Las dos muestras de sangre obtenidas para la determinación de la troponina habitual de cada hospital se utilizaron también para determinar la TnT-us en un laboratorio único central, y en la segunda muestra (6-8 h tras la llegada al hospital) se determinó además el NT-proBNP. Con este fin, todas las muestras de sangre se centrifugaron tras su extracción, se congelaron a –80°C y se trasladaron al laboratorio central para medir los biomarcadores. Las determinaciones tanto de TnT-us como de NT-proBNP se realizaron mediante sendos inmunoanálisis electroquimioluminiscentes automatizados en un analizador Cobas e601 (Roche Diagnostics; Basilea, Suiza). El límite de detección del método para TnT-us y el percentil 99 de una población sana de referencia son 3 ng/l y 14 ng/l respectivamente. El límite superior de referencia recomendado por el fabricante para NT-proBNP es 125 ng/l.

De todos los pacientes, se recogieron las variables clínicas que se presentan en la tabla 1. Los hallazgos del ECG realizado en el servicio de urgencias indicaron qué actitud seguir. Los pacientes con ECG que sugería isquemia (descenso del ST ≥ 0,5 mm u onda T negativa ≥ 2 mm en dos derivaciones contiguas) ingresaron para la realización de coronariografía. A los demás pacientes se los asignó a un test de isquemia no invasivo (test de esfuerzo convencional preferentemente o test de estrés de imagen, según la práctica habitual de cada hospital). Si el resultado del test de isquemia fue positivo, se indicó una coronariografía; si fue negativo, se dio de alta al paciente; si fue no concluyente, se realizó una coronariografía u otro test de isquemia alternativo (aunque el protocolo recomendaba la coronariografía).

El objetivo principal del estudio fue el diagnóstico de SCA como causa del dolor torácico, adjudicado por el consenso de tres cardiólogos que desconocían los resultados de la TnT-us. El criterio para el diagnóstico de SCA fue la evidencia de estenosis coronaria significativa en la coronariografía o, en su defecto, un test de isquemia no invasivo positivo en ausencia de coronariografía o eventos cardiacos a los 30 días de seguimiento. Para garantizar la robustez del diagnóstico, el protocolo recomendó realizar coronariografía en caso de ECG que sugiriese isquemia o test de isquemia no invasivo positivo o no concluyente. Asimismo, los criterios de exclusión del estudio incluyeron la evidencia de estenosis coronarias en una coronariografía previa, puesto que en estos casos la coronariografía actual conduciría siempre al diagnóstico de SCA.

El objetivo secundario fue el evento compuesto de revascularización o evento cardiaco a los 30 días, como muerte o infarto agudo de miocardio (nuevo episodio de dolor torácico con elevación de troponina). También se consideró infarto agudo de miocardio un aumento de la fracción MB de la creatincinasa masa ≥ 3 veces el límite superior de la normalidad tras angioplastia coronaria o ≥ 5 veces tras cirugía coronaria, evaluada 8 y 24 h tras el procedimiento de revascularización.

Las variables continuas se presentan como media±desviación estándar y las cualitativas, mediante sus valores absolutos y porcentajes. La TnT-us se utilizó de la forma en que los resultados del estudio PITAGORAS demostraron su mejor capacidad discriminativa: TnT-us máxima de las dos determinaciones y dividiendo la población en tres categorías: < 3 ng/l (cantidad no detectable), ≥ 3 pero < 14 ng/l (detectable pero por debajo del percentil 99) y ≥ 14 ng/l (concentración por encima del percentil 99)17.

El NT-proBNP, como variable de distribución no normal, se presenta como mediana [intervalo intercuartílico]. En el análisis univariable para comparar sus valores entre los grupos con y sin los objetivos principal y secundario, se utilizó un test no paramétrico (test de Mann-Whitney). La población se distribuyó entre los cuartiles de NT-proBNP y se compararon los grupos mediante el test de la χ2. Asimismo, se dicotomizó a la población tomando como punto de corte el límite superior de la normalidad recomendado por el fabricante (> 125 ng/l) y se estimó el riesgo relativo (RR) con sus intervalos de confianza del 95% (IC95%). Se calculó la sensibilidad, la especificidad, el valor predictivo positivo y el valor predictivo negativo, con los IC95%, de la NT-proBNP > 125 ng/l y de la TnT-us ≥ 14 ng/l (punto de corte correspondiente al percentil 99 de la población de referencia). Para el análisis multivariable, se utilizó una regresión logística binaria (método condicional hacia atrás con criterio de salida, p = 0,1) en la que se introdujeron las variables clínicas y del ECG relacionadas con los objetivos en el análisis univariable, la TnT-us y la NT-proBNP. Se calculó la odds ratio (OR), los IC95% y el estadístico C.

El estudio estadístico se realizó mediante el programa SPSS 18.0 (SPSS Inc.; Chicago, Illinois, Estados Unidos).

En la tabla 1 se presentan las características de la población y en la tabla 2, las diferencias con la población del estudio PITAGORAS no incluida (n = 48) por faltar muestra de sangre para determinar NT-proBNP. No hubo diferencias entre los grupos, salvo mayor frecuencia de tabaquismo y de historia familiar de cardiopatía isquémica entre los pacientes incluidos en el subestudio del NT-proBNP.

La mediana de tiempo desde el comienzo del dolor hasta la extracción de la primera muestra de sangre fue 4 [3-6] h. La mediana de los valores de NT-proBNP fue 66 (rango, 5-2.536; intervalo intercuartílico, 35-154 ng/l). La distribución de los pacientes por subgrupos de TnT-us fue: < 3 ng/l, 134 (34%); ≥ 3 pero < 14 ng/l, 206 (52%); ≥ 14 ng/L, 58 (15%).

Se diagnosticó SCA a 79 pacientes (20%). El criterio para el diagnóstico fue la evidencia de estenosis coronarias en la coronariografía en 71 casos (90%), test de isquemia positivo en 7 pacientes que rechazaron la coronariografía, y en 1 paciente por evento a los 30 días (reingreso por angina inestable y revascularización) tras alta por prueba de esfuerzo negativa. En la tabla 1 se muestran las diferencias en las características basales entre los subgrupos con y sin SCA.

En total, 59 pacientes (15%) presentaron el evento compuesto. No hubo ninguna muerte, 6 pacientes se complicaron con infarto agudo de miocardio (4 de ellos relacionados con procedimientos de revascularización) y se revascularizó a 58.

Los pacientes con diagnóstico final de SCA y el evento compuesto a los 30 días mostraron mediana [intervalo intercuartílico] más altos de NT-proBNP que el resto: 98 [51-260] frente a 59 [33-122] ng/l para el diagnóstico de SCA (p = 0,001); 101 [53-261] frente a 62 [33-122] ng/l para el evento compuesto (p = 0,001).

La figura 1 muestra la distribución de los objetivos del estudio según los cuartiles de NT-proBNP (< 35, 35-66, 66-154, > 154 ng/l). Tanto la frecuencia del diagnóstico de SCA (n = 12, 12%; n = 15, 16%; n = 23, 23%, y n = 29, 29%; p = 0,01) como del evento compuesto (n = 6, 6%; n = 13, 13%; n = 16, 16%, y n = 24, 24%; p = 0,004) aumentaron progresivamente con los cuartiles de NT-proBNP.

Figura 1.

Frecuencia del diagnóstico de síndrome coronario agudo (parte superior) y del evento compuesto a los 30 días (parte inferior) según cuartiles de fracción aminoterminal del propéptido natriurético cerebral. NT-proBNP: fracción aminoterminal del propéptido natriurético cerebral.

(0.14MB).

Un total de 110 pacientes (28%) mostraron NT-proBNP elevado (> 125 ng/l). La elevación de NT-proBNP se asoció con el diagnóstico de SCA (el 28 frente a 17%; RR= 2,0; IC95%, 1,2-3,3; p = 0,02) y con el evento compuesto (el 24 frente al 12%; RR = 2,4; IC95%, 1,4-4,2; p = 0,004) (fig. 2).

Figura 2.

Riesgo relativo de fracción aminoterminal del propéptido natriurético cerebral > 125 ng/l para el diagnóstico de síndrome coronario agudo y el evento compuesto a los 30 días. IC95%: intervalo de confianza del 95%; NT-proBNP: fracción aminoterminal del propéptido natriurético cerebral; RR: riesgo relativo.

(0.06MB).

En la tabla 3 se presenta las concordancias y discrepancias de NT-proBNP > 125 ng/l y la TnT-us ≥ 14 ng/l para el diagnóstico de SCA y del evento combinado. La sensibilidad, la especificidad y los valores predictivos positivo y negativo con sus IC95% de NT-proBNP para los dos objetivos fueron del 39% (29-50%) y el 44% (32-57%), el 75% (70-80%) y el 75% (70-80%), el 28% (21-37%) y el 24% (17-33%), y el 83% (79-87%) y el 89% (84-92%). Los valores correspondientes para la TnT-us ≥ 14 ng/l fueron del 30% (21-41%) y el 34% (23-47%), el 89% (85-92%) y el 89% (85-92%), el 41% (30-54%) y el 35% (24-48%), y el 84% (80-87%) y el 89% (85-91%).

Las tablas 4 y 5 presentan los modelos multivariables para los objetivos del estudio, con variables clínicas, ECG, TnT-us y NT-proBNP. Las variables relacionadas con el diagnóstico de SCA o el evento compuesto fueron sexo masculino, relación del dolor torácico con los esfuerzos, dos o más episodios de dolor torácico en las últimas 24 h, diabetes mellitus, tratamiento previo con estatinas y presencia de isquemia en el ECG.

La TnT-us mostró una fuerte asociación con el diagnóstico de SCA (TnT-us ≥ 3 pero < 14ng/l frente a < 3 ng/l; OR = 3,2; IC95%, 1,4-7,1; p = 0,004; TnT-us ≥ 14 ng/l frente a < 3 ng/l; OR = 5,4; IC95%, 2,1-13,8; p = 0,0001) y con el evento compuesto (TnT-us ≥ 3 pero < 14ng/l frente a < 3 ng/l; OR = 5,6; IC95%, 1,8-16,9; p = 0,002; TnT-us (14 ng/l frente a < 3 ng/l; OR = 9,0, IC95%, 2,7-30,4; p = 0,0001). Sin embargo, NT-proBNP careció de valor predictivo (p = 0,3 para ambos objetivos). No hubo diferencias significativas en el estadístico C de los modelos sin y con NT-proBNP para el diagnóstico de SCA (C=0,805 y C=0,804) y para el evento compuesto (C=0,836 y C=0,842).

La isquemia del miocardio induce cambios en la contractilidad y relajación ventricular que producen la liberación de péptidos natriuréticos. Además, la isquemia, por sí misma, también facilita la liberación de péptidos natriuréticos18. Por consiguiente, existe base racional para pensar en un posible valor de los péptidos natriuréticos para la estratificación del riesgo en los SCA, más allá de la insuficiencia cardiaca.

Estudios en todo el espectro de los SCA, incluidos los pacientes con troponina normal, han demostrado que un incremento de los péptidos natriuréticos se asocia a mayor riesgo de eventos cardiovasculares7–16. Además, en algunos de estos estudios, el valor pronóstico fue adicional al proporcionado por la troponina15. Específicamente en pacientes con dolor torácico y troponina normal evaluados en unidades de dolor torácico, la elevación de NT-proBNP aumentó el riesgo de muerte o infarto al año de seguimiento12. Se ha señalado que las bajas cifras de NT-proBNP en el dolor torácico con troponina normal podrían identificar a los pacientes de menor riesgo y candidatos al alta desde el servicio de urgencias13. Asimismo, en prevención primaria, la elevación de los péptidos natriuréticos permitió tanto identificar cardiopatía silente19 como estimar el riesgo de eventos cardiovasculares a los 10 años independientemente de los factores de riesgo tradicionales y otros biomarcadores20.

En el presente estudio, sin embargo, NT-proBNP ha mostrado un valor marginal para la evaluación del dolor torácico de origen incierto cuando se utiliza la TnT-us. Varias razones pueden explicar estos resultados: a) mayor sensibilidad del reactivo Elecsys® de TnT–us para la detección del daño miocárdico, superior a la sensibilidad de la troponina utilizada en otros estudios21,22; b) en el estudio PITAGORAS se hizo una cuidadosa recogida de datos clínicos y factores de riesgo que ha permitido un riguroso ajuste multivariable; particularmente, en la historia clínica se registró la relación del dolor con el esfuerzo y el dolor recurrente, circunstancias que estudios previos han demostrado de potente asociación con el diagnóstico de SCA y el pronóstico en pacientes de las características del PITAGORAS1,2,23; c) la relación más consistente que se ha encontrado para los péptidos natriuréticos en estudios previos es con los eventos cardiovasculares mayores, particularmente la mortalidad, y a largo plazo; por su diseño, el estudio PITAGORAS incluyó a los pacientes de menor riesgo de la población con troponina normal, aquellos sin historia previa de cardiopatía isquémica, por lo que los eventos registrados son principalmente revascularizaciones inducidas por los resultados de los tests no invasivos y las coronariografías; por otra parte, el seguimiento ha sido sólo de 30 días; no obstante, en la toma de decisiones en los servicios de urgencias en esta población resulta prioritario identificar a los pacientes que pueden precisar un procedimiento de revascularización a corto plazo, si bien los beneficios de la revascularización en algunos enfermos de bajo riesgo pueda ser cuestionable24; d) en los SCA, el pico de NT-proBNP aparece entre las 16 y las 24 h tras la llegada a urgencias25, y en el PITAGORAS la determinación se hizo 6–8 h tras la llegada; es posible que una determinación a las 24 h hubiera incrementado el valor predictivo, y e) el tamaño muestral del estudio podría no haber sido suficiente, aunque con el número de pacientes incluidos sí se demostró valor predictivo de la TnT–us.

La introducción de las TnT–us ha modificado la evaluación del paciente con dolor torácico al elevarse más precozmente que las troponinas convencionales y, por su mayor sensibilidad, permitir la identificación de pacientes con daño miocárdico que pasaban inadvertidos con la troponina convencional26–29. No obstante, el estudio PITAGORAS demostró que la historia clínica y el ECG son los instrumentos fundamentales para la evaluación de los pacientes sin daño miocárdico o con daño mínimo. En relación con la TnT–us, hubo gradiente hacia mayor probabilidad del diagnóstico de SCA y riesgo de eventos ante cifras crecientes de TnT–us, aunque el dato más relevante fue el elevado valor predictivo negativo de la ausencia de cantidades detectables de TnT–us en dos determinaciones seriadas. Los resultados del presente subestudio indican que NT–proBNP no aporta información adicional significativa en este contexto, y en aras del coste/eficacia, no se debería determinar sistemáticamente cuando se utiliza la TnT–us.

No se incluyó en el presente subestudio de NT-proBNP a 48 pacientes del estudio PITAGORAS por faltar muestra de sangre. No obstante, no se observaron diferencias relevantes en las características de los pacientes no incluidos.