esta forma, se optimiza el análisis y la interpretación de las imágenes. Los sistemas híbridos, por lo tanto, permiten aprovechar las ventajas individuales de cada modalidad e integrar la información molecular, anatómica y fisiológica en una sola imagen68.

Las modalidades de imagen disponibles actualmente se pueden combinar de diferentes maneras; sin embargo, las plataformas más utilizadas son la combinación de SPECT/TC, PET/TC y PET/RM (fig. 3). La combinación de imagen nuclear con TC se utiliza más frecuentemente en estudios vasculares, por su gran resolución espacial (fig. 4)69, mientras que la fusión con RM se prefiere en estudios cardiacos que precisan información funcional (función, perfusión y/o realce tardío), pues se evita la radiación de los estudios tomográficos70.

Figura 3.

Sistema híbrido que integra en una misma sala un equipo de tomografía por emisión de positrones y resonancia magnética compartiendo una mesa giratoria que permite mantener al paciente en la misma posición para tomar las imágenes de tomografía por emisión de positrones y resonancia magnética, con el fin de facilitar la superposición anatómica de las imágenes. PET: tomografía por emisión de positrones; RM: resonancia magnética.

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Figura 4.

Imágenes de tomografía computarizada (A y C) y tomografía por emisión de positrones (B y D) de la aorta torácica ascendente antes (A y B) y durante el tratamiento antiaterosclerótico (C y D). Nótese la marcada reducción en la captación de 18-fluorodesoxiglucosa. Tomadas de Rudd et al69, con permiso del propietario del copyright. Esta figura se muestra a todo color solo en la versión electrónica del artículo.

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El valor añadido de las técnicas híbridas se debe a su capacidad para lograr en las imágenes fusionadas una correlación espacial de la imagen estructural y funcional, lo cual facilita la interpretación de las imágenes en cuanto a localización de la lesión y su relevancia fisiológica (fig. 5)70. Es imprescindible que haya una superposición perfecta de ambas imágenes, puesto que el mal alineamiento puede conducir a errores en la determinación de las áreas patológicas. También es requisito de estos equipos que corrijan los artefactos de atenuación de los tejidos blandos que afectan a la imagen nuclear mediante las técnicas anatómicas.

Figura 5.

Imágenes de posprocesado de un sistema de imagen híbrido de tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada. A: adquisición simultánea de ambas imágenes de tomografía por emisión de positrones y tomografía computarizada. B: detección del contorno epicárdico. C: segmentación de las arterias coronarias. D: reconstrucción tridimensional. Tomada de Kaufman et al70, con permiso del propietario del copyright. Esta figura se muestra a todo color solo en la versión electrónica del artículo.

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En cuanto a las principales aportaciones clínicas de esta nueva tecnología, podemos incluir la posibilidad de establecer la significación fisiopatológica de lesiones de aterosclerosis anatómicamente moderadas mediante perfusión miocárdica71. Un ejemplo es el trabajo de Rispler et al72 que demostró una mejor especificidad (del 63 al 95%) con similar sensibilidad para la detección de enfermedad coronaria al realizar SPECT/TC en comparación con la angiografía convencional. Asimismo, se están desarrollando estudios clínicos para evaluar el valor diagnóstico y pronóstico de la información obtenida con equipos de PET/RM en relación con la enfermedad aterosclerosa en múltiples territorios vasculares (carótida, aorta, iliacas y femorales). La posibilidad de disponer de un estudio de RM al mismo tiempo que la imagen de PET permite además caracterizar los componentes intrínsecos de la placa con secuencias T1 y T2. Todavía queda por definir el perfil de los pacientes que más se van a beneficiar de esta nueva tecnología, previsiblemente aquellos con riesgo cardiovascular intermedio o dudosos candidatos a terapias de revascularización.

Otro campo en el que esta tecnología puede ocupar un papel interesante es el estudio de los cambios inflamatorios implicados en el infarto agudo de miocardio, fundamentalmente gracias a la utilización de equipos PET/RM, porque permiten evaluar simultáneamente la anatomía y la función cardiaca, el tamaño de la necrosis y la perfusión y el metabolismo miocárdico. En este contexto, existen estudios preclínicos que investigan el comportamiento del miocardio remoto respecto al miocardio infartado73. También, estas técnicas híbridas permiten explorar, guiar y monitorizar terapias locales celulares y genéticas beneficiosas para múltiples fenómenos fisiopatológicos74.

En conclusión, todos estos nuevos sistemas de integración capaces de evaluar simultáneamente anatomía y biología de manera no invasiva ofrecen un enorme potencial para avanzar en la imagen molecular. Con el tiempo, será necesario definir a los pacientes candidatos, establecer los protocolos de adquisición e interpretación, reducir la dosis de radiación de los equipos que utilizan radiación ionizante, evaluar el coste-efectividad total de estas técnicas y validar en grandes ensayos clínicos una amplia gama de aplicaciones antes de implementar esta nueva tecnología en la práctica clínica diaria.

El desarrollo imparable de la nueva tecnología de imagen está suponiendo un cambio en la forma de enfrentarnos a la ECV. Igual que la extracción de sangre y el análisis de la concentración de diferentes sustancias se convirtieron en la piedra angular del diagnóstico hace varias décadas, la imagen no invasiva va a suponer un cambio tan importante como aquel. Poder evaluar procesos anatómicos y biológicos de manera no invasiva supone un cambio de paradigma que sólo podrá ser evaluado en su justa medida con la perspectiva del tiempo.