Revista Española de Cardiología Revista Española de Cardiología
Rev Esp Cardiol. 2002;55:292-302 - Vol. 55 Núm.03

Genética molecular de las miocardiopatías

Robert Roberts a

a Sección de Cardiología. Baylor College of Medicine. Houston. Texas. EE.UU.

Palabras clave

Miocardiopatía hipertrófica. Miocardiopatía dilatada. Genética. Muerte súbita cardíaca.

Resumen

Nuestros conocimientos de la patofisiología cardíaca han experimentado una revolución en la última década por los impresionantes avances en genética molecular. Aunque actualmente conocemos muchos genes relacionados con la aparición de enfermedades cardiovasculares, la genética de la miocardiopatía hipertrófica y dilatada ha despertado un interés excepcional. La asociación familiar de estas enfermedades en algunos pacientes ha constituido una herramienta útil de estudio. A su vez, los modelos experimentales en animales han permitido conocer las implicaciones de algunas alteraciones genéticas. Globalmente el estudio de las bases moleculares y genéticas de las miocardiopatías no sólo permitirá conocer mejor el pronóstico de estos pacientes, sino también desarrollar nuevas alternativas terapéuticas.

Artículo

INTRODUCCIÓN

El siglo XXI representa el comienzo de una nueva era, una era en la que se descubrirán la mayoría de los genes causantes de enfermedades. Por consiguiente, el reto pendiente a partir de ahora será determinar la función de estos genes y su regulación en el estado normal y en la enfermedad. Al igual que la mayoría de otras disciplinas en medicina, la cardiología ha hecho significativos progresos en el campo de la genética molecular. Se han identificado numerosos genes asociados a las cardiopatías (tabla 1) y se están estudiando con empuje y dinamismo en laboratorios de todo el mundo.

El corazón humano responde a estímulos fisiológicos y patológicos como la hipertensión o las valvulopatías desarrollando una hipertrofia, una dilatación o una combinación de ambas. Por consiguiente, la comprensión de la base molecular de estos fenotipos no sólo proporcionará información significativa sobre la patogenia de las enfermedades hereditarias, sino también de las enfermedades adquiridas que dan lugar a estas características fenotípicas comunes. Se considera que en la hipertrofia los sarcómeros se sitúan en paralelo causando engrosamiento de la pared, mientras que en la dilatación los sarcómeros se añaden en secuencia formando una pared normal o adelgazada. Será interesante comprender los mecanismos que dirigen al corazón hacia la hipertrofia o hacia la dilatación. A pesar de una respuesta fenotípica limitada, las vías de señalización son numerosas y complejas. Las formas familiares o hereditarias de miocardiopatías, es decir, miocardiopatía dilatada familiar (MCDF) y miocardiopatía hipertrófica familiar (MCHF) proporcionan una medida subrogada para ambos criterios fenotípicos y, por consiguiente, sirven de modelo excelente para estudiar la respuesta del crecimiento del corazón al estrés tanto fisiológico como patológico. Es importante destacar que, aunque tanto la MCHF como la MCDF son enfermedades monogénicas, el fenotipo final no sólo es consecuencia de las mutaciones causales primarias, sino también de sus interacciones con otros genes y con los estímulos medioambientales circundantes.

MIOCARDIOPATÍA HIPERTRÓFICA

La miocardiopatía hipertrófica (MCH) se caracteriza por una hipertrofia del ventrículo izquierdo en ausencia de un aumento de la poscarga. Habitualmente la cavidad del ventrículo izquierdo es pequeña con una fracción de eyección ventricular izquierda preservada o aumentada, y más tarde la rigidez del ventrículo da lugar a un deterioro de la relajación que provoca como consecuencia una disfunción diastólica que es responsable de la mayoría de los signos y síntomas de insuficiencia cardíaca. El curso clínico fluctúa desde pacientes asintomáticos hasta una insuficiencia cardíaca congestiva severa, e incluye síncope y muerte súbita cardíaca (MSC). Esta última a menudo es la primera presentación, y la MCH es la causa principal de MSC en atletas jóvenes1,2. El fenotipo patológico de la MCH consiste en hipertrofia y desorganización de los miocitos cardíacos, aumento del depósito de colágeno intersticial e hipertrofia de la íntima de las arterias coronarias intramurales. La desorganización de los miocitos se considera la característica patológica de la MCH3,4. Se estima que la prevalencia de MCH diagnosticada mediante ecocardiografía es de 1:1.000 en individuos jóvenes5 y se considera que aumenta con la edad6. Este aumento asociado a la edad reflejaría la penetrancia dependiente de la edad de ciertas mutaciones, por ejemplo, las observadas con las mutaciones de la proteína C de unión a la miosina (MBPC)7.

Genética de la miocardiopatía hipertrófica

En la actualidad se considera que la MCH es una enfermedad del sarcómero ya que todos los genes responsables de la MCH identificados hasta la fecha codifican proteínas sarcoméricas. La MCH se hereda en un patrón autosómico dominante. Cada individuo posee dos copias de cada gen, llamadas alelos. En el caso de la enfermedad autosómica dominante es suficiente un solo alelo anormal para causar la enfermedad, mientras que, en el caso de enfermedad autosómica recesiva, ambos alelos han de ser anormales para causar la enfermedad. La MCH manifiesta una heterogeneidad genética, con múltiples loci (8 genes), identificándose para cada gen múltiples mutaciones, como se observa en la tabla 2.

La naturaleza familiar de una enfermedad está determinada a partir de la historia familiar. En la era previa a la genética molecular, la enfermedad sólo se consideraba de naturaleza familiar cuando se disponía de esta historia. Los casos en los que no se identificaba una historia familiar se consideraban esporádicos. En la MCH se ha demostrado que estos casos esporádicos son de naturaleza genética, ya que se desarrollan debido a mutaciones que surgen de novo en los genes sarcoméricos y la transmisión ulterior a la descendencia tiene lugar con un patrón autosómico dominante8. El beta-MCHC fue el primer gen identificado como causa de MCH9. La mayor parte de las mutaciones identificadas en el beta-MCHC son mutaciones de sentido erróneo principalmente en la región que codifica la región de la cabeza globular de la proteína, que interacciona con el filamento de actina. El segundo gen más frecuente causante de MCH es la proteína C de unión a la miosina (MBPC)10, que se une a los filamentos gruesos en la región de las bandas A y a la titina, siendo esta última una gran proteína sarcomérica que se extiende de una banda Z a otra. La mayor parte de las mutaciones en el gen MBPC son deleciones que dan lugar a cambios de marco o a una truncación prematura y afectan a los sitios de unión a la proteína. Las mutaciones de la troponina T cardíaca (cTnT) son principalmente de sentido erróneo y representan alrededor del 15% de la MCH11. Esta proteína es un componente mayor del complejo de la troponina, que desempeña un importante papel en la función contráctil cardíaca regulando la homeostasia del calcio12. El codón 92 se considera un punto caliente para estas mutaciones13. La alfa-tropomiosina14, troponina cardíaca I15 y las proteínas reguladoras esenciales de cadena ligera MLC1 y 216 son causas menos frecuentes de MCH. En pocas palabras, la alfa-tropomiosina es responsable del posicionamiento del complejo de troponina en el filamento de actina y las cadenas ligeras se unen a las hélices alfa de la proteína beta-MCHC. La proteína cardíaca I es muy específica del tejido cardíaco y forma el componente inhibidor del complejo de troponina, modulando la actividad ATPasa estimulada por la actomiosina. Recientemente se ha identificado la actina cardíaca como una causa de MCH17. Esto es de especial interés ya que también se sabe que la actina cardíaca es una causa de miocardiopatía dilatada. Hasta la fecha, es el único gen asociado a ambos fenotipos. La actina es una proteína sarcomérica, que interacciona con las proteínas citosqueléticas anclándose a la actinina y distrofina.

Correlación genotipo-fenotipo

Hasta cierto punto la correlación genotipo-fenotipo se ha visto limitada debido al pequeño tamaño de las familias, a la penetrancia y expresividad variables, a la baja frecuencia de cada mutación y al efecto de factores no genéticos. Sin embargo, se ha establecido un consenso para algunos de los genes y el significado pronóstico de sus mutaciones determinado principalmente para las mutaciones beta-MHC. En el caso de beta-MHC se ha identificado cierta correlación con el grado de hipertrofia, la penetrancia y la incidencia de MSC18-20. Las mutaciones Arg403Gin, Arg719Trp, y Arg453Cys se consideran malignas porque se asocian con una elevada incidencia de MSC, una hipertrofia severa y una elevada penetrancia. La esperanza de vida media en estas mutaciones es de 30-38 años. En comparación, las mutaciones Val606Met y Leu908Val se asocian con una hipertrofia leve y un curso benigno, con una esperanza de vida casi normal, mientras que las mutaciones de beta-MHC Glu930lys y Arg349Gin son de gravedad intermedia, con una esperanza de vida de unos 45 años. El significado pronóstico de las mutaciones del gen beta-MHC se correlaciona con el grado de hipertrofia, penetrancia y una elevada incidencia de MSC21. Las mutaciones del gen de la MBPC son principalmente pequeñas deleciones y se asocian con una edad de inicio tardía (la cuarta o quinta décadas de la vida), hipertrofia leve y un curso relativamente benigno, con una esperanza de vida casi normal7. Las mutaciones de cTnT se asocian con hipertrofia leve o prácticamente ausente, pero una elevada incidencia de MSC, en especial en el varón joven22. Esto induce a pensar, como mínimo para este gen, en la presencia de una disociación entre el grado de hipertrofia y la incidencia de MCS. Sin embargo, se identifica un aumento del tejido fibroso y de la desorganización del sarcómero que también se observa en modelos animales genéticos (tabla 3). Se considera que otros factores genéticos también podrían influir en el grado de hipertrofia; por ejemplo, es bien conocido que las variantes del gen ECA influyen en la hipertrofia23. Las mutaciones del gen de la alfa-tropomiosina son principalmente de sentido erróneo y se asocian con hipertrofia leve, baja penetrancia y curso benigno. Recientemente se ha descrito una mutación de sentido erróneo en este gen que se asocia con un fenotipo más maligno de hipertrofia leve pero una elevada incidencia de MSC similar a las mutaciones de la troponina T24.

En resumen, las observaciones importantes de los estudios sobre genotipo-fenotipo son: en primer lugar, las características clínicas no predicen fidedignamente la MSC; en segundo lugar, la enfermedad rara vez se desarrolla hasta la pubertad o más tarde y, por último, algunas son predictivas de MSC.

Patogenia de la miocardiopatía hipertrófica

Los resultados de diversos estudios in vitro e in vivo han proporcionado un marco de referencia en la patogenia de la MCF25,26. Las observaciones siguientes han desempeñado un papel fundamental en los conocimientos actuales:

1. los estudios in vitro con diversas mutaciones de beta-MHC y troponina T indican que el defecto deteriora algún aspecto de la contractilidad a través de mecanismos como una disminución de la unión de la miosina a la actina o una disminución de la generación de actividad ATPasa.

2. La evaluación funcional in vitro de las fibras musculares cardíacas o esqueléticas de pacientes con mutaciones beta-MHC puso de manifiesto una disminución de la actividad contráctil.

3. La evaluación funcional de mutaciones beta-MHC y troponina T responsables de MCHF expresada en miocitos felinos adultos puso de manifiesto un deterioro de la contractilidad.

4. Estudios in vitro en el miocito felino sugieren que el deterioro de la contractilidad precede a la desorganización del sarcómero y esto se confirmó en el ratón transgénico.

5. Los estudios en múltiples preparaciones in vitro e in vivo ponen de manifiesto que la proteína mutante se incorpora en miofibrillas sarcoméricas.

6. Los modelos animales genéticos (transgénicos y knockout) que expresan mutaciones beta-MHC y troponina T han confirmado un mecanismo dominante negativo responsable del fenotipo coincidiendo con la hipótesis del «péptido tóxico».

7. La hipertrofia y el aumento del tejido fibroso parecen ser las respuestas compensadoras al defecto genético, supuestamente debido a la liberación de factores de crecimiento.

La proteína mutante se incorpora en el sarcómero y da lugar a una disfunción contráctil por diversos mecanismos

El hecho de que todos los genes asociados con la MCH codifiquen proteínas sarcoméricas define la MCH como una enfermedad del sarcómero (fig. 1). El sarcómero forma la unidad básica de contracción en el músculo cardíaco y, por consiguiente, era razonable postular que el defecto básico es la disfunción contráctil27. Los primeros estudios llevados a cabo han puesto de manifiesto que en realidad la proteína mutante se incorpora en el sarcómero28-30. Las pruebas de disfunción contráctil del sarcómero secundaria a la mutación proceden del estudio de preparaciones de células individuales. Los estudios llevados a cabo con fibras musculares tanto esqueléticas como cardíacas que expresan una mutación beta-MHC han identificado una disminución del rendimiento mecánico31-34. Marian et al29 pusieron de manifiesto que la incorporación de la proteína mutante beta-MHC en el miocito felino adulto causa una disfunción contráctil disminuyendo el acortamiento de la célula. De forma parecida, Rust et al30 demostraron que en el miocito cardíaco adulto que expresa proteínas cTnT mutantes se identifica una disfunción contráctil manifestada por desensibilización significativa a la activación por el calcio. Las mutaciones en las proteínas sarcoméricas dan lugar a una disfunción contráctil que afecta a sus diversas funciones. Se ha evaluado la capacidad de las proteínas beta-MHC mutantes para desplazar los filamentos de la actina utilizando un análisis de la motilidad in vitro, en el que las moléculas beta-MHC se fijan a la membrana32,35-37. Esto podría deberse a una disminución de la unión a la actina según lo evidenciado por un aumento de la tasa de disociación37. También se ha puesto de manifiesto que las mutaciones en la miosina disminuyen la actividad de la ATPasa activada por la actina37. Esto reflejaría la disminución de la afinidad del filamento de miosina por los filamentos de actina. Asimismo, se alteraría la sensibilidad al calcio de las proteínas sarcoméricas afectando a la interacción actino-miosina30. Además se ha demostrado que dos de las mutaciones en el gen de la alfa-tropomiosina alteran la interacción actino-miosina dependiente del calcio38. A medida que esta investigación evolucionaba desde la genética molecular, Rayment et al39 publicaron la estructura tridimensional de la proteína de la cadena pesada de la beta-miosina del músculo esquelético. Todas las mutaciones del beta-MHC pueden superponerse en los dominios funcionales y, como es predecible a partir de los estudios funcionales, se ha puesto de manifiesto que afectan a las funciones asociadas con estos dominios como la unión a la actina, la generación de ATPasa y la sensibilidad al calcio. Por consiguiente, estos datos indican que la afectación de diversos aspectos funcionales de interacción deteriora la función del miocito cardíaco debido a la expresión de proteínas sarcoméricas mutantes.

Fig. 1. Todos los genes identificados como causa de miocardiopatía hipertrófica familiar (MCHF) codifican proteínas del sarcómero. Se muestra el detalle esquemático de la estructura del sarcómero.

En los estudios ll evados a cabo con fibras musculares esqueléticas y cardíacas que expresan la mutación beta-MHC se observó una disminución del rendimiento mecánico31-34. Los estudios realizados en el miocito felino intacto evidenciaron que las mutaciones de beta-MHC se asociaban con la desorganización del sarcómero29. De forma parecida, la expresión de proteínas cTnT mutantes en el miocito30,40 y en los miotubos41,42 cardíacos felinos se asociaba a una desorganización del sarcómero. Además, en miocitos cardíacos felinos adultos la expresión de cTnT-Gln92 mutante, una causa conocida de MCH en el ser humano22, se asoció con una disminución del acortamiento celular. En miocitos cardíacos de rata también se observó un deterioro del rendimiento contráctil30. Este efecto fue dominante negativo y estuvo precedido por el desarrollo de una desorganización del sarcómero en los miocitos40. Durante la expresión de la proteína mutante cTnT-Gln92 se observó una disminución de la velocidad de acortamiento de los miotubos42. Los miocitos aislados del corazón de ratón alfa-MyHC403 heterocigoto manifestaron un deterioro de la contracción y de la relajación43. Por consiguiente, estos datos indican un deterioro de la función del miocito cardíaco después de la expresión de proteínas sarcoméricas mutantes y sugieren convincentemente que el deterioro de la contractilidad precedió a la desorganización del sarcómero. Es preciso mencionar que en la preparación de miocito felino la proteína mutante se incorporó en las miofibrillas sarcoméricas.

Efecto de la mutación en el ensamblado de filamentos

Se está examinando la posibilidad de que la proteína mutante afecte al ensamblado de filamentos en el sarcómero. Recientemente, Muraishi et al44 describieron que, en los casos de MCH humana con mutaciones en beta-MHC, se observaba un deterioro del alineamiento de los filamentos del sarcómero. También aumentó la distancia entre filamentos de miosina próximos y, asimismo, el alineamiento de los filamentos sarcoméricos estaba deteriorado. En cardiomiocitos ventriculares de rata neonatal en cultivo, Chien et al28 han demostrado que, aunque las mutaciones en el sitio de unión ATP de beta-MHC alteran el ensamblado de los filamentos, las mutaciones beta-MHC asociadas con la MCH familiar no producen esta característica, y sugieren que la desorganización de los miocitos sería secundaria a la disfunción contráctil como consecuencia de la mutación. El tipo de mutación puede ser importante con respecto a su capacidad para dar lugar a un deterioro del ensamblado del sarcómero.

Los cambios funcionales preceden a los cambios morfológicos. Pruebas de la naturaleza compensadora de la hipertrofia

En la actualidad se dispone de pruebas considerables que demuestran que la disfunción ventricular izquierda precede a los cambios morfológicos observados30,40,45. En estudios in vitro en el miocito cardíaco felino adulto, Marian et al29 proporcionaron el primer indicio de que la expresión de la proteína sarcomérica mutante deterioraba la disfunción contráctil previamente a la aparición de cualquier desorganización evidente del sarcómero o a nivel miofibrilar. Los datos publicados recientemente por Kass et al46 sobre el estudio in vivo de presión-volumen en ratones transgénicos con la mutación Arg403Gln de la cadena de alfa-miosina indican que, en ratones mutantes jóvenes (6 semanas de edad), se identifica una alteración de la cinética de contracción con un retraso en la relajación y en el llenado de la cámara. En ratones mutantes de mayor edad (20 semanas) se observan cambios diastólicos y sistólicos con una contracción hiperdinámica asociada a un aumento de la rigidez telesistólica y una disminución del índice cardíaco. Esto proporciona una confirmación adicional, ya que previamente en ratones jóvenes no se identificaron anomalías histológicas a las 6 semanas de edad, y en ratones adultos con la enfermedad se demostró una desorganización y fibrosis de los miocitos. La disfunción contráctil sirve de estímulo para los factores de crecimiento, que dan lugar a la hipertrofia del miocito cardíaco y a un aumento del colágeno intersticial. Esto a su vez da lugar al fenotipo de hipertrofia. Por consiguiente, la hipertrofia observada es de naturaleza compensadora y se desarrolla de manera secundaria a la disfunción contráctil del miocito cardíaco. Es interesante destacar que la hipertrofia sólo se produce en el ventrículo izquierdo a pesar de la expresión de la proteína mutante beta-MHC tanto en el ventrículo derecho (cámara de baja presión) como en el izquierdo (cámara de alta presión). En la hipertrofia de la MCHF también se expresan los marcadores moleculares de hipertrofia como TGF-beta e IGF-1 como respuesta a un aumento de la carga (Li et al), lo que indica que vías comunes finales participarían en la respuesta hipertrófica a estímulos tanto adquiridos como genéticos. También es preciso mencionar la ausencia de anomalías clínicas significativas en los músculos esqueléticos de pacientes con MCH, a pesar de la expresión de beta-MHC mutante. Todas las pruebas mencionadas previamente apuntan a que la activación del programa genético que da lugar a hipertrofia se relaciona con múltiples genes, que estarían modulados por una diversidad de factores genéticos y no genéticos como el propio medio exterior local.

Teoría del «péptido tóxico»

En la actualidad prevalece la hipótesis de que la proteína sarcomérica mutante se incorpora a las miofibrillas y actúa como un «péptido tóxico». Esto da lugar a una disfunción contráctil de la unidad sarcomérica que produce un deterioro de la tasa de acortamiento celular según lo detectado mediante láser, al igual que se observa en la expresión de la proteína cTnT mutante en el modelo de ratón. Además, en este modelo cTnT-Gln92, Marian et al demostraron que la mayor expresión de la proteína mutante se asoció con un fenotipo de mayor gravedad, lo que confirma la naturaleza negativa dominante de la proteína mutante45.

Observaciones en modelos transgénicos

Los resultados de la expresión de las mutaciones beta-MHC y de la troponina T como transgenes en el ratón han confirmado que la desorganización del sarcómero es una característica fundamental del fenotipo. En la tabla 3 se resumen los cambios morfológicos y funcionales observados en diversos modelos animales genéticos47-55. En todos los modelos animales se han observado consistentemente la desorganización sarcomérica y el aumento de tejido fibroso con la expresión de la proteína mutante, al mismo tiempo que estas características están ausentes con la expresión de la proteína de tipo salvaje (normal). Además, estos estudios confirmaron que la proteína mutante era dominante negativa coincidiendo con la hipótesis del «péptido tóxico»56,57. Sin embargo, es preciso destacar que en el modelo de ratón la hipertrofia es leve en los heterocigotos expresándose esencialmente todas las mutaciones. Se desconoce el mecanismo por el que en el ratón se desarrolla esta desorganización del sarcómero y el aumento del tejido fibroso pero con una hipertrofia mínima. Recientemente se ha desarrollado un modelo de conejo transgénico que expresa la mutación beta-MHC (Arg403Gln), y se ha demostrado que manifiesta prácticamente los mismos cambios morfológicos que los observados en seres humanos adultos, incluyendo una desorganización sarcomérica, un aumento del colágeno e hipertrofia55. El modelo de conejo presenta diversas ventajas sobre el de ratón, a saber: a) su miosina endógena nativa es beta-MHC como la del ser humano; b) el corazón es mucho mayor, y c) la electrofisiología del corazón de conejo está bien caracterizada. Estas características brindan la oportunidad de llevar a cabo exámenes no invasivos seriados en un modelo en el que el gen beta-MHC es endógeno. El modelo de conejo de muerte súbita, bien caracterizado, proporciona importantes datos basales para comparaciones con el fenotipo recién inducido.

En resumen, la proteína sarcomérica mutante se incorpora en las miofibrillas y actúa como un «péptido tóxico» dando lugar a la disfunción contráctil de los miocitos. Esta disfunción desencadena la liberación de factores de crecimiento, que dan lugar al fenotipo final de hipertrofia, desorganización de los miocitos y fibrosis. Este fenotipo final también está modificado por la interacción de la mutación primaria con otros factores genéticos y con el entorno.

Implicaciones clínicas

Debido a la importante variabilidad en la presentación del fenotipo, en la edad de inicio y en el curso de la enfermedad asociado con la heterogeneidad genética, es difícil apuntar unas directrices comunes aplicables en la práctica clínica para el consejo genético. Además, el diagnóstico es especialmente problemático en presencia de hipertensión o de una valvulopatía.

A pesar de estas limitaciones, las pruebas genéticas proporcionarán información importante en familias con historia de MCH. La MCHF es una enfermedad autosómica dominante en la que la descendencia de individuos afectados tiene un 50% de probabilidades de experimentar la enfermedad. Las pruebas genéticas identificarían al 50% de los individuos con riesgo de desarrollar la enfermedad y, según el tipo de mutación, representarían una ayuda en la estratificación del pronóstico. En miembros jóvenes de familias sin datos clínicos o ecocardiográficos de hipertrofia, las pruebas genéticas constituirán una ayuda inestimable para determinar los pacientes en riesgo, y proporcionarán la oportunidad para iniciar un tratamiento o intentar prevenir el desarrollo del fenotipo. Además, las pruebas genéticas contribuirán a desarrollar la base de datos necesaria que en último término permitirá el cribado sistemático de las mutaciones. En la actualidad, otra limitación es la falta de disponibilidad de una prueba genética de rápida realización y bajo coste. Sin embargo, con el advenimiento de la tecnología ADN microchip array, será fácil y rentable llevar a cabo un cribado incluso de casos esporádicos de MCH en busca de las mutaciones conocidas. Las diferentes mutaciones poseen distintas características fenotípicas, y también tiene gran importancia el hecho de que en algunas de estas mutaciones la MSC no se asocie con una hipertrofia significativa. Sin embargo, nunca se insistirá lo suficiente en que, puesto que habitualmente la MCH se presenta después de la pubertad, se dispondrá de una extraordinaria ventana de tiempo para instituir intervenciones terapéuticas con el objetivo de prevenir la enfermedad en individuos con el defecto genético si se diagnostica más tempranamente. De hecho, como mínimo en individuos sintomáticos, es preciso considerar la prevención de la muerte súbita asociada con la cardiopatía isquémica.

MIOCARDIOPATÍA DILATADA

La insuficiencia cardíaca, la manifestación más frecuente de la miocardiopatía dilatada (MCD), es una causa principal de mortalidad cardiovascular. La MCD idiopática representa alrededor del 30% de los casos, mientras que las manifestaciones secundarias a causas isquémicas e infecciosas representan el 70% restante. Por definición, la MCD idiopática consiste en la presencia de una disfunción ventricular izquierda con una disminución de la fracción de eyección y dilatación ventricular izquierda en ausencia de cualquier causa conocida. Los criterios recomendados para el diagnóstico de MCD son: FVI < 45%, y diámetro telediastólico ventricular izquierdo > 2,7 cm/m2 (grupo de trabajo OMS/ISFC, 1980). Los signos y síntomas de insuficiencia cardíaca son la forma principal de presentación, y otros incluyen las arritmias cardíacas, la MSC y el tromboembolismo. Se estima que la prevalencia de MCD idiopática es de 40 casos/100.00058, y la MCD familiar representa alrededor del 30%59. Probablemente las causas genéticas constituyen un número incluso mayor de casos de MCD, pero suelen ser esporádicas debido a una mutación de novo y no tienen carácter familiar.

La MCD genética puede clasificarse partiendo del modo de herencia: MCD autosómica, MCD ligada al cromosoma X y MCD mitocondrial. La MCD familiar de herencia autosómica dominante puede clasificarse adicionalmente en MCD aislada y MCD con alteraciones de la conducción cardíaca. Se han mapeado los loci de la MCD sin trastornos de la conducción en 1q32, 9q13, 10q24 y 2q14. Los loci para la MCD con trastornos de la conducción son 1p1-1p1, 3p22-25, 6q23 y 2q31. Las alteraciones de la conducción incluyen bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grados fibrilación auricular o bradicardia severa. La MCD habitualmente se desarrolla en la cuarta a quinta décadas de la vida y, en general, la MSC se produce en los estadios avanzados de la enfermedad. Hasta la fecha no se han identificado ninguno de los genes responsables de la MCD en estos loci.

Recientemente se ha descrito que el gen de la actina cardíaca presentaba mutaciones de sentido erróneo que se cosegregaron con la MCD en dos familias no relacionadas60. Por consiguiente, la actina cardíaca se convirtió en el primer gen conocido causante de MCD hereditaria. En ambas familias se identificaron mutaciones en los dominios de la actina que se une a las bandas Z y a los discos intercalados e incluye aminoácidos por lo general conservados. También se ha demostrado hace poco tiempo que el gen de la actina cardíaca produce una MCH familiar; sin embargo, la mutación responsable de la MCH se produce en el dominio que afecta el puente de la miosina. Es de importancia significativa y se abordará más adelante en el apartado «Paradigma de la miocardiopatía dilatada».

Recientemente nuestro laboratorio identificó mutaciones de la desmina en una familia con MCD61. La desmina es una gran proteína citosquelética, que se extiende desde la banda Z en el sarcómero hasta la membrana nuclear y otras organelas de la célula, y es conocida por conferir una estabilidad mecánica a las células62. En la familia descrita previamente, que experimentaba MCD sin anomalías del músculo esquelético liso, se identificó una mutación de sentido erróneo. En estas familias con anomalías esqueléticas y cardíacas combinadas las mutaciones se han observado en la región rod de la proteína. En la familia descrita previamente, con un fenotipo restringido cardíaco, la mutación se identificó en la región de la cola de la desmina, lo que indica una posible función cardíaca exclusiva de este dominio. Esto tendría un significado funcional ya que, aunque se han atribuido diversas funciones a la región rod, sigue siendo controvertida la función de la región de la cola.

Miocardiopatía dilatada ligada al cromosoma X

En 1987 Berko y Swift63 describieron una MCD en cinco generaciones sin miopatía esquelética evidente. En los varones se identificaron datos de insuficiencia mitral, y datos ecocardiográficos de MCD en la adolescencia o en los primeros años de la segunda década de la vida. La enfermedad progresó rápidamente hacia la muerte o necesidad de trasplante cardíaco al cabo de uno a dos años. En las mujeres que manifestaron la enfermedad los síntomas se desarrollaron en la cuarta a quinta décadas de la vida, y la progresión fue lenta. En el examen post mortem se evidenció una dilatación notable con fibrosis diseminada y mitocondrias normales en microscopia electrónica. No se identificaron diferencias en los hallazgos fundamentales comparado con otras MCD idiopáticas, excepto que la herencia estaba ligada al cromosoma X.

En estas familias, Ortiz-López et al64 indicaron la relación de la MCD ligada al cromosoma X con el locus de la distrofina en Xp21 (el gen conocido por ser responsable de la distrofia muscular de Duchenne y Beckers). La evaluación de la proteína indicó la ausencia o niveles muy bajos en la proteína cardíaca total del N-terminal y la porción rod de la proteína dis trofina, mientras que la proteína del músculo esquelético era normal. Además, en el tejido cardíaco se observó una disminución de la glucoproteína asociada a la distrofina (alfa-distroglucano). La distrofina es una de las mayores proteínas conocidas y posee cuatro dominios: un sitio de unión a la actina; una repetición central en triple helicoidal; una región rica en cisteína, y una región carboxiterminal. En el fenotipo específico cardíaco el nivel de esta proteína sólo disminuye en el tejido cardíaco.

En un caso de MCD se describió la ausencia de metavinculina65. La metavinculina es una forma de vinculina que se caracteriza por un empalme alternativo66, y forma parte de una proteína citosquelética localizada en el disco intercalado. Todavía no se ha dilucidado la función de la metavinculina y sigue sin demostrarse si en realidad produce MCD.

Paradigma actual de la miocardiopatía dilatada

Puesto que no se han identificado la mayoría de genes responsables de la MCD familiar, sería prematuro conjeturar el mecanismo patogénico de esta enfermedad. Los genes identificados hasta la fecha como causa de MCD, es decir, la distrofina y la desmina, codifican proteínas citosqueléticas, y la actina cardíaca, considerada una proteína sarcomérica, también se relaciona con el citosqueleto puesto que se ancla a la actinina y a la distrofina (fig. 2). Asimismo, la mutación de la actina que se produce asociada con la MCH tiene lugar en la región que codifica un dominio que se une a la miosina, mientras que las mutaciones responsables de la MCD se producen en un dominio que se ancla a la banda Z y al disco intercalado. Esto ha propiciado que se formulara la interesante hipótesis de que la mutación en la miosina que se une al dominio de actina daría lugar a la disfunción contráctil sarcomérica y, por consiguiente, provocaría una MCH, mientras que la mutación en el dominio de anclado al disco intercalado y a la banda Z daría lugar a una fuerza de transmisión anómala y provocaría una MCD.

Fig. 2. Diagrama esquemático que indica la relación de las proteínas sarcoméricas con el citosqueleto. La actina cardíaca, una proteína sarcomérica, se ancla a la distrofina y la actinina, proteínas citosqueléticas. Se sabe que la mutación de la actina cardíaca causa tanto miocardiopatía hipertrófica (MCH) como miocardiopatía dilatada (MCD), lo que depende del dominio en el que se produce. La distrofina y la desmina son las dos únicas proteínas citosqueléticas conocidas por causar MCD humana. Se sabe que el delta-sarcoglucano es una causa de MCD en un modelo animal (hámster) de la enfermedad.

Actualmente disponemos de pruebas de que también pueden participar otras proteínas citosqueléticas. En el hámster BIO14.6, un modelo de miocardiopatía hereditaria humana67, se identificó un defecto génico común en el delta-sarcoglucano, que dio lugar a una deficiencia de la transcripción delta SG y a la pérdida consiguiente de la proteína delta-SG, desarrollándose una MCH y MCD. En estos modelos se hizo una observación interesante: los ratones manifestaron una pérdida sustancial del complejo sarcoglucano en el músculo liso vascular, que se asoció con una disfunción vascular e irregularidades de las arterias coronarias, lo que suscita la interesante hipótesis de que los efectos vasculares podrían desempeñar un importante papel en el desarrollo de la miocardiopatía y sería una vía que podría identificarse para una intervención terapéutica. Estudios recientes respaldan el papel fundamental desempeñado por las proteínas citosqueléticas en la dilatación del corazón. Los ratones que carecen del dominio LIM específico de músculo en la proteína MLP manifiestan una forma grave de MCD con diversas características similares a la enfermedad humana68. La MLP se localiza en el citosqueleto del miocito basado en la actina. La MLP contiene dos dominios LIM, que sirven de módulo para las interacciones proteína-proteína, que unen la MLP con otras proteínas citosqueléticas.

En la actualidad se considera que el defecto en las proteínas citosqueléticas sirve para desencadenar una cascada de acontecimientos que, en último término, da lugar al fenotipo MCD. El desencadenante puede ser una transmisión defectiva de la fuerza de contracción o la pérdida de la integridad sarcomérica. En este momento empezamos a dilucidar la cascada de acontecimientos. El descubrimiento reciente de vías de supervivencia del miocito ha proporcionado las pruebas más convincentes hasta la fecha de que la pérdida de miocitos funcionales puede desencadenar el inicio de la dilatación de la cámara como respuesta al estrés biomecánico. La cardiotropina 1 (CT-1), un miembro identificado recientemente de la familia de las citocinas IL-6, es uno de los factores de supervivencia más potentes de los miocitos cardíacos69 que, en parte, actúa a través de la vía gp-130 y bloquea la apoptosis de los miocitos70. La apoptosis es la muerte celular programada que se produce sin cambios inflamatorios. Se disponen de pruebas de que en la MCD está presente la apoptosis y que es responsable de la pérdida de cardiomiocitos con la pérdida de masa cardíaca. La pérdida de masa cardíaca daría lugar a una insuficiencia ventricular y, asimismo, causaría una alteración de la homogeneidad en la conducción cardíaca con las consiguientes arritmias. En ratones caracterizados por knockout restringido ventricular de gp-130 se detectó un fenotipo cardíaco basal normal, pero además estos ratones manifestaron un rápido inicio de dilatación como respuesta al estrés biomecánico. Se sabe que el estrés biomecánico activa una respuesta hipertrófica compensadora, y el estudio mencionado también indicó que activa una cascada proapoptótica, que no se expresa normalmente en presencia de la vía CT-1-gp-130. Esta hipótesis propone que el estrés biomecánico activa tanto la cascada hipertrófica como los programas proapoptóticos, a pesar de que la vía proapoptótica se controla mediante CT-1 y la hipertrofia es la respuesta compensadora. Por el contrario, la evolución hasta la insuficiencia cardíaca se produce a través de la activación constitutiva de la vía proapoptótica. ¿Cuál es la causa de que el programa genético pase de una hipertrofia a una respuesta apoptótica? ¿Por qué da lugar a una dilatación de la cámara? ¿Por qué en la MCD se expresa preferentemente el programa apoptótico? Adams et al han indicado que en miocitos cardíacos neonatales en cultivo, los niveles moderados de señalización Galfaq estimulan una hipertrofia cardíaca. La familia de proteínas Galfaq son transductoras de señales para diversos efectos específicos de tejido. El músculo cardíaco expresa receptores acoplados a la Galfaq que en la actualidad se considera que median una hipertrofia. En ratones transgénicos que sobrexpresaban Galfaq, una hipertrofia compensada progresó rápidamente hasta una miocardiopatía letal como consecuencia de la apoptosis severa. Estos datos indican que valores moderados de Galfaq inducen hipertrofia, mientras que valores altos de Galfaq causan la apoptosis de los cardiomiocitos. Por consiguiente, un estímulo bioquímico individual que regula el crecimiento de los cardiomiocitos y la muerte celular programada con diferentes niveles de expresión constituye un mecanismo fascinante mediante el cual una hipertrofia compensada puede progresar hasta una insuficiencia cardíaca descompensada71. No se han dilucidado todavía los factores que pueden influir en el nivel de expresión de Galfaq. Una vez más, será interesante identificar si en la MCD los niveles de expresión Galfaq son elevados y qué factores desencadenan esta respuesta.

También se dispone de evidencias del papel desempeñado por los factores inmunes como contribución al fenotipo de MCD. Recientemente, en el tejido de una biopsia endomiocárdica de pacientes con MCD se detectó ARNm de MCP-1 (proteína quimioatrayente de los miocitos). Además, en el estudio de Lehmann et al72 se mencionó que la gravedad de la disfunción del VI se relacionó con los niveles de expresión de ARNm de MCP-1. MCP-1 regula la migración de los leucocitos y la infiltración tisular que puede dar lugar a una lesión de los miocitos.

Recientemente, Badorff et al73 documentaron que la proteasa 2A enteroviral desdobló la distrofina en estudios in vitro, lo cual dio lugar a un deterioro de la función de la distrofina y a un aumento de la permeabilidad celular, lo que suscita la fascinante hipótesis de que incluso la MCD adquirida compartiría la misma vía común final que la MCD familiar.

Las pruebas actuales apuntan a que el aumento crónico del estrés parietal mediado a través de las proteínas citosqueléticas y vías relacionadas daría lugar a la activación concomitante de los programas de supervivencia de los miocitos hipertróficos, apoptóticos que, a su vez, conducirían al fenotipo final de MCD e insuficiencia cardíaca. Por consiguiente, la interrupción de estas vías a nivel molecular será un objetivo importante en el desarrollo de fármacos específicos para detener o invertir el proceso de la MCD.

Displasia arritmogénica del ventrículo derecho (DAVD)

La DAVD se caracteriza por una infiltración grasa del ventrículo derecho, fibrosis y, por último, por adelgazamiento de la pared con dilatación de la cámara. Es una enfermedad difícil de diagnosticar y en ocasiones difícil de distinguir de la MCD. Es la causa más frecuente de MSC en atletas jóvenes en Italia74. También se ha descrito que representa alrededor del 17% de MSC en atletas jóvenes de EE.UU.75.

En una población italiana se mapearon tres loci con un modo de herencia autosómico dominante (1q42-43, 2q32 y 14q12), y en una familia griega se mapeó un cuarto locus, autosómico recesivo, asociado con la enfermedad de Naxos, en 17q. En EE.UU. recientemente., se han mapeado dos loci responsables de DAVD en 3p23 y 10p12. No se ha identificado ninguno de los genes de estos loci causantes de la enfermedad.

Esta enfermedad, extraordinariamente difícil de diagnosticar, sólo afecta al ventrículo derecho y se inicia en el epicardio propagándose al endocardio. Por consiguiente, la biopsia ventricular derecha es definitiva cuando es positiva, pero una biopsia negativa no descarta la enfermedad, ya que la lesión puede ser inaccesible. Se han desarrollado criterios diagnósticos de consenso utilizando biopsia ventricular derecha, resonancia magnética, ecocardiografía y electrocardiograma. Las anomalías observadas en el electrocardiograma incluyen ondas T invertidas en las derivaciones precordiales derechas, potenciales tardíos, y arritmias ventriculares derechas con imagen de bloqueo de rama izquierda. Con frecuencia la primera presentación es la MSC. Apenas se conoce la patogenia de la enfermedad. Su afectación predominante del ventrículo derecho por infiltración grasa sigue siendo un enigma. Ya se dispone de algunas pruebas que apuntan a que la apoptosis podría desempeñar un papel en el proceso de la enfermedad. El descubrimiento de un gen causante de la enfermedad supondría un importante paso adelante para establecer el diagnóstico y dilucidar la patogenia de esta enfermedad.

AGRADECIMIENTO

Queremos agradecer la labor secretarial de Debora Weaver y Valorie Garza en la preparación de este manuscrito y de las figuras. Este trabajo está financiado en parte por una ayuda del National Heart, Lung, and Blood Institute, Specialized Centers of Research (P50-HL42267-01), y American Heart Association, Bugher Foundation Center for Molecular Biology (86-2216).




Correspondencia:
Dr. R. Roberts.
Section of Cardiology. Baylor College of Medicine.
6550 Fannin St SM 677. Houston, Texas 77030. USA.
Correo electrónico: rroberts@bcm.tmc.edu"> rroberts@bcm.tmc.edu

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0300-8932/© 2002 Sociedad Española de Cardiología. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.

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