Se incluyó en el presente estudio a todos los pacientes del ensayo RESERVOIR7 evaluados mediante OCT a los 9 meses de seguimiento. Anteriormente se ha publicado una descripción completa del ensayo7. De forma resumida, el RESERVOIR es un ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico y prospectivo cuyo objetivo fue comparar la endotelización de 2 SFA diferentes mediante OCT en 112 pacientes con DM8. Formaban la población diana los pacientes diabéticos con un cuadro documentado de isquemia silente, angina estable, angina inestable o infarto agudo de miocardio sin elevación del segmento ST. Los criterios de exclusión principales fueron los pacientes con DM tratados únicamente con dieta y cambios del estilo de vida, infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, estenosis de arteria principal izquierda o descendente izquierda en el ostium, bifurcaciones grandes, lesiones muy calcificadas, reestenosis del stent, insuficiencia renal crónica o fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 30%. De un total de 112 pacientes aleatorizados, a los 9 meses se dio seguimiento con exploraciones angiográficas y por OCT a 98 pacientes (101 lesiones). Los resultados de la OCT mostraron que la formulación del fármaco con un portador anfifílico (stents liberadores de anfilimus, CID Saluggia; Italia)9 proporcionaba una eficacia no inferior a la de la liberación clásica a partir de polímeros duraderos (stents liberadores de everolimus, Abbott Vascular; Illinois, Estados Unidos).

Todos los pacientes fueron objeto de seguimiento por un endocrinólogo durante todo el estudio. Se determinó un perfil metabólico completo, que incluía los valores de índice de masa corporal, creatinina, glucohemoglobina, colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad y colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad, en la situación inicial y en el momento del seguimiento angiográfico. El tratamiento de la DM se realizó según las recomendaciones de tratamiento estándar de la guía de práctica clínica europea sobre la DM10.

Se dividió a los pacientes en 3 grupos según los fármacos hipoglucemiantes recibidos durante el seguimiento del estudio: a) pacientes no tratados con MF; pacientes tratados con MF, luego divididos en función del uso de insulina exógena; b) pacientes tratados con MF pero que no recibían insulina exógena, y c) pacientes tratados con insulina y también con MF.

La sinergia entre la MF y los inhibidores de mTOR para inhibir la cicatrización de la neoíntima se evaluó en este estudio mediante la frecuencia relativa de struts no cubiertos según la evaluación realizada mediante OCT en el seguimiento a los 9 meses (objetivo principal). Los struts se clasificaron como no cubiertos si alguna parte del strut mostraba una exposición visible a la luz del vaso, o como cubiertos si había una capa de tejido visible sobre la totalidad de las superficies de reflexión11. La obstrucción de volumen de NI se utilizó como objetivo de eficacia para valorar la inhibición de la hiperplasia de la NI. La obstrucción de volumen de neoíntima se definió como el volumen de NI (mm3) dividido por el volumen del stent (mm3) multiplicado por 10011. Otros objetivos fueron la frecuencia relativa de los struts con mala aposición, la frecuencia relativa de los struts no cubiertos y con mala aposición, el grosor de la NI, la obstrucción de área máxima de la NI evaluada mediante OCT y la pérdida tardía en el stent angiográfica8.

Analistas con experiencia, a los que se ocultó el tratamiento médico recibido por los pacientes para la DM, realizaron el análisis coronario cuantitativo en un laboratorio central (BARCICORE Lab, Barcelona, España)12, mediante un programa informático dedicado para análisis de las coronariografías (CAAS versión 5.9, Pie Medical BV; Maastricht, Países Bajos).

Analistas también experimentados, a los que se ocultó los datos clínicos, analizaron los datos de OCT en el mismo laboratorio central (BARCICORE Lab, Barcelona, España) por con un programa comercial (LightLab Imaging, St. Jude Medical Inc.) aplicado offline. Se analizaron, con métodos ya descritos, cortes transversales a intervalos de 1mm en el interior del segmento del stent y en los 5mm proximales y distales a los límites del stent. No se tuvieron en cuenta para el análisis los fotogramas con stents solapados u orígenes de ramas laterales. En los vasos con una oclusión total que no se asociaba con una trombosis del stent, se consideró que toda la longitud del stent estaba ocupada por hiperplasia de la NI13.

El análisis estadístico se realizó con el programa SPSS versión 23.0 (Chicago, Illinois, Estados Unidos). Las variables continuas se presentan en forma de media ± desviación estándar, a menos que se indique otra cosa. Las variables discretas se expresan mediante frecuencia y porcentaje del grupo. Las características iniciales se compararon mediante la prueba de la χ2 o la prueba exacta de Fischer para las variables discretas y con un ANOVA (análisis de la varianza) para las variables continuas. Se utilizó un ajuste de Bonferroni para las comparaciones múltiples entre los grupos. Para evaluar el efecto sinérgico de los inhibidores de mTOR y la MF teniendo en cuenta la falta de independencia de los struts en las lesiones, se usaron modelos de ecuaciones de estimación generalizada y un análisis no paramétrico de los datos agregados14. Los modelos de ecuaciones de estimación generalizada se elaboraron con un anidado de los struts con lesiones y utilizando los grupos de tratamiento y el tipo de stent utilizado según la aleatorización como covariables. La significación estadística se estableció en p < 0,05 para todas las comparaciones.

Las características angiográficas se presentan en la tabla 3. Tras el implante del stent, el diámetro del vaso de referencia, el diámetro luminal mínimo y la ganancia aguda fueron similares en todos los grupos. En el seguimiento a los 9 meses, la pérdida luminal tardía en el segmento fue significativamente menor en los pacientes con DMNTI tratados con MF que en los pacientes con DMTI tratados con MF (p < 0,01), mientras que no hubo diferencias entre los pacientes con DMNTI tratados y no tratados con MF (p = 1,0). Los pacientes tratados con insulina presentaron una pérdida tardía significativamente mayor que la de los nunca tratados con insulina (p = 0,02) (figura 2).

Figura 2.

Frecuencia acumulada de pérdida luminal tardía en el interior del segmento, determinada mediante la angiografía coronaria cuantitativa, en función de que el paciente recibiera tratamiento con metformina (izquierda) o con insulina exógena (derecha). MF: metformina.

(0.17MB).

Los resultados de la OCT se presentan en la tabla 4, la figura 3 y la figura del material suplementario. Se dispuso de datos de volumen de neoíntima analizables de todos los pacientes; sin embargo, no fue posible evaluar la cobertura del strut en 1 paciente del grupo sin tratamiento de MF debido a problemas técnicos. Los resultados en cuanto al objetivo principal, es decir, la frecuencia relativa de struts no cubiertos, fue similar en los 3 grupos (el 3,07 ± 4,80% de los pacientes sin tratamiento de MF frente al 2,23 ± 4,73% del grupo de DMNTI + MF frente al 3,43 ± 6,69% del grupo de DMTI + MF; p = 0,48). Los modelos de ecuaciones de estimación generalizada confirmaron la ausencia de asociación entre la MF y la frecuencia relativa de struts no cubiertos, con independencia del uso de tratamiento con insulina o del tipo de stent asignado durante la aleatorización del estudio (odds ratio [OR] = 1,49; intervalo de confianza del 95% [IC95%], 0,71-3,08; p = 0,29). De igual modo, la obstrucción del volumen de NI (objetivo de eficacia respecto a la combinación de fármacos) fue también similar en todos los grupos (p = 0,87).

Figura 3.

Los casos de los 3 grupos de tratamiento recibieron lo siguiente: A: No MF; B: MF + DMNTI; C: MF + DMTI. La columna 1 corresponde a las imágenes de angiografía previas a la ICP; la columna 2, a las posteriores a la ICP; la columna 3, a la angiografía realizada a los 9 meses, y la última columna, a las imágenes de OCT a los 9 meses. Las flechas verdes indican los struts cubiertos y las rojas, los no cubiertos. El asterisco indica un artefacto de la guía. DMNTI: diabetes mellitus no tratada con insulina; DMTI: diabetes mellitus tratada con insulina; ICP: intervención coronaria percutánea; MF: metformina; OCT: tomografía de coherencia óptica. Esta figura se muestra a todo color solo en la versión electrónica del artículo.

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Se dispuso de un seguimiento clínico de todos los pacientes a los 12 meses (tabla 5). No se observaron diferencias significativas entre los grupos en ninguno de los objetivos preespecificados, si bien numéricamente hubo más revascularizaciones del vaso diana en el grupo sin MF y en el de DMTI + MF (el 15,8 y el 14,3% respectivamente, en comparación con el 5,6% del grupo de DMNTI + MF; p = 0,28).

El diseño de este estudio tiene algunas limitaciones. Es un análisis post-hoc de un ensayo clínico aleatorizado diseñado para comparar 2 SFA diferentes. El tamaño muestral se calculó basándose en una hipótesis diferente, y la MF no se asignó aleatoriamente. En consecuencia, los resultados deben interpretarse con precaución.

Sin embargo, este estudio tiene también algunos puntos fuertes. En primer lugar, la población se incluyó prospectivamente y se realizó un seguimiento. Además, los datos se obtuvieron de manera exhaustiva y los verificó una organización de investigación bajo contrato externo. En segundo lugar, los fármacos hipoglucemiantes en este estudio los prescribió un endocrinólogo local según las recomendaciones actuales, en vez de hacerse con una asignación aleatoria, por lo que las conclusiones del estudio pueden ser más representativas de una población real de pacientes diabéticos.