Revista Española de Cardiología Revista Española de Cardiología
Rev Esp Cardiol. 2014;67:3-5 - Vol. 67 Núm.01 DOI: 10.1016/j.recesp.2013.08.012

Función plaquetaria e hiperglucemia en el síndrome coronario

Manel Puig Domingo a,

a Servei d’Endocrinologia i Nutrició, Departament de Medicina, Institut d’Investigació en Ciències de la Salut, Hospital Germans Trias i Pujol, Universitat Autònoma de Barcelona, Badalona, Barcelona, España

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Efecto del tratamiento optimizado con insulina en la reactividad plaquetaria tras el alta de pacientes hiperglucémicos con síndrome coronario agudo
David Vivas, Juan C. García-Rubira, Esther Bernardo, Dominick J. Angiolillo, Patricia Martín, Alfonso Calle, Iván Núñez-Gil, Carlos Macaya, Antonio Fernández-Ortiz
Rev Esp Cardiol. 2014;67:22-7
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Artículo

En la literatura hay datos lo bastante firmes de que la función plaquetaria se halla alterada en los pacientes con diabetes mellitus (DM)1 y que la hiperactivación plaquetaria asociada a hiperglucemia se produce por múltiples vías independientes del tromboxano A2, como las vías de adenosina difosfatasa, trombina, epinefrina y factor von Willebrand, entre otras. Todas estas vías de activación plaquetaria, al ser independientes del tromboxano A2, no se ven afectadas por el potencial efecto beneficioso del tratamiento antiagregante clásico con ácido acetilsalicílico (AAS) o compuestos más modernos como clopidogrel. Por ello, la exploración de nuevas terapéuticas tendentes a controlar la reactividad plaquetaria, sobre todo en sujetos diabéticos y no solo en la aterosclerosis no asociada a la DM, ha sido objeto de interés en los últimos años, máxime si tenemos en consideración que los diabéticos presentan cierto estado de resistencia al efecto antiagregante del AAS. La trombocitopatía diabética se debe a la activación de múltiples vías de la función plaquetaria, entre las que cabe señalar como más relevantes la modificación de componentes de la membrana plaquetaria, la alteración de la homeostasis del Ca y el Mg (incremento de la movilización del primero y decremento del segundo), incrementos del metabolismo del ácido araquidónico y de la síntesis del tromboxano A2, disminución de la síntesis de prostaciclina y óxido nítrico y expresión incrementada de ciertas moléculas de adhesión como glucoproteína IIb/IIIa (GPIIb/IIIa) y P-selectina.

Las plaquetas de los pacientes con DM, tanto tipo 1 como tipo 2, muestran una reactividad plaquetaria incrementada ya en etapas tempranas de la enfermedad2, 3, 4, y estos fenómenos son relevantes puesto que contribuyen al exceso de morbimortalidad cardiovascular asociada a esta enfermedad. Por ello el conocimiento de estos fenómenos plaquetarios desde el punto de vista fisiopatológico y su eventual normalización ha sido de gran interés y, de hecho, la recomendación de tratamiento antiagregante se ha incorporado, en mayor o menor medida, a las guías de práctica clínica sobre DM5. En pacientes diabéticos, las plaquetas expresan mayor cantidad de moléculas de adhesión como GpIIb/IIIa activado, GP53 lisosómico, trombospondina y P-selectina6, 7, 8. Este hecho, además de condicionar una mayor agregabilidad plaquetaria, puede participar también en la generación de fenómenos de quimiotaxis, atracción leucocitaria e interacción con lipoproteínas de baja densidad glucosiladas y, en resumen, intensificar los mecanismos inflamatorios propios de la arteriosclerosis de los pacientes diabéticos. A pesar de que el tratamiento con AAS o clopidrogrel puede inactivar la función plaquetaria durante unos 7-10 días aproximadamente, los pacientes diabéticos suelen presentar además un recambio plaquetario aumentado respecto a la población no diabética, lo que conduce a una menor protección del tratamiento antiagregante en presencia de dicha enfermedad. En los últimos años, se han incorporado al tratamiento antiagregante nuevos grupos terapéuticos, como las tienopiridinas y, más recientemente, las ciclopentil triazolopirimidinas (inhibidores del receptor ADP), los compuestos cuya diana es la GPIIb/IIIa, y últimamente los agentes dirigidos al receptor 1 activado por proteasas (PAR-1) y los antagonistas del tromboxano A2; es esperable que su utilidad se evalúe en breve en pacientes diabéticos mediante estudios específicamente diseñados.

En 2007, la American Diabetes Association y la American Heart Association recomendaron de manera conjunta que la terapia con AAS (75-162 mg/día) se utilizara como estrategia de prevención primaria para sujetos con DM en mayor riesgo cardiovascular, como edad > 40 años o coexistencia de factores de riesgo adicionales (historia familiar de enfermedad cardiovascular, hipertensión, tabaquismo, dislipemia o albuminuria)9. Sin embargo, estas recomendaciones se derivan de varios ensayos que incluían un número relativamente pequeño de pacientes con DM. Los resultados de otros dos ensayos más recientes, realizados específicamente en diabéticos, cuestionaron la eficacia del AAS para la prevención primaria de eventos cardiovasculares en la DM10, 11. En conjunto, los resultados de diversos metanálisis parecen indicar que el efecto protector del AAS en cuanto a infarto de miocardio e ictus es moderado, y además puede haber diferentes grados de protección en relación con el sexo; de hecho, aún se están llevando a cabo estudios específicos en población diabética para conocer la eficacia real del AAS en la reducción del riesgo aterotrombótico de estos pacientes. En concreto, se espera que los resultados de los estudios ACCEPT-D y ASCEND sean muy clarificadores en este sentido. Las recomendaciones actuales de las sociedades científicas aconsejan no realizar tratamiento preventivo primario antiagregante a menos que el riesgo cardiovascular sea del 10% a 10 años y que además el sujeto no tenga susceptibilidad elevada de sangrado por algún motivo específico, lo que suele condicionar que los puntos de corte de edad (dependiendo también del contexto geográfico particular) se sitúen en 60 años para mujeres y 50 años para varones. Por lo tanto, la indicación de tratamiento antiagregante está muy condicionada por el método de evaluación del riesgo cardiovascular, y este es un aspecto muy relevante, máxime cuando las tablas de riesgo potencial difieren notablemente según el contexto geográfico; claro ejemplo de ello son las diferencias ostensibles entre la población de Framingham y la española del estudio REGICOR12.

A pesar de que muchos de nuestros pacientes diabéticos, y sobre todo los que tienen riesgo cardiovascular elevado o han sufrido recientemente un evento cardiovascular, reciben tratamiento antiagregante de mayor o menor efectividad, el fenómeno hiperglucémico condiciona por sí solo una hiperreactividad plaquetaria incrementada respecto a la población no diabética. Es más, el grado de hiperreactividad plaquetaria se relaciona con el control glucémico13. Por el contrario, otros aspectos de la disfunción plaquetaria diabética, como el incremento del tamaño plaquetario, no se han asociado al control glucémico14.

El artículo publicado en Revista Española de Cardiología por Vivas et al15 describe el efecto del tratamiento intensivo de la hiperglucemia con insulina en la función plaquetaria de pacientes con DM2 a los 12 meses de haber sufrido un síndrome coronario agudo. Se distribuyó a los pacientes objeto de estudio —prolongación del estudio CHIPS (Control de la HIperglucemia y Función Plaquetaria en Pacientes con Síndrome Coronario Agudo)— aleatoriamente a un grupo de tratamiento intensivo con insulina, cuyo objetivo era que las glucemias alcanzadas estuvieran en 80-120 mg/dl, o a un grupo de control más laxo, con glucemias objetivo < 180 mg/dl. El tratamiento de los dos grupos de pacientes resultó en un control glucémico medido por HbA1c que fue muy parecido en ambos, dado que se obtuvieron cifras de HbA1c de 6,4 ± 0,7 frente a 6,8 ± 1,3, y a pesar de que hubo una diferencia estadísticamente significativa entre ambos grupos en el control glucémico, buena parte de los pacientes del grupo de tratamiento convencional (seguidos por sus médicos de familia en lugar de por endocrinólogos expertos) tenía cifras de HbA1c más que aceptables y clínicamente no diferentes de lo obtenido en el grupo de tratamiento intensivo. Hoy está plenamente consensuado que los objetivos de HbA1c deben fijarse según las características del paciente16, más aún si aceptamos la premisa (actualmente objeto de discusión) de que el control glucémico puede redundar también en beneficio cardiovascular y no únicamente en efecto protector contra la microangiopatía. En los pacientes diabéticos que han sufrido un síndrome coronario agudo, el grado de enfermedad cardiovascular total se halla muy avanzado, por lo que se acepta que un control glucémico en torno a HbA1c del 7,5% consigue efectos beneficiosos máximos en un contexto de evento vascular previo17. Vivas et al15 no hallan modificaciones de la función plaquetaria en ninguno de los parámetros evaluados en relación con las distintas aproximaciones al tratamiento de la hiperglucemia. ¿Debemos tratar a nuestros pacientes diabéticos con eventos cardiovasculares recientes con un protocolo más laxo del control de la glucemia? La respuesta a esta pregunta no es ni puede ser categórica; los pacientes diabéticos deben ser tratados individualizadamente16; el buen control glucémico, el mejor control glucémico obtenido con fármacos que minimicen o eviten las hipoglucemias, obtiene beneficios para el paciente, como mínimo en el plano de la microangiopatía, y probablemente también en el de la macroangiopatía. Sin embargo, en pacientes con macroangiopatía muy evolucionada, su potencial reversibilidad mediante un control glucémico intensivo es muy improbable y también es cuestionable (o de momento no se ha demostrado) la contribución que a esta reversibilidad (o eventualmente a la estabilización de su progresión) pueda contribuir el control muy optimizado de la glucemia. Además, las hipoglucemias son o pueden ser peligrosas en estos pacientes con macroangiopatía avanzada, pero no son la causa directa de la mortalidad incrementada observada en los pacientes participantes en los grandes estudios de control glucémico intensivo de la DM2, publicados hace pocos años como ACCORD18, ADVANCE19, 20 y VADT21. En ellos se compararon control glucémico muy optimizado frente a menos optimizado en pacientes con diversas gravedades de la macroangiopatía, y se concluyó que la terapia con objetivo glucémico más ajustado se asociaba a mayor mortalidad cuanto más avanzada la macroangiopatía. Estos estudios nos han enseñado que, cuanto más frágil sea el paciente y, en términos cardiovasculares, cuanto mayor sea su macroangiopatía, menor beneficio y mayor repercusión negativa tienen los efectos adversos asociados al tratamiento intensivo de la hiperglucemia. En el estudio de Vivas et al15, objeto del presente editorial, el mejor control glucémico obtenido en el grupo tratado de manera más intensiva (que define mejor el tipo de terapia implementada, en contraposición a la denominación «terapia agresiva») se asoció a mejora de la cistatina C, un marcador pronóstico independiente de síndrome coronario agudo. La clave del beneficio del tratamiento de la hiperglucemia en el paciente con DM2 es la precocidad. La DM2 se descubre en muchos casos tras años de evolución de la enfermedad, lo cual se pone de manifiesto por el hecho de que hasta un 5-10% de estos pacientes presentan en el momento del diagnóstico algún tipo de lesión microangiopática. Tampoco es infrecuente que sea el cardiólogo quien comunique al paciente su condición de diabético en el contexto de un primer episodio de síndrome coronario agudo, DM hasta entonces no conocida por el paciente. Cuando esto se produce, estamos en cierto modo llegando tarde, y buena parte de las lesiones ya establecidas se beneficiarán de manera menos relevante del tratamiento intensivo de la hiperglucemia. Por lo tanto, el tratamiento intensivo de la DM puede conseguir beneficios reconocidos y preventivos, no solo en la esfera de la microangiopatía, sino probablemente también en el de la macroangiopatía cuando la DM se detecta precozmente y se trata con regímenes de tipo intensivo inmediatamente. De hecho, en los últimos años se ha introducido un concepto muy interesante, el de la memoria metabólica22, según el cual la exposición temporalmente prolongada a la hiperglucemia condiciona cambios en diversos niveles, entre ellos el génico, que determinan el establecimiento y la progresión de las complicaciones diabéticas, entre ellas las vasculares, en estos pacientes. Tanto es así que el restablecimiento tardío de la normoglucemia obtiene menores beneficios que cuando se produce precozmente en el curso de la enfermedad. El papel de nuestros compañeros los médicos de familia es consecuentemente crucial, tanto para la detección precoz de la DM como para su tratamiento intensivo, ajustado de manera personalizada y con los menores riesgos posibles, incluida la hipoglucemia23.

¿La memoria metabólica es la explicación de que Vivas et al15 no encontraran cambios en la función plaquetaria al año de seguimiento de un síndrome metabólico agudo? La respuesta probablemente nos la daría un estudio en el que se estudiara a pacientes con diagnóstico reciente de DM y al año se evaluara la función plaquetaria comparando a pacientes con control glucémico muy optimizado con HbA1c alrededor del 6%, en contraposición al grupo menos intensificado pero aun así bueno, y cuya HbA1c podría estar en un 7%, valor por otra parte aconsejado por bastantes guías de práctica clínica.

En cualquier caso, tanto en pacientes de reciente diagnóstico como en los de diagnóstico tardío, y en el contexto de un síndrome coronario agudo, el tratamiento individualizado, con un control metabólico bueno o el mejor posible para ese paciente concreto, incluida las vertientes glucémica y no glucémica, junto con la utilización de compuestos que ayuden a mejorar de manera efectiva la hiperreactividad plaquetaria, contribuirán indudablemente a mejorar el pronóstico vital de las personas con DM.

CONFLICTO DE INTERESES

Ninguno.

Autor para correspondencia: Servei d’Endocrinologia i Nutrició, Departament de Medicina, Institut d’Investigació en Ciències de la Salut Germans Trias i Pujol, Ctra. de Can Ruti, Camí de les Escoles s/n, 08916 Badalona, Barcelona, España. mpuigd@igtp.cat

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