El COBIS (COronary BIfurcation Stenting) II es un registro multicéntrico retrospectivo (NCT01642992) centrado en pacientes con lesiones en bifurcación tratadas con ICP y empleando stents farmacoactivos (SFA). Entre enero de 2003 y diciembre de 2009, se incluyó a un total de 2.897 pacientes consecutivos de 18 grandes centros de intervención coronaria de Corea. Los criterios de inclusión en el registro fueron las lesiones en bifurcación tratadas solo con SFA, un diámetro del vaso principal ≥ 2,5mm y un diámetro de la RL ≥ 2,3mm, confirmados mediante análisis coronario cuantitativo. Los criterios de exclusión fueron el shock cardiogénico, la reanimación cardiopulmonar y la enfermedad del tronco coronario izquierdo protegido. En la población registrada, había 367 pacientes (12,7%) con IAMCEST, todos tratados con ICP primaria. A estos pacientes se les aplicó la estrategia de 1 stent en 304 casos (82,8%) y la de 2 stents en 63 (17,2%) (figura 1). Este estudio contó con el apoyo de la Sociedad Coreana de Cardiología Intervencionista. El protocolo del estudio fue aprobado por el comité de ética de investigación de cada uno de los hospitales.

Figura 1.

Diagrama de flujo de la población en estudio. COBIS: COronary BIfurcation Stenting; IAMCEST: infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST; ICP: intervención coronaria percutánea; SCASEST: síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST; SFA: stent farmacoactivo.

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Todas las intervenciones se realizaron aplicando lo indicado por la vigente guía de práctica clínica. Todos los pacientes recibieron dosis de carga de ácido acetilsalicílico (300 mg) y clopidogrel (300-600 mg) antes de la intervención coronaria, a menos que hubieran sido tratados anteriormente con estos fármacos antiagregantes plaquetarios. Durante la ICP se utilizó anticoagulación con heparina de bajo peso molecular o heparina no fraccionada, para alcanzar un tiempo de coagulación activado de 250-300 s. La estrategia de tratamiento para la lesión en bifurcación, la vía de acceso, el tipo de SFA, el uso de ecografía intravascular y la duración del tratamiento antiagregante plaquetario combinado doble se dejaron al criterio del operador.

La información sobre el paciente, los datos de la intervención y los datos de resultados se registraron mediante un sistema de notificación a través de Internet. Se obtuvo información adicional mediante un examen de las historias clínicas o con un contacto telefónico en caso necesario. Un laboratorio central independiente en el Samsung Medical Center examinó y analizó cuantitativamente las coronariografías mediante un sistema automático de detección de límites Centricity CA 1000 (GE; Waukesha, Wisconsin, Estados Unidos) que emplea definiciones y análisis cualitativos y cuantitativos estándares15. Cuando las características de la lesión eran difíciles de clasificar debido a la presencia de lesiones obstructivas con un flujo Thrombolysis in Myocardial Infarction reducido, se utilizó la clasificación de Medina y la angiografía coronaria cuantitativa inicial tras restablecer la permeabilidad de la arteria. Las lesiones en bifurcación verdaderas se definieron como lesiones del tipo (1,1,1; 1,0,1 y 0,1,1) de la clasificación de Medina16. Las lesiones en bifurcación se dividieron en 3 segmentos para el análisis angiográfico coronario cuantitativo: vaso principal proximal, vaso principal distal y ostium de la RL. Se determinaron el diámetro luminal mínimo y el diámetro de referencia de cada segmento. Se calculó la estenosis porcentual del diámetro mediante 100 × (diámetro de referencia – diámetro luminal mínimo / diámetro de referencia). El ángulo de bifurcación se definió como el formado por el vaso principal distal con la RL en su origen, utilizando la proyección angiográfica que mostrara la mayor separación de las 2 ramas. Un comité de adjudicación de eventos clínicos independiente examinó todos los datos de resultados aportados por los centros participantes.

El éxito angiográfico en el vaso principal se definió como una estenosis residual ≤ 30% con un flujo Thrombolysis in Myocardial Infarction final de grado 3. El éxito angiográfico en la RL se definió como una estenosis residual ≤ 50% con un flujo Thrombolysis in Myocardial Infarction final de grado 311. El éxito de la intervención de ICP se definió como un éxito angiográfico sin aparejar complicaciones clínicas hospitalarias de importancia (muerte, infarto de miocardio, ictus, cirugía de bypass arterial coronario de emergencia)3. El objetivo principal fueron los eventos adversos cardiovasculares mayores (MACE), una variable compuesta de muerte de causa cardiaca, infarto de miocardio, revascularización de la lesión diana y trombosis del stent (TS). Todas las muertes se consideraron de causa cardiaca salvo que pudieran identificarse causas no cardiacas obvias. El infarto de miocardio se definió como una elevación la banda miocárdica de la creatincinasa o la troponina situada por encima del límite superior de la normalidad junto con síntomas isquémicos concomitantes o signos electrocardiográficos que indiquen isquemia. La elevación enzimática periintervención no se incluyó en esta definición del infarto de miocardio. La revascularización de la lesión diana se definió como una nueva ICP de la lesión a menos de 5mm del stent implantado. La TS se definió según las definiciones del Academic Research Consortium y se clasificó como clara, probable o posible17. En este estudio, se consideró TS tanto los casos claros como los probables. El tiempo de aparición de la TS se estratificó como temprana (en el primer mes tras la intervención índice), tardía (entre 1 mes y 1 año) o muy tardía (después de 1 año).

Los grupos de comparación principales fueron los de la técnica de 1 stent y la técnica de 2 stents en pacientes con un IAMCEST tratados con una ICP primaria. Las variables discretas se compararon mediante la prueba de la χ2 y las variables continuas, con la prueba de la t de Student o la prueba de suma de rangos de Wilcoxon, según procediera. La incidencia acumulada de eventos clínicos se calculó con estimaciones con censura para el análisis estadístico de Kaplan-Meier, y se usó el log-rank test para comparar las curvas de supervivencia de los 2 grupos. Se utilizó un modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox para calcular la hazard ratio (HR) y el intervalo de confianza del 95% (IC95%) para la comparación de las diferencias de eventos. Se aplicó el método de ponderación por probabilidad de tratamiento inversa para reducir las probabilidades de estimaciones sesgadas del efecto en los estudios observacionales18,19. Las variables elegidas para el método de ponderación por probabilidad de tratamiento inversa fueron las siguientes: edad, sexo, hipertensión, diabetes mellitus, dislipemia, antecedente de ICP, infarto de miocardio previo, fracción de eyección del ventrículo izquierdo, enfermedad multivaso, bifurcación en tronco coronario izquierdo, tipo de stent, bifurcación verdadera y puntuación SYNTAX. Se utilizó un modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox con ajuste por puntuación de propensión y ponderación de probabilidad inversa, para comparar los resultados clínicos obtenidos con las técnicas de 1 o 2 stents tras un ajuste para los posibles factores de confusión. Los análisis estadísticos se realizaron con el programa estadístico R versión 3.2.5 (R Foundation for Statistical Computing; Viena, Austria) considerando un valor de p < 0,05 como estadísticamente significativo.

Las características clínicas iniciales de los pacientes con IAMCEST según la estrategia de tratamiento aplicada se indican en la tabla 1. En el grupo de 2 stents hubo un mayor porcentaje de enfermedad multivaso y de afección del tronco coronario izquierdo, pero con menor porcentaje de hipertensión en comparación con el grupo de 1 stent. Los demás factores de riesgo de enfermedad cardiovascular fueron similares en los grupos de estrategia de 1 o 2 stents. En el subgrupo de IAMCEST con enfermedad multivaso, se trató con ICP multivaso al 44,7% de los pacientes, sin diferencias significativas en la ICP multivaso entre los grupos de 1 y 2 stents.

En la tabla 2 se presentan las características de la lesión y de la intervención en la población del estudio. Los porcentajes de bifurcación verdadera y las tasas de éxito de la intervención en la RL fueron mayores en el grupo de estrategia de 2 stents que en el de 1 stent. En el grupo de 2 stents hubo unas tasas de inflado final de balón simultáneo con la técnica de kissing y de uso de técnicas de imagen intravasculares superiores a las del grupo de 1 stent. Además, la longitud total del stent fue significativamente mayor en el grupo de 2 stents que en el de 1. No hubo diferencias significativas entre los 2 grupos por lo que respecta a las tasas de éxito de la intervención en el vaso principal ni en la oclusión aguda del vaso principal y la RL durante la ICP.

En el análisis de angiografía coronaria cuantitativa de los datos posteriores a la intervención, no se observaron diferencias significativas en la estenosis porcentual del diámetro del vaso principal entre los 2 grupos. Sin embargo, el porcentaje de estenosis del diámetro de la RL mejoró en mayor medida en el grupo de 2 stents (tabla 2).

En la figura 2 se muestran las tendencias en la proporción de uso de la estrategia de 2 stents y de SFA de segunda generación según el año de inclusión. El uso de SFA de segunda generación aumentó rápidamente a partir de 2007 y fue significativamente inferior en el grupo de estrategia de 2 stents que en el de 1 stent (tabla 2 y figura 2). Además, en los casos de los primeros años, se utilizó la estrategia de 2 stents con más frecuencia y parece que su uso fue reduciéndose gradualmente (figura 2).

Figura 2.

Tendencias de la estrategia de tratamiento y del tipo de stent utilizado a lo largo del tiempo. Se muestran las tendencias en la proporción de uso de las estrategias de 2 stents y de SFA de segunda generación según el año de inclusión. SFA: stent farmacoactivo.

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Durante la mediana de seguimiento de 38 [26-50] meses, se produjeron 44 MACE en 367 pacientes con IAMCEST que tenían lesiones culpables en bifurcación, de ellas 9 muertes cardiacas, 14 infartos de miocardio, 6 TS y 32 revascularizaciones de la lesión diana. En comparación con la estrategia de 1 stent, la de 2 stents se asoció con unas tasas más altas de MACE (1 frente a 2 stents, el 15,7 frente al 28,9%, HR = 2,10; IC95%, 1,10-4,01; p = 0,03) (tabla 3 y figura 3), y ello se debió principalmente a la TS (el 0,3 frente al 8,4%; HR = 24,70; IC95%, 2,88-211,39; p = 0,003) y a la revascularización de la lesión diana (el 11,4 frente al 25,3%; HR = 2,31; IC95%, 1,09-4,88; p = 0,03) (tabla 3 y figura 4). Las tasas de muerte de causa cardiaca y de IM no mostraron diferencias significativas entre los 2 grupos.

Figura 3.

Curvas de Kaplan-Meier con un ajuste mediante ponderación por probabilidad de tratamiento inversa de los resultados principales según la estrategia de tratamiento. Curvas de Kaplan-Meier con un ajuste mediante ponderación por probabilidad de tratamiento inversa para los MACE en pacientes con lesiones culpables en bifurcación tratados mediante ICP primaria según la estrategia de 1 o 2 stents. ICP: intervención coronaria percutánea; MACE: eventos adversos cardiovasculares mayores.

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Figura 4.

Curvas de Kaplan-Meier con un ajuste mediante ponderación por probabilidad de tratamiento inversa de los resultados secundarios según la estrategia de tratamiento. Curvas de Kaplan-Meier con un ajuste mediante ponderación por probabilidad de tratamiento inversa para la muerte cardiaca (A), el IAM (B), la RLD (C) y la TS (D) en pacientes con lesiones culpables en bifurcación tratados con ICP primaria según la estrategia de 1 o 2 stents. IAM: infarto agudo de miocardio; ICP: intervención coronaria percutánea; RLD: revascularización de lesión diana; TS: trombosis de stent.

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En la tabla 4 se muestran de manera detallada las características de los pacientes con TS. La mayoría de los casos se produjeron en la lesión del tronco coronario izquierdo tratado con una estrategia de 2 stents; 3 de los casos se produjeron pronto (el primer mes) y los otros 3 fueron tardíos (entre 1 mes y 1 año) o muy tardíos (después de 1 año). Todos los pacientes presentaron una TS durante el tratamiento antiagregante plaquetario combinado doble de mantenimiento.

Tras el ajuste empleando el método de ponderación por probabilidad de tratamiento inversa, las tendencias de los resultados clínicos fueron similares a los de los de los datos generales. El estadístico C para el modelo de predicción basado en la puntuación de propensión fue 0,87 (IC95%, 0,83-0,91), lo cual indica buena discriminación (bondad de ajuste de Hosmer-Lemeshow, p = 0,68). La tasa de MACE fue significativamente mayor en el grupo de estrategia de 2 stents que con la de 1 (HR ajustada [HRa] = 1,85; IC95%, 1,19-2,87; p = 0,006) (tabla 3). Además, la TS (HRa = 19,83; IC95%, 3,04-129,41; p = 0,002) y la revascularización de la lesión diana (HRa = 2,17; IC95%, 1,29-3,63; p = 0,003) se produjeron con más frecuencia en el grupo de 2 stents que en el de 1 (tabla 3).

En el modelo de riesgos proporcionales de Cox con ponderación por probabilidad inversa multivariable, la estrategia de 2 stents fue un factor independiente predictivo de MACE (HRa = 1,82; IC95%, 1,16-2,84; p = 0,009). Este resultado se mantuvo tras realizar un análisis de riesgos en competencia para introducir un ajuste respecto a la mortalidad de causa no cardiovascular (HRa = 1,75; IC95%, 1,16-2,65; p = 0,008)20,21. Durante el seguimiento se produjo la muerte de causa no cardiovascular de 6 pacientes. Otros factores predictivos independientes fueron la puntuación SYNTAX (HRa = 2,12; IC95%, 1,30-3,44; p = 0,002), la edad (HRa = 1,04; IC95%, 1,02-1,06; p = 0,001) y la lesión en bifurcación verdadera (HRa = 1,98; IC95%, 1,18-3,31; p = 0,10) (tabla 5).

El IAMCEST es un síndrome clínico definido por unos síntomas característicos de isquemia miocárdica junto con una elevación persistente del segmento ST en el electrocardiograma y la posterior liberación de biomarcadores de necrosis miocárdica. La ICP primaria es la estrategia de reperfusión preferida para los pacientes con un IAMCEST22,23. El principio más importante en el tratamiento del IAMCEST es la reperfusión rápida de la arteria coronaria ocluida; en este sentido, un método sencillo como la estrategia de 1 stent con un abordaje condicional para reducir el tiempo de intervención puede ser mejor. Hay 5 estudios previos en los que se evaluó la repercusión que tienen las lesiones en bifurcación en los resultados angiográficos y clínicos en pacientes con IAMCEST tratados con una ICP primaria10–14. Aunque sin uniformidad en el tiempo de intervención, todos estos estudios mostraron unos resultados de eficacia similares en el IAMCEST con o sin lesiones en bifurcación. Sin embargo, se trató con una estrategia de 1 stent a más del 90% de los participantes incluidos en los 4 estudios previos, y no se dispuso de datos de comparación de los resultados clínicos y la estrategia de tratamiento. A diferencia de los estudios anteriores, en este se incluyó una mayor proporción de pacientes tratados con la estrategia de 2 stents; en consecuencia, se pudo analizar la estrategia de tratamiento preferida para los pacientes con IAMCEST que tenían lesiones culpables en bifurcación.

La lesión en bifurcación continúa siendo uno de los aspectos más difíciles de la cardiología intervencionista y se asocia con una tasa de éxito de la intervención inferior y a una tasa de eventos adversos cardiacos a largo plazo más alta24. Un estudio anterior de nuestro grupo indicó que los MACE se dieron con más frecuencia en los pacientes con síndrome coronario agudo que en los que tenían una enfermedad estable25. En consonancia con lo indicado por un estudio previo, las tasas de eventos clínicos en la población de nuestro estudio fueron mayores que en los ensayos previos que excluyeron a los pacientes con IAMCEST y lesiones en bifurcación4–8. El estudio DKCRUSH-II9 fue el único ensayo controlado y aleatorizado que incluyó a pacientes con IAMCEST en la comparación de la estrategia condicional de 1 stent con la estrategia de 2 stents. En dicho estudio, tenía un IAMCEST el 12,7% de la población aleatorizada de pacientes con lesiones en bifurcación. Tiene interés señalar que la proporción de pacientes con IAMCEST en los datos de nuestro registro fue también del 12,7% para los datos de registro no aleatorizados9. En el análisis post-hoc del estudio DKCRUSH II se observó que los resultados clínicos en los pacientes con IAMCEST tratados con la técnica de aplastamiento con doble kissing fueron comparables a los de los tratados con la técnica de 1 stent condicional, pero la aplicación de estos resultados a la práctica clínica tiene varias limitaciones26. En primer lugar, resulta difícil determinar la estrategia preferida debido a que el tamaño muestral es muy pequeño (33 pacientes con la técnica de aplastamiento con doble kissing y 30 con el implante de stent condicional). Segundo, se excluyó del análisis a los pacientes con una lesión en bifurcación en el tronco coronario izquierdo. A diferencia del estudio previo, los resultados del nuestro indican que la estrategia de 2 stents se asocia con unas tasas de MACE superiores que con la de 1 stent condicional en los pacientes con una lesión culpable en bifurcación. Además, la técnica de 2 stents es un factor independiente predictivo de MACE, debido principalmente a las tasas más altas de revascularización de la lesión diana y de TS. Nuestros datos indican también que el porcentaje de uso de la estrategia de 2 stents para el tratamiento de las lesiones culpables en bifurcación de los pacientes con IAMCEST fue reduciéndose gradualmente. Este resultado podría estar influido por varios estudios aleatorizados amplios que se mostraron favorables a la estrategia de 1 stent y se publicaron a finales de la primera década de este siglo4–8. De manera coherente con lo indicado por estudios previos, los pacientes tratados con la estrategia de 1 stent presentaron unos resultados favorables en los pacientes con IAMCEST que tenían una lesión culpable en bifurcación. Sin embargo, este estudio se realizó en la misma época que los ensayos controlados y aleatorizados previos y, por consiguiente, puede no reflejar la práctica clínica actual. Sería útil disponer de estudios controlados y aleatorizados, bien diseñados, para confirmar este resultado.

El presente estudio indica que los factores independientes predictivos de MACE son la estrategia de 2 stents, la puntuación SYNTAX, la bifurcación verdadera y la edad avanzada. La puntuación SYNTAX es un sistema de puntuación angiográfica completo que se basa en la anatomía coronaria y las características de la lesión27; que ha sido validado como factor predictivo independiente en los pacientes con IAMCEST28. Coincidiendo con lo indicado por el estudio previo, nuestro estudio puso de manifiesto que la puntuación SYNTAX es un factor independiente predictivo de MACE en los pacientes con IAMCEST y una lesión culpable bifurcada. Además, algunos estudios previos indicaron que la lesión en bifurcación verdadera se asociaba con una mayor incidencia de complicaciones de la intervención y resultado a largo plazo desfavorable, en comparación con otros tipos de lesiones29,30. Estos resultados se confirmaron en nuestro estudio. Así pues, los médicos deben considerar cuidadosamente la estrategia de tratamiento que aplicar a los pacientes que necesitan una técnica de 2 stents y tienen una puntuación SYNTAX alta o una bifurcación verdadera.

Los implantes de SFA en lesiones en bifurcación se asocian con un aumento del riesgo de TS31. Ong et al.32 señalaron que el implante de stents en una bifurcación (mediante técnica de aplastamiento, stent en t o aplastamiento en culotte) en el contexto de un infarto agudo de miocardio era un factor independiente de riesgo de TS muy significativo. En consonancia con lo observado en estudios previos, los pacientes tratados con la estrategia de 2 stents tuvieron mayor riesgo de TS que los tratados con 1 stent. Tiene interés señalar que, en la población de nuestro estudio, todos los casos de TS se produjeron durante el tratamiento antiagregante plaquetario combinado doble de mantenimiento. Además, la mayor parte de los casos de TS se produjeron después del tratamiento del vaso principal izquierdo con 2 stents. Estos resultados indican que el implante de 2 stents, sobre todo en el tronco coronario izquierdo, requiere una atención adicional aun usando tratamiento antiagregante plaquetario combinado doble de mantenimiento. Sin embargo, estos resultados deben interpretarse con precaución, ya que la TS de vasos pequeños podría estar infradiagnosticada.

El presente estudio tiene varias limitaciones. En primer lugar, es un estudio observacional no aleatorizado, y ello puede haber afectado a los resultados a causa de factores de confusión. Además, la elección de la estrategia de tratamiento, la medicación, el tipo de stent y la técnica de implante se basó en la preferencia del médico. Concretamente, en algunos pacientes del grupo de estrategia de 2 stents no se utilizó el inflado simultáneo del balón con la técnica de kissing final, que se recomienda claramente para las lesiones en bifurcación tratadas con intervenciones complejas. Esto podría haber afectado al peor pronóstico del grupo de estrategia de 2 stents. Aunque se utilizó un análisis con ponderación por probabilidad de tratamiento inversa para introducir un ajuste respecto a las diferencias iniciales y reducir el sesgo de selección, las variables no medidas no fueron corregibles. En segundo lugar, no se pudo presentar algunas variables críticas relacionadas con el IAMCEST, como el flujo Thrombolysis in Myocardial Infarction inicial, ya que el registro COBIS II se centró en las lesiones en bifurcación, no en los IAMCEST. Tercero, los tamaños muestrales probablemente fueran insuficientes para el análisis comparativo de los 2 grupos en cuanto al riesgo de TS. Además, no es seguro que el aumento del riesgo de TS en el grupo de 2 stents se asociara solo con la estrategia de 2 stents, ya que casi todos los casos de TS se produjeron en pacientes tratados con un SFA de primera generación, que se usaron con más frecuencia en el grupo de 2 stents. Sin embargo, hasta donde nosotros sabemos, este es el estudio más amplio que haya comparado la estrategia de 1 stent con la de 2 en pacientes con IAMCEST y una lesión culpable en bifurcación. Cuarto, se excluyó a los pacientes con shock cardiogénico o reanimación cardiopulmonar. Además, nuestros datos no incluyen a pacientes sometidos a cirugía de bypass arterial coronario o ICP con solo angioplastia con balón. En consecuencia, los resultados presentados no pueden extrapolarse a estos subgrupos de pacientes. Quinto, la variable principal de valoración no incluyó la muerte de causa no cardiovascular y, por consiguiente, los pacientes que fallecieron por motivos no cardiovasculares antes de que se produjera un MACE quedan fuera del conjunto de riesgo. Aunque se realizó un análisis de riesgos en competencia y los resultados fueron coherentes, esto podría haberse visto afectado por las tasas muy bajas de muerte de causa no cardiovascular. Además, no se dispuso de datos sobre el motivo de la nueva revascularización de la lesión diana, que es uno de los principales factores contribuyentes a la variable de valoración principal. Así pues, es posible que las diferencias en la revascularización de la lesión diana pudieran haberse derivado de una angiografía de seguimiento programada realizada por motivos no clínicos. Por último, los nuevos inhibidores del P2Y12, como ticagrelor o prasugrel, con los que se ha observado un resultado superior al de clopidogrel en el síndrome coronario agudo, no estaban disponibles en este estudio, dada la fecha de inclusión de la población en estudio. Además, se trató con SFA de primera generación a la mayoría de los pacientes, y ya no se utilizan. Aunque se han presentado pocos datos de comparación de la eficacia de los SFA de primera y de segunda generación en las lesiones en bifurcación, los SFA de segunda generación podrían reducir el riesgo de eventos adversos cardiacos como consecuencia de la reducción del grosor de los struts y la mejora de la compatibilidad polimérica y de la liberación de fármacos. Así pues, es necesario un estudio más amplio con SFA de segunda generación para confirmar los resultados de este y evaluar el efecto de los SFA de segunda generación en las lesiones en bifurcación en pacientes con IAMCEST sometidos a ICP primaria.