INTRODUCCIÓN

Históricamente, han sido continuos los esfuerzos de aproximación al conocimiento de los principales factores de riesgo cardiovascular y del infarto agudo de miocardio (IAM), en un intento por ampliar el saber existente sobre aspectos clínicos, fisiopatológicos, epidemiológicos o terapéuticos de la enfermedad. El avance en la metodología cronobiológica experimentado durante los últimos años ha permitido conocer aspectos nuevos sobre el comportamiento de los fenómenos rítmicos en los distintos factores de riesgo cardiovascular que no habían sido considerados en épocas precedentes1-14.

La mayoría de los factores de riesgo cardiovascular, ya bien conocidos, son factores predisponentes para el desarrollo de las distintas presentaciones del síndrome coronario agudo. Igualmente, muchos de ellos se comportan como factores pronósticos de la evolución de los pacientes que han sufrido un IAM15-17. Entre estos factores, prestaremos especial atención a los que pueden estar relacionados con la variabilidad circadiana del IAM.

En los últimos años se han publicado estudios que sugieren la existencia de una variabilidad en el tiempo de los eventos cardiovasculares, con una distribución irregular de los episodios de isquemia miocárdica. Todos ellos han mostrado una distribución no uniforme, con aumentos en su incidencia durante determinadas horas, días de la semana o meses4,18-28.

Aunque la isquemia miocárdica puede producirse en cualquier momento del día, se ha constatado la existencia de una variación circadiana en la aparición de los episodios de cardiopatía isquémica aguda en la población general. Durante el desarrollo del estudio MILIS18 se comprobó que había un patrón circadiano en la aparición de episodios de IAM. Otros estudios han confirmado lo descrito12,25,28-34, aunque con ligeras variaciones en la hora exacta del inicio y final de los picos según los distintos trabajos.

La presencia de determinados factores parece modificar el ritmo circadiano (RC) característico del inicio del infarto en la población general e induce, en los pacientes con dichos factores, la presentación clínica del IAM en una franja horaria distinta22,35,36. En los pacientes con cardiopatía isquémica previa, entendida como cualquiera de sus manifestaciones (angina de pecho, IAM o hallazgo casual angiográfico o a través de pruebas funcionales, asintomático), se observa un ritmo similar al de la población general, con un pico matutino de incidencia. Los pacientes que han sufrido específicamente un IAM previo muestran aumentos significativos en el número y la duración global de los episodios de isquemia durante las horas de la tarde (18.00 a 24.00 h)20.

En el estudio ISIS-2 se ha demostrado la ausencia de RC en los pacientes diabéticos37, mientras que otros trabajos han mostrado variaciones circadianas en estos mismos pacientes, con un pico de incidencia entre las 6.00 y las 12.00 h de la mañana29. Los pacientes mayores de 70 años, los fumadores y las mujeres muestran en algunos estudios una distribución bimodal en sus episodios de isquemia, con un doble pico matutino y vespertino en el inicio de los síntomas del infarto20,22.

El presente trabajo se centra en el estudio de las horas de inicio de los síntomas del IAM en la población general y en las posibles modificaciones que pueden producir los distintos factores de riesgo cardiovascular modificables sobre el ritmo detectado.

PACIENTES Y MÉTODO

Para la elaboración de este trabajo se han utilizado los datos del registro del proyecto ARIAM (Análisis del Retraso en el Infarto Agudo de Miocardio). Con ellos, se ha analizado la hora de inicio de los síntomas del IAM y se ha procedido al análisis de otras variables que pudieran modificar la periodicidad observada en el momento del inicio de los síntomas del infarto.

El proyecto ARIAM es un estudio multicéntrico de ámbito nacional, con 119 centros de referencia repartidos por toda la geografía nacional38. La base de datos ARIAM es un registro abierto que actualiza sus datos de manera permanente, entre los que se incluye la recogida de los principales factores de riesgo cardiovascular39. La recogida de casos se realiza de manera consecutiva desde la fecha de adscripción de los centros participantes al proyecto ARIAM. Actualmente cuenta con más de 86.000 casos y recluta a unos 10.000 casos nuevos anuales.

La población de estudio está constituida por 54.249 pacientes registrados entre mayo de 1994 y octubre de 2003 en dicha base de datos. Para el estudio del RC de los factores de riesgo cardiovascular se ha utilizado a una subpoblación de 18.665 casos que recogen de manera completa la presencia o no de dichas variables, otenidos de la base de datos DATARIAMCAR asociada a la base de datos general de 54.249 casos. Todos estos registros corresponden a pacientes con diagnóstico de certeza de IAM.

Los criterios diagnósticos de IAM utilizados inicialmente fueron los definidos por la OMS y avalados por el American College of Cardiology. Tras la aparición del documento del Comité para la Redefinición del Infarto Agudo de Miocardio (documento de consenso de The Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology), publicado en septiembre de 2000, se han ido adaptando los nuevos criterios de diagnóstico del IAM en los distintos servicios y unidades participantes. De esta manera, podemos afirmar que estos últimos son los criterios diagnósticos que se siguen en la actualidad para la definición de cada caso de IAM40,41.

Las variables analizadas han sido las siguientes: hora de inicio de los síntomas del IAM, sexo, edad (>= 70 años y < 70 años, de acuerdo con el criterio mayoritario observado en la bibliografía), cardiopatía isquémica previa (cualquiera de sus presentaciones clínicas, diagnosticada mediante la anamnesis o el electrocardiograma), estado en el momento del alta de la unidad coronaria (vivos o muertos), antecedentes familiares de cardiopatía isquémica (angina de pecho o IAM en varones de menos de 55 años y en mujeres de menos de 60 años), accidente cerebrovascular agudo (ACVA) previo (hemorrágico o isquémico), hipertensión arterial, diabetes mellitus, dislipemia, tabaquismo y reinfarto.

Tipo de estudio

Se ha diseñado un estudio retrospectivo en el que se han analizado los datos recogidos en la base de datos ARIAM. Éstos se han procesado en sucesivas etapas para su análisis y para la producción de resultados. Se ordenaron cronológicamente los registros, tomando como punto inicial del estudio las 0.00 h del 1 de mayo de 1994, y se introdujeron en la base de datos.

Análisis estadístico

La caracterización de la población de estudio se ha realizado con la estadística descriptiva básica: media para las variables continuas y porcentajes o distribución de frecuencias para las variables discretas.

Para analizar la presencia de RC en cada variable y para la comparación de los ritmos de la población en función de la presencia o no de dichas variables, se ha clasificado a la población en distintos subgrupos, en función de la presencia o no de la variable a analizar.

Se utilizó la prueba de hipótesis o bondad de ajuste para una variable: dado que cada uno de los grupos de población está definido por una sola variable cualitativa, se intenta probar si la distribución de las frecuencias de los episodios observada en cada grupo sigue una determinada ley, es decir, si se ajusta a una distribución de frecuencias esperada. Se trata de probar si, en la variable correspondiente, sus frecuencias se distribuyen según un patrón determinado.

La demostración de la presencia de RC o sus armónicos puede realizarse a través del método cosinor (de coseno-vector)42. Con este método se obtiene una curva coseno adaptada en la que se identifican diversos parámetros. Los términos utilizados en el análisis cronobiológico con el método cosinor pueden ser descritos como: a) ritmo: periodicidad de un patrón que oscila en el tiempo; si el patrón de variación no es periódico, carece de ritmo; b) período: tiempo necesario para completar el ciclo de un fenómeno rítmico, inverso de la frecuencia; c) circadiano: ritmo con un período aproximado de 24 h; d) frecuencia: número de ciclos que se completan en una determinada unidad de tiempo; e) MESOR (Midline Estimating Statistic of Rhythm): valor medio entre los valores máximos y mínimos de la curva sinusoidal en torno al cual oscilan todas las mediciones del fenómeno experimental; f) amplitud: medida del pico de un ritmo por encima del umbral medio estimado por una función matemática; mide la diferencia entre el valor mayor y menor en la curva coseno; g) acrofase: tiempo en el cual se verifica el valor máximo de la variable en la curva coseno adaptada; h) batifase: tiempo en el cual se verifica el valor mínimo de la variable en la curva coseno adaptada; e i) análisis del coseno: adaptación de una curva coseno a un ritmo por el método de regresión de los mínimos cuadrados.

El método cosinor simple permite, mediante el test de amplitud nula, confirmar la existencia de ritmo, y mediante el test de amplitud-acrofase, comparar distintos ritmos entre sí.

Además, a través de los métodos cosinor múltiple y cosinor poblacional se puede comparar los ritmos de los individuos de distintas poblaciones de forma global42. Las limitaciones de este método son bien conocidas y entre ellas podemos destacar su poca eficacia en las series que no siguen una distribución razonablemente sinusoidal (se puede comprobar mediante el test de sinusoidalidad), obteniendo un ajuste en el que la acrofase y la batifase están desfasadas de los verdaderos máximos y mínimos, respectivamente9,43,44.

Para mejorar y adecuar los problemas que presenta el método cosinor se ha utilizado un sistema desarrollado por Alberola et al45 sobre una plataforma Matlab®, que incluye la utilización de los armónicos más relevantes en la variable a estudiar. De esta forma, las curvas ajustadas con el período fundamental y otros armónicos reproducen con mayor fidelidad la distribución de la variable a lo largo del tiempo43.

Tanto para la valoración de la existencia de ritmo como para la comparación entre grupos se aceptó un nivel de significación α del 5%.

RESULTADOS

El número de pacientes y las variables estudiadas se han recogido entre los años 1994 y 2003. La población de estudio está constituida por 54.249 pacientes registrados entre mayo de 1994 y octubre de 2003 en la base de datos ARIAM. El análisis de las variables de riesgo cardiovascular modificables se ha realizado sobre una subpoblación de 18.665 pacientes. En la tabla 1 se expone la distribución de la población total con sus características generales y la de los distintos factores de riesgo cardiovascular.

En las tablas 2 y 3 se exponen los datos resultantes de la aplicación del análisis ritmométrico mediante el método descrito en el apartado «Pacientes y método».

La población estudiada en su conjunto presenta RC en la hora de inicio de los síntomas del IAM. El pico máximo de incidencia, o acrofase, se detecta a las 10.07 h y el nadir o batifase a las 4.46 h. El patrón circadiano es sinusoidal (fig. 1).

Fig. 1. Ritmo circadiano de la población general. Se observa un patrón estándar con un único pico de incidencia matinal y un descenso progresivo durante todo el día y la noche.

Los subgrupos resultantes de la división por las variables de categorización sexo y edad muestran asimismo RC, con acrofases que rondan las 10.00 h y batifases entre las 4.30 y 5.00 h; este patrón es denominado «estándar» y es similar al observado en la figura 1 (tabla 2).

Fig. 2. Ritmo circadiano de la población con diabetes. Se observa un patrón bimodal, con un doble pico de incidencia, matinal y nocturno, de distinta amplitud en cada caso.

Algunos de los subgrupos analizados muestran un patrón bimodal en la curva de las horas de inicio del IAM. Los pacientes con diabetes mellitus (fig. 2) y reinfarto (fig. 3), presentan un RC con armónicos de período de 12 h y los pacientes con reinfarto, una acrofase nocturna (0.22 h). Este mismo patrón se puede observar en los pacientes que presentan cardiopatía isquémica previa.

Fig. 3. Ritmo circadiano de la población con reinfarto. Se observa un patrón bimodal, con un doble pico de incidencia, matinal y nocturno, de distinta amplitud en cada caso.

En la variable tabaquismo se observa un pico vespertino de menor amplitud que el matinal que provoca una meseta de incidencia mantenida durante todo el período diurno; en el período nocturno, la incidencia en los fumadores y en los no fumadores se iguala (fig. 4).

Fig. 4. Ritmo circadiano en pacientes fumadores. Observamos una meseta de incidencia vespertina presente únicamente en los pacientes fumadores.

El resto de las variables analizadas (ACVA previo, hipertensión arterial, dislipemia y antecedente familiar de cardiopatía) presentan un RC con un patrón similar al trazado de la curva sinusoidal global estándar observado en la figura 1, con pico único de incidencia matinal.

DISCUSIÓN

La manifestación de una periodicidad temporal en los episodios de infarto de miocardio es un hecho referido en numerosos trabajos publicados durante los últimos 20 años18-20,22,27,29,31,33,37,46-49.

Nuestra serie de casos muestra un RC en la hora de inicio de los síntomas del IAM. Todos los subgrupos resultantes de la categorización por factores de riesgo cardiovascular (ACVA previo, historia familiar de cardiopatía isquémica, diabetes, tabaquismo, dislipemia, hipertensión y reinfarto) mostraron asimismo un RC clínico y estadísticamente significativo.

Algunos de estos resultados entran en contradicción con los de estudios previos, en los que se objetivó la ausencia de RC en subgrupos de población concretos. La metodología utilizada en el análisis de ritmo en dichos estudios y sus reducidos tamaños muestrales podrían ser la causa de que no se haya encontrado un RC en las variables que comentamos a continuación.

En el caso de la hipertensión arterial, no se han encontrado diferencias significativas según la presencia o no de este factor de riesgo cardiovascular, así como en la comparación entre los distintos patrones de ritmo que presenta el IAM en función de la presencia o no de dicha variable.

En los pacientes hipertensos, el IAM presenta una curva ajustada estándar con un único pico de incidencia matinal, similar al observado en la figura 1.

La dislipemia presenta un comportamiento muy similar al de la hipertensión, con una curva ajustada estándar y un pico de incidencia matinal.

Los pacientes que han presentado un ACVA previo al episodio analizado de IAM muestran un RC y una curva ajustada estándar, aunque con un pico de incidencia nocturno algo más marcado. Además de la posible asociación entre la farmacoterapia utilizada en estos pacientes y su posible influencia en el RC, cabe la posibilidad de que, en algún caso, el accidente isquémico pueda afectar a las conexiones cerebrales del núcleo hipotalámico. De esta manera, se podría alterar la manifestación más común del RC en el IAM, aunque esta hipótesis no ha podido ser corroborada con estudios electrofisiológicos o cronobiopatológicos.

En el caso de los pacientes diabéticos se observa un RC con un patrón circadiano bimodal con doble pico: matinal y nocturno (fig. 2).

El patrón bimodal de nuestra serie podría explicarse por la influencia de la desregulación autonómica que sufren los pacientes diabéticos en su proceso. Los factores íntimamente relacionados con la patogenia de los episodios trombóticos del IAM sufrirían alteraciones, tanto en su variabilidad circadiana como en la intensidad de dichas acciones. Disminuiría la variabilidad circadiana de la frecuencia cardíaca, se atenuaría el descenso nocturno de la presión arterial, aumentaría el umbral de agregación plaquetaria matinal, se reduciría la actividad fibrinolítica y aumentaría la trombogenicidad vascular durante el día, entre otros1,5,50.

Los datos bibliográficos publicados son heterogéneos. Por un lado, Behar et al29 y Zarich et al51 afirman que los síntomas del IAM en pacientes diabéticos presentan un RC con un único pico de incidencia matinal. En el estudio de Zarich et al51 se deja de observar ese RC en los pacientes con una gran disfunción en la regulación del sistema nervioso autónomo. Hjalmarson et al22 y Gilpin et al20 hallan un patrón circadiano de doble pico matinal y nocturno de similar intensidad. El grupo investigador del estudio ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) comunicó que el subgrupo de pacientes diabéticos presentaba un patrón circadiano distinto del de los no diabéticos, sin que se demostrara un ritmo significativo37.

Por último, otros autores comunican la ausencia de RC en la hora de inicio de los síntomas en los pacientes diabéticos37,52,53.

Creemos que la alteración que se produce en la regulación autonómica del sistema nervioso vegetativo en los pacientes diabéticos puede ser una de las principales causas de la pérdida de patrón estándar en ellos. La aparición del doble pico de incidencia podría ser reflejo de dicha alteración, junto con una mayor sensibilidad de los receptores adrenérgicos fuera del horario matinal de máxima incidencia descrito en otros subgrupos. Además, se debe tener en cuenta la frecuente asociación entre la diabetes y otros factores de riesgo cardiovascular, con lo que podrían mostrarse interacciones frecuentes entre dicha variable y los tratamientos farmacológicos asociados a otros factores de riesgo cardiovascular.

En los pacientes que sufren un reinfarto encontramos un RC estadísticamente significativo, con un patrón de incidencia bimodal en el que el pico matinal está atenuado y el pico vespertino se iguala al primero (fig. 3).

Dado que todos los pacientes que sufren un reinfarto cumplen el requisito de presentar, al menos, el factor de riesgo de cardiopatía isquémica previa, parece lógico pensar que los tratamientos farmacológicos que reciben estos pacientes podrían causar los cambios observados en la presentación del reinfarto.

En cuanto a los trabajos hallados, los resultados comunicados son contradictorios. Hansen et al47 encuentran RC en los pacientes con reinfartos sobre una muestra de 1.872 registros. El patrón que presenta el RC en estos casos es similar al encontrado en nuestro trabajo, con un doble pico de incidencia matinal y nocturno. Hjalmarson et al22 y Gilpin et al20 no pudieron demostrar que hubiera RC en los pacientes con un IAM previo (n = 1.104), los cuales presentaban un ciclo diario distinto en función de que el IAM actual fuera con o sin onda Q. Behar et al29 encontraron RC en una serie de 477 reinfartos, con un pico matinal muy marcado. En todos estos trabajos, la metodología utilizada es la comparación de grupos de 6 h con la prueba de la χ².

Por otro lado, Figueras et al54 afirman que los síntomas de inicio de nuevos infartos tienen un RC con un pico de incidencia más temprano que los primeros IAM, entre las 0.00 y las 6.00 h, probablemente debido a la medicación antianginosa que reciben estos pacientes.

En cuanto a la comparación entre los distintos ritmos según sea un primer IAM o un reinfarto, se observan diferencias significativas en la comparación entre sus ritmos. El RC de los pacientes que sufren un primer IAM presenta un patrón estándar, con un pico único matinal y un descenso progresivo. Los pacientes que sufren un reinfarto muestran un ritmo con un patrón bimodal, circadiano y de 12 h, y un pico nocturno más prominente que el matinal (fig. 3).

Es probable que este distinto patrón de RC esté provocado por los tratamientos farmacológicos habitualmente utilizados en los pacientes que han sufrido un IAM previo.

El subgrupo formado por los fumadores presenta un RC del inicio de los síntomas distinto del de los no fumadores. La curva ajustada para los pacientes fumadores muestra un patrón circadiano con una amplitud disminuida y un doble pico diurno, con un primer pico matinal y un segundo pico vespertino temprano, algo menos prominente, hacia las 16.00 h. Los pacientes no fumadores muestran una curva clásica, con un período de 24 h y un pico único de incidencia matinal, seguido de un descenso progresivo hasta el valle nocturno (fig. 4).

Los datos publicados por Hjalmarson et al22 coinciden con los nuestros en la observación de un doble pico de incidencia en el caso de los pacientes fumadores. Por otro lado, el trabajo de Kinjo et al35 muestra un único pico nocturno en varones jóvenes fumadores, dato que nosotros no hemos encontrado ya que en ese subgrupo se mantiene el patrón con un doble pico de incidencia diurno y valle nocturno (fig. 4).

El tabaco, según Tofler et al13, podría aumentar la agregabilidad plaquetaria matinal. Es clara la relación entre fumar un cigarrillo y la activación de los mecanismos simpáticos del sistema nervioso vegetativo. La acción espaciada de los distintos cigarrillos durante el día podría favorecer la atenuación del pico matinal y la aparición de la meseta de incidencia vespertina.

CONCLUSIONES

La hora del inicio de los síntomas del IAM sigue una curva sinusoidal, con un pico matinal y un descenso con un mínimo en la madrugada, que le confiere ritmo circadiano.

En el análisis estratificado según la edad, el sexo, la cardiopatía isquémica previa, el ACVA previo y los antecedentes familiares de cardiopatía isquémica (marcadores de riesgo), y según la hipertensión arterial y la dislipemia (factores modificables), los casos conservan el patrón sinusoidal con un pico único. Sin embargo, los casos con diabetes, reinfarto y tabaquismo muestran un doble pico en la curva.

Investigadores del Grupo de Estudio ARIAM (Análisis del Retraso en el Infarto Agudo de Miocardio)

Comité asesor: M. Álvarez, J.J. Rodríguez, E. Torrado, A. García, (Málaga, España).

Colaboradores: J. Canovas (Hospital General, Alicante); F. Guardiola, A. Roche (Hospital Virgen de los Lirios, Alcoi, Alicante); L. Gómez, A. Pérez (Clínica Benidorm, Alicante); J. Cardona, V. Madrid (Hospital General Marina Alta, Denia, Alicante); A. Mota (Hospital General, Elche, Alicante); J.A. Martín, J.A. Rodríguez (Hospital General, Elda, Alicante); F. Criado (Hospital del SVS, Benidorm, Alicante); J. Ortega, M. Martínez (Hospital Vega Baja, Orihuela, Alicante); G. Pérez (Hospital Universitario de San Juan, Alicante); F. Barredo, J.F. Martínez (Hospital Torrecárdenas, Almería); J. Córdoba (Hospital La Inmaculada, Huercal-Obera, Almería); L.J. Fierro, M. Ruiz (Hospital Comarcal de Poniente, El Egido, Almería); A. Montón (Hospital General Yagüe, Burgos); J. Armentia (Hospital Santiago Apóstol, Miranda de Ebro, Burgos); A. Sánchez, A. Gordillo (Hospital Puerta del Mar, Cádiz); P. Ramos, P. Cobos (Hospital Punta Europa, Algeciras, Cádiz); J. Arias, A. Rodríguez (Hospital de Jerez, Cádiz); J.L. García (Hospital Naval San Carlos, Cádiz); J.C. Rodríguez (Hospital General Puerto Real, Cádiz); A. Belenguer (Hospital General, Castellón); A. Canabal (Hospital General La Mancha-Centro, Alcázar de San Juan, Ciudad Real); F. Dios (Hospital Reina Sofía, Córdoba); A. Guerrero (Hospital Cruz Roja, Córdoba); C. de la Fuente, R. Toro (Hospital Infanta Margarita, Cabra, Córdoba); M. Ortiz (Hospital Valle de los Pedroches, Córdoba); P. Jiménez, J.M. Gulias (Hospital Juan Canalejo, A Coruña); J. González (Hospital Arquitecto Marcide, El Ferrol, A Coruña); L. Navarro, J.C. Pérez (Hospital General, Cuenca); E. Aguayo, A. Reina (Hospital Virgen de las Nieves, Granada); F. Barranco (Hospital Clínico, Granada); J.M. Mercade (Hospital Santa Ana, Motril, Granada); L. Rucabado, D. Montiel (Hospital General Ciudad de Jaén); A. Carrillo (Hospital Princesa de España, Jaén); A. de Molina (Hospital San Agustín, Linares, Jaén); A. Bartolomé (Hospital San Juan de la Cruz, Úbeda, Jaén); B. Álvarez, Z. Ferreras (Hospital del Bierzo, Ponferrada, León); F.J. Ochoa (Hospital San Millán, Logroño, La Rioja); E. Rodríguez, L. Martínez (Hospital Xeral-Calde, Lugo); J. Miquel (Hospital Universitario San Carlos, Madrid); E. Cereijo (Hospital de La Princesa, Madrid); J.D. García (Hospital del Aire, Madrid); J.L. Soria (Hospital Militar Gómez Ulla, Madrid); E. de la Fuente (Hospital Príncipe de Asturias, Aenares, Madrid); F. del Nogal (Hospital Severo Ochoa, Leganés, Madrid); F.J. Goizueta (Hospital de Móstoles, Madrid); V. Gómez (Clínica Moncloa, Madrid); J. Ferriz, T. García (Hospital Regional Carlos Haya, Málaga); M.V. de la Torre, J. Merino (Hospital Clínico Universitario, Málaga); J.A. Ramos, A. Varela (Hospital Básico de Antequera, Málaga); J.I. Mateo (Hospital de la Serranía, Ronda, Málaga); A. García (Hospital La Axarquía, Vélez-Málaga, Málaga); J.A. Arboleda, R. Siendones (Hospital Costal del Sol, Marbella, Málaga); A. Sánchez, F.A. Jaime (Hospital La Arrixaca, Murcia); F. Felices, J. Segura (Hospital General Universitario, Murcia); J.A. Melgarejo, F.J. Gil (Hospital Virgen del Rosell, Cartagena, Murcia); S. Nicolás, J. Rodríguez (Hospital Comarcal Rafael Méndez, Lorca, Murcia); A. Carrillo, P. Jara (Hospital Morales Messeguer, Murcia); A. Manrique (Hospital Virgen del Camino, Pamplona, Navarra); F. Sos (Hospital García Orcoyen, Estella, Navarra); R. Rodríguez (Hospital Nuestra Sra. del Cristal-Sto. Cristo de Piñor, Ourense); V. López, C. Enríquez (Hospital Santa María Naí, Ourense); J.A. La Puerta, G. Sotres (Hospital de Cabueñes, Gijón, Asturias); J. López Messa, C. Berrocal (Hospital Río Carrión, Palencia); J.L. Martínez, A. País (Hospital General Montecelo, Pontevedra); D. Vila (Hospital Do Meixoeiro, Vigo, Pontevedra); J.J. Fambiño, J.E. Picón (Hospital Xeral, Vigo, Pontevedra); J.J. Cortina, P. Ancillo (Hospital General, Segovia); J. Maraví (Hospital Virgen del Rocío, Sevilla); J. Fajardo (Hospital Vigil de Quiñones, Sevilla); B. Maza (Hospital Ntra. Sra. de la Merced, Osuna, Sevilla); P. Medina (Hospital General, Soria); M. Rodríguez (Hospital Virgen de la Salud, Toledo); P. López (Hospital Ntra. Sra. del Prado, Talavera de la Reina, Toledo); J. Cuñat, R. Clemente (Hospital Universitario La Fe, Valencia); V. Segura (Hospital Doctor Peset, Valencia); M. García (Hospital Arnau de Vilanova, Valencia); C. Antón, R. Oltra (Hospital Clínico Universitario, Valencia); M. Roig (Hospital Militar, Quart, Valencia); J. López, J. Miñana (Hospital Francesc de Borja, Gandía, Valencia); V. Borillo (Hospital Lluis Alcanyis, Xátiva, Valencia); R. Calvo (Hospital General de Sagunto, Valencia); J.J. Sanz (Hospital Río Hortega, Valladolid); G. Hernando (Hospital de Galdakao, Vizcaya); A.C. Caballero (Hospital Virgen de la Concha, Zamora); E. Civeira (Hospital Clínico Lozano Blesa, Zaragoza); M.L. Centeno (Hospital de la Cruz Roja, Ceuta); F. Ríos (Hospital Comarcal, Melilla).

Correspondencia: Dr. J.B. López Messa.

Unidad de Cuidados Intensivos. Hospital Río Carrión.

Avda. Donantes de sangres, s/n. 34005 Palencia. España.

Correo electrónico: jlomessa@telefonica.net