Revista Española de Cardiología Revista Española de Cardiología
Rev Esp Cardiol. 2004;57:99-108 - Vol. 57 Núm.02 DOI: 10.1157/13057259

¿Está justificado el uso sistemático de stents con fármacos? Argumentos a favor

Mariano Valdés Chávarri a

a Servicio de Cardiología. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia. España.

Palabras clave

Stents liberadores de fármacos. Sirolimus. Paclitaxel. Eficacia. Efectos secundarios.

Resumen

La eficacia de los stents liberadores de fármacos medida por la pérdida tardía de luz, el porcentaje de volumen neointimal, la reestenosis, la revascularización de la lesión tratada y los eventos cardíacos mayores es significativamente mejor que la de los stents convencionales. La incidencia de la trombosis y aneurismas coronarios es similar. Aunque hay un ligero aumento no significativo de las aposiciones incompletas tardías, éstas no conducen a un aumento de los eventos clínicos. A pesar de diferentes argumentaciones contra su uso sistemático, en la actualidad sólo los costes limitan su uso generalizado.

Artículo

INTRODUCCIÓN

Nadie discute hoy día el papel fundamental que los stents han tenido en el desarrollo de la moderna cardiología intervencionista. A partir de la publicación de los 2 amplios estudios BENESTENT y STRESS en 19941,2, a pesar de que trataron lesiones de al menos 3 mm y de una longitud máxima de 15 mm, lesiones muy simples y no representativas de más del 20% de la práctica diaria habitual, la «stent-manía» se extendió de forma imparable y el aforismo «just stent it» hizo que en la práctica se implantara un stent en todas las lesiones en las que se pudiera. Sin embargo, las diferencias con respecto al balón, aunque espectaculares para la época, dejaban una tasa de reestenosis a los 6 meses del 22-31%, una tasa de nueva revascularización en la lesión tratada (RLT) y supervivencia libre de eventos muy mejorable e incluso no hubo diferencias significativas para los eventos isquémicos.

No podía resultar extraño que en estas décadas de continua mejora se barajaran numerosas opciones encaminadas a eliminar, o al menos disminuir considerablemente, esa alta tasa de reestenosis, que en lesiones menos favorables llegaba al 60-70%. Dos ejemplos son los trabajos de 2 grupos españoles que presentan sus primeras experiencias en este número de la Revista Española de Cardiología3,4. No es el objeto de este trabajo revisar las numerosas opciones utilizadas para el control de la reestenosis ni incluso las realizadas con stents5-8. Tampoco lo es revisar las distintas formulaciones de los stents liberadores de fármacos (ST-F) o sus estudios positivos y negativos, sino si los actualmente disponibles, Cypher de Johnson & Johnson y Taxus de Boston Scientific, tienen las suficientes seguridad y eficacia como para ser utilizados de manera sistemática en vez de los stents convencionales.

EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS STENTS LIBERADORES DE FÁRMACOS

Desde las dos primeras publicaciones de implantes humanos de Sousa y Serruys9,10 se han publicado estudios aleatorizados con sirolimus, como el RAVEL11-13, SIRIUS14 y E-SIRIUS15, y registros como el RESEARCH16,17 y los de reestenosis intra-stent de São Paulo18 y Rotterdam19. Con paclitaxel en polímero se han publicado los estudios TAXUS I20, II21 y IV22 y el ASPECT con paclitaxel encapsulado sin polímero23-25. En diferentes congresos se han presentado nuevos estudios aleatorizados, como el C-SIRIUS26 con sirolimus, FUTURE con everolimus26-28, TAXUS IV con paclitaxel en polímero29,30, o subanálisis o seguimientos de los ya publicados, SIRIUS31,33, E-SIRIUS34,35 y RAVEL36, registros como el E-CHYPHER37, WISDOM38, RESEARCH39, el suizo40, el alemán41, así como numerosas publicaciones de diferentes centros con distintas lesiones tratadas: troncos42,43, bifurcaciones44,45, puentes de safena46,47, reestenosis intra-stent48-51, oclusiones totales52,53, multivaso54, vasos pequeños55,56, vasos > 36 mm57 e infarto agudo de miocardio (IAM)58,59.

Si comparamos los datos de la fase inicial, entre los estudios BENESTENT y STRESS se incluyó a 923 pacientes. En la actualidad, en estudios aleatorizados se ha incluido a 1.598 con sirolimus, 625 con paclitaxel en polímero y 177 con paclitaxel encapsulado, con un total de 2.400 pacientes. Si añadimos los estudios aleatorizados presentados en congresos, con 100 pacientes en el C-SIRIUS y 1.326 en el TAXUS IV, la cifra de pacientes incluidos ascendería a 3.826, frente a los 923 de los iniciales stents convencionales. Pero no sólo el número, sino también sus características basales. Ya vimos que las lesiones de los estudios BENESTENT y STRESS eran ≥ 3 mm y de 15 mm de longitud, similares a las del TAXUS I y II (3-3,5 y ≤ 12 mm, respectivamente), algo más fáciles que en el RAVEL (2,5-3,5 mm con un stent de 18 mm) pero no comparables con las lesiones del E-SIRIUS (2,5-3,5 y 15-30 mm), el C-SIRIUS (hasta 32 mm de longitud), ni TAXUS IV (2,5-3,5 y hasta 28 mm).

Es cierto que los datos de los que disponemos con los stents convencionales no pueden compararse globalmente con los que tenemos hoy día con ST-F, pero a pesar de todo es bueno recordar que el número de estudios aleatorizados que apoyan el uso de los stents convencionales frente a balón no son demasiado numerosos: 10 para oclusiones totales, 2 en safenas, 6 en vasos pequeños, 2 en vasos largos, 2 para descendente anterior proximal, uno para reestenosis y 11 para IAM, con un número total de pacientes que, salvo el IAM, en el que se incluyó a más de 4.500, está por debajo de 1.500 y en 4, correspondientes a las safenas, lesiones largas, descendente anterior proximal y reestenosis, no llegan en total ni a los 500 pacientes. Además, salvo los estudios BENESTENT y STRESS, publicados en 1994, el resto fue publicado entre los años 1998 y 2000, lo que no impidió que, en la mayoría de los casos, los stents convencionales se estuvieran ya utilizando de forma sistemática en la práctica habitual60. Los estudios aleatorizados acabaron confirmando lo que se observaba en la práctica habitual y su falta no impidió su utilización.

Se han utilizado 2 tipos de parámetros, angiográficos y clínicos, para valorar la eficacia de cualquier tipo de stent. Con los parámetros angiográficos o utilizando ultrasonidos se determina la pérdida tardía de la luz y el porcentaje de volumen neointimal, así como la reestenosis. Los parámetros clínicos utilizan la RLT y los eventos cardíacos mayores (ECM). Como se puede observar, la pérdida tardía de luz varía entre 0,85 y 1 mm para los stents convencionales, mientras que no llega a 0,20 mm con la familia limus y a 0,40 mm con el paclitaxel. Algo parecido ocurre con el porcentaje de volumen neointimal, con valores del 30% para los stents convencionales frente a menos del 3% para la familia limus y del 13% para el paclitaxel (fig. 1). Sin embargo, al comparar la reestenosis, entendida como > 50%, las cifras son muy parecidas para ambas familias, en torno al 22% para los stents convencionales y por debajo del 9% en los ST-F (fig. 2). En las lesiones más favorables, similares a las incluidas en los estudios BENESTENT y STRESS, los valores son todavía más bajos, con un 0% tanto en el RAVEL como en el FUTURE I y II y TAXUS I. Esto hizo concebir inicialmente el sueño perseguido de reestenosis cero61, pero en las lesiones más similares a las encontradas en la práctica habitual los porcentajes ascienden al 8%. Es importante señalar esta diferencia entre los valores de proliferación neointimal y la reestenosis final. Todo parece apuntar a que mientras no se alcanza un determinado valor de proliferación intimal, la reestenosis angiográfica no se produce. Por ello, a pesar de una mayor capacidad de inhibición con sirolimus y everolimus, al final, la reestenosis angiográfica es semejante.

Fig. 1. Eficacia comparativa entre stent (ST) convencional y diferentes estudios aleatorizados con ST-F (stent liberador de fármaco). Parámetros con ultrasonidos. A: pérdida tardía de la luz. B: porcentaje de volumen de neoíntima. F I: FUTURE I; F II: FUTURE II; TX I: TAXUS I; TX II sr: TAXUS II slow release; TX II mr: TAXUS II moderate release; TX IV: TAXUS IV; ASP: ASPECT.

Fig. 2. Eficacia comparativa entre stent (ST) convencional y diferentes estudios aleatorizados con ST-F (stent liberador de fármaco). Reestenosis angiográfica. ASP: ASPECT; C-Sr: C-SIRIUS; E-Sr: E-SIRIUS; F I: FUTURE I; F II: FUTURE II; N-Sr: NEW SIRIUS; Rv: RAVEL; Sr: SIRIUS; TX I: TAXUS I; TX II sr: TAXUS II slow release; TX II mr: TAXUS II moderate release; TX IV: TAXUS IV.

Del subanálisis de las reestenosis en ST-F parecen desprenderse algunas consecuencias. En primer lugar, a diferencia del patrón de reestenosis cuando las lesiones son tratadas con stents convencionales, en las que predominan los tipos difuso, proliferativo y las oclusiones completas, con los ST-F el patrón de reestenosis es focal en el 87%, es decir, la reestenosis intra-stent es considerablemente más benigna que con los stents no recubiertos, y esto sucede por igual con el uso de sirolimus o de paclitaxel62,63. En segundo lugar, la reestenosis post-stent, que con los stents convencionales guardaba una relación directa con la longitud del stent implantado pasando de un 29,7% con stents de 8 mm a un 52,4% cuando la longitud total de stent es de 40 mm, se pierde también con los ST-F, de forma que es del 1,7% en longitudes de 8 mm pero sólo aumenta al 6,5% si la longitud total llega a los 40 mm. En tercer lugar, a diferencia de los stents convencionales, que en mujeres, diabéticos, stents múltiples y vasos pequeños, entre otros, aumentaban de forma clara el porcentaje de reestenosis, al usar los ST-F, las tasas de reestenosis angiográfica están prácticamente igualadas en todo tipo de lesiones.

Con respecto a los resultados clínicos (fig. 3), la RLT es del 20% con los stents convencionales y de menos del 5% con los ST-F, sin diferencias entre ambos grupos farmacológicos, además de ser independiente de las características lesionales, al igual que sucedía con la reestenosis angiográfica. Con respecto a los ECM, de nuevo se obtiene tasas superiores al 20% para los stents convencionales y por debajo del 9% para los ST-F, y prácticamente similares en ambas familias farmacológicas.

Fig. 3. Eficacia comparativa entre stent (ST) convencional y diferentes estudios aleatorizados con ST-F (stent liberador de fármaco). Valores clínicos. A: revascularización de la lesión tratada (RLT). B: eventos cardíacos mayores. C-Sr: C-SIRIUS; E-Sr: E-SIRIUS;F I: FUTURE I; F II: FUTURE II; N-Sr: NEW SIRIUS; Rv: RAVEL; Sr: SIRIUS; TX I: TAXUS I; TX II sr: TAXUS II slow release; TX II mr: TAXUS II moderate release; TX IV: TAXUS IV.

Por tanto, resulta evidente y se ha demostrado con claridad que los ST-F de sirolimus y paclitaxel con polímero producen una significativa menor proliferación neointimal, reestenosis angiográfica, RLT y eventos isquémicos mayores, y una mayor supervivencia libre de eventos que los stents convencionales (fig. 4). A pesar del menor número de pacientes estudiados hasta el momento, con everolimus y paclitaxel encapsulado sin polímero se obtienen unos resultados semejantes a los dos anteriormente citados, comercializados y con frecuencia utilizados en nuestro medio.

Fig. 4. Comparación de los resultados clínicos y angiográficos entre balón, stent convencional en los estudios BENESTENT y STRESS y ST-F (stent liberador de fármaco) de los estudios aleatorizados.

Si la eficacia es importante, no lo es menos su seguridad. A este respecto, debemos mencionar tres apartados: las trombosis, las aposiciones incompletas y los aneurismas.

La trombosis es, quizá, la complicación más temida y la que ha sembrado más dudas por los comentarios aparecidos en la prensa. Sin embargo, tanto en los estudios aleatorizados como en los registros, la incidencia de trombosis aguda, subaguda o tardía no es mayor que la de los stents convencionales, que se cifra en el 1-2%64.

La aposición incompleta no es un hecho infrecuente inicialmente si la medida del stent utilizado no es la correcta o la expansión resulta inadecuada. Dado que los ST-F liberan sustancias antiproliferativas e inmunodepresoras y que con ultrasonidos intracoronarios han podido observarse aposiciones incompletas tardías que no estaban inicialmente, se creyó que un remodelamiento positivo por debilitamiento de la adventicia podría ser la causa y la trombosis tardía su consecuencia, lo que se ha publicado de manera esporádica en la bibliografía. A pesar de que la incidencia de aposiciones incompletas tardías es mayor con los ST-F, aunque parece que va disminuyendo (1,1% en el TAXUS IV frente a 8,5% del TAXUS II y 8,7% del SIRIUS, probablemente por la mejor técnica de liberación), en ningún caso su presencia se ha relacionado con trombosis tardía del stent ni con eventos cardíacos mayores65.

Con respecto a los aneurismas, dilatación localizada en el lugar del implante con riesgo de rotura, los datos demuestran que, inicialmente, la incidencia es la misma con ST-F que con stents convencionales, del 0,5-0,7%; asimismo, en el seguimiento, la incidencia es mayor con stents convencionales (1 frente a 0,4%), aunque sin diferencias significativas; y, finalmente, de modo similar a la aposición incompleta, la existencia de aneurismas no se correlaciona con la aparición de trombosis del stent ni con eventos cardíacos mayores66.

Por tanto, parece también demostrado que la seguridad de los ST-F es semejante a la de los stents convencionales, sin aumento de la incidencia de trombosis ni de aneurismas con un ligero aumento de la incidencia de aposición incompleta tardía, pero sin ninguna repercusión clínica.

¿POR QUÉ NO SE UTILIZAN, DADA LA EVIDENCIA CIENTIFICA DE EFICACIA Y SEGURIDAD?

A pesar de los datos aportados, su validez desde el punto de vista científico se sigue poniendo en entredicho. Se habla de que los estudios aleatorizados no representan la práctica diaria habitual, con lesiones mucho más sencillas y, por tanto, con tasas mucho más favorables. Además, faltan datos de muchas lesiones, los resultados tienen un seguimiento muy corto para estar seguro de que no aparece el fenómeno del catch-up, las propias guías de un grupo de expertos no los universalizan, nadie los utiliza al 100% y, por último, dados los costes de los ST-F, acabaremos con el sistema en bancarrota, por lo que sólo deben ser implantados en las lesiones de alto riesgo.

Con respecto al primer aspecto, varios registros se han diseñado precisamente para obtener datos del mundo real. En el registro E-SIRIUS con ST-F de sirolimus35 se han incluido 8.215 stents en vasos de 2,25-3,5 mm y lesiones de 8-33 mm. Además de 6.330 lesiones de novo, incluye 1.027 reestenosis, 172 safenas, 145 troncos proximales, 698 oclusiones completas y 702 lesiones bifurcadas. A pesar de la mayor complejidad de las lesiones, los resultados son comparables a los de los estudios aleatorizados, con una RLT del 7% y una supervivencia libre de eventos a los 6 meses del 92%. El registro RESEARCH, realizado en el Torax Center de Rotterdam37 con 1.072 pacientes y 2.346 stents, incluyó 338 lesiones multivaso, 205 < 2,25 mm, 214 bifurcaciones, 312 con longitudes > 48 mm, 71 oclusiones totales, 51 troncos, 462 anginas inestables y 241 infartos agudos. A pesar de ello, la RLT sigue baja, con un 2,7% global, un 0% en el infarto y un 9,8% en las bifurcaciones. Algo parecido ocurre en el registro WISDOM con paclitaxel con polímero38, con 778 pacientes y 968 stents, un 33% en diabéticos, un 18% en IAM, un 34% en angina inestable, < 2,5 mm en el 12%, > 30 mm en un 14% o tronco en un 15%. A los 6 meses, la cifra de RLT es del 3% y la de ECM del 4,3%; a los 12 meses, el 94% de los pacientes se encuentra libre de reintervención. Estos resultados confirman que, en la práctica diaria, los resultados son superponibles a los de los estudios aleatorizados, tanto en eficacia como en seguridad.

Con respecto a la falta de datos sobre algunas lesiones en concreto, como largas, vasos pequeños, lesiones ostiales, safenas, troncos, bifurcaciones, oclusiones totales o infartos, es verdad que no se dispone de estudios aleatorizados de todas las lesiones, como tampoco con los stents convencionales; sin embargo, como se puede observar en la bibliografía, hoy día existen estudios observacionales de todas las lesiones con resultados positivos. Mientras llegan los estudios, muchos de ellos en fase de inclusión de pacientes, cabe la espera o pensar que el efecto será semejante en mayor o menor grado en todas las lesiones. Dos situaciones particulares con gran componente proliferativo neointimal, como es el caso de los diabéticos y la reestenosis intra-stent, podrían aportar datos que confirmen que no tiene mucho sentido pensar que la inhibición de la proliferación neointimal será diferente para cada lesión.

Aunque no hay estudios realizados exclusivamente en diabéticos, al analizar los estudios SIRIUS y TAXUS IV, con un 25% de diabéticos, se observa que, aunque las tasas de reestenosis y RLT son claramente superiores a los no diabéticos, las diferencias con los controles siguen siendo espectaculares a favor de los ST-F, tanto en los tratados con medicación oral como con insulina (fig. 5). Sorprendentemente, los resultados en diabéticos tratados con insulina son mejores con paclitaxel que con sirolimus, así como la reestenosis con medicación oral, lo que puede deberse al limitado número de pacientes tratados con insulina o a efectos adicionales del paclitaxel poco conocidos hasta el momento. Otro grupo con una alta capacidad proliferativa es el de reestenosis intra-stent. Sin embargo, aunque no hay ningún estudio aleatorizado finalizado, disponemos de 4 registros, un estudio comparativo67 y numerosos estudios observacionales. En todos ellos, los resultados siguen siendo positivos, con grandes diferencias a favor de los ST-F frente a los resultados con los stents convencionales, cifras de RLT del 0% en la serie de São Paulo y del 10-20% en las restantes, y valores de reestenosis del 4% en la de São Paulo y del 12,5 y el 16% en el resto, muy por debajo de la obtenida con stents convencionales, que se sitúan entre el 40 y el 60%.

Fig. 5. Incidencia de reestenosis y revascularización de la lesión tratada (RLT) en el SIRIUS y el TAXUS IV a 12 meses en pacientes diabéticos.ST-F: stent liberador de fármacos; ST: stent

Con respecto al seguimiento corto con la posible aparición de una reestenosis más tardía, fenómeno del catch-up, los datos de que disponemos tampoco apoyan esta teoría. En el estudio FIM, de Sousa et al68,69, en el seguimiento a 1 y 2 años, la luz intra-stent permaneció prácticamente igual y no hubo reestenosis tardías. En el seguimiento del TAXUS I, a los 24 meses, los eventos cardíacos mayores siguieron igual que a los 9 meses, con el 3,3 frente al 10% de los stents convencionales; la RLT fue del 0% y el volumen de hiperplasia neointimal no cambió (8,3 a los 6 meses y 9,7 a los 12 meses). Estos resultados son muy parecidos a los obtenidos en el TAXUS II y IV al año, con una supervivencia libre de eventos semejante y con diferencias con los stents convencionales que en vez de disminuir se amplían (del 8,8% a los 6 meses al 10,5% a los 12 en el TAXUS II y del 9,3 al 10,7% en el TAXUS IV), en el SIRIUS al año (una reducción de la RLT del 12,5% a los 9 meses y del 15,1% al año) y en el RAVEL, donde la supervivencia libre de RLT es, a los 2 años, del 97,5%, frente al 86,4% de los stents convencionales. Por tanto, ninguno de los estudios parece indicar que el efecto beneficioso se pierda con el tiempo, sino que, por el contrario, se mantiene y amplía.

Con respecto a unas guías de práctica, hay que recordar que son guías elaboradas tan sólo por 2 autores, O'Neill y Leon70, no las guías consensuadas de una sociedad cardiológica, y que se han publicado hace más de 6 meses, por lo tanto, se han escrito hace casi 8 meses y los mismos autores, antes de la conclusión final, escriben: «debido a que muchos estudios están completos aunque no publicados, estos criterios pueden cambiar drásticamente en el próximo año». Claramente, en el año 2003 hemos asistido a las presentaciones del C-SIRIUS, E-SIRIUS, TAXUS IV, registro RESEARCH, así como a más de 100 comunicaciones que han cambiado la evidencia que teníamos hace un año.

Todavía tiene menos valor que se esgrima como argumento lo que se hace en Europa, España o Estados Unidos. Una cosa es la base científica de la evidencia y otra totalmente diferente lo que uno en cada lugar, y en muchas ocasiones por circunstancias ajenas, acabe teniendo que hacer o dejar de hacer. La evidencia de los ST-F es clara y consistente, y no se modifica porque, por situaciones coyunturales, las más de las veces económicas y temporales, no puedan utilizarse stents convencionales con la frecuencia que sería deseable.

Antes de concluir, se hace necesario, aunque sea brevemente, mencionar el aspecto económico y la valoración de la relación coste/eficacia. Debemos reconocer que, hoy día, en España como en todo el mundo, el coste es el verdadero factor limitante de la utilización de estos stents. Si el coste del stent recubierto fuera igual al del no recubierto, esta controversia carecería de sentido y el implante de stents recubiertos sería universal y exclusivo. Si recordamos los costes de hace una década del material que empleamos hoy día podemos constatar que los precios de balones y stents se han reducido un 50-60%. Nada hace pensar que los ST-F sean una excepción. Esto dependerá primordialmente de su expansión y competencia, que obligará a la industria, como ya lo ha hecho, a replantearse sus precios con la aparición de nuevos stents. Por otra parte, nuestro sistema sanitario tendrá que plantearse, si fuera necesario, otras medidas de financiación acordes con el objetivo de garantizar una adecuada salud médica y teniendo en cuenta que el progreso de la medicina es tan rápido que una década actual corresponde a muchos siglos anteriores, por lo que los ST-F son sólo un peldaño más que dentro de pocos años habrá dejado paso a otros no menos costosos para la sociedad. Aunque los estudios realizados sobre coste/eficacia por Cohen et al en Estados Unidos71 y por Serruys del Torax Center en Rotterdam no son totalmente aplicables a nuestro medio, un primer análisis del RAVEL realizado por Lemos et al72 hallaba un incremento de tan sólo 166 euros en el tratamiento de estas lesiones, con una baja tasa de reestenosis con ST-F, lo que hace pensar que en otras lesiones con mayor incidencia de reestenosis, el coste/beneficio sería favorable para los ST-F. A pesar de estos estudios iniciales, se hace cada vez más necesario un análisis de coste/eficacia propio en nuestro sistema sanitario, no sólo de los ST-F, sino de muchos otros procedimientos diagnósticos o terapéuticos. Mantener que, debido a los costes, sólo deberían implantarse en las lesiones de mayor riesgo, no tiene demasiado sentido, ya que precisamente en las lesiones más fáciles es donde se ha demostrado una reestenosis cero; por otra parte, no disponemos, a nivel individual, de ningún método fiable de cálculo de la incidencia de reestenosis de una determinada lesión.

CONCLUSIONES

En conclusión, creemos que los datos existentes en la bibliografía apoyan de forma evidente el uso de ST-F en cualquier paciente al que se ha decidido implantar un stent, con una seguridad al menos comparable a la de los stents convencionales. El uso de los ST-F nos llevará indefectiblemente a ampliar sus indicaciones y a que lesiones previamente no subsidiarias de procedimientos percutáneos lo sean dentro de unos pocos años. Si con la introducción de los primeros stents metálicos se produjo una primera revolución comparable a la revascularización quirúrgica con safenas, sería lícito admitir que con la aparición de los ST-F se ha producido la segunda, sólo comparable con la revascularización quirúrgica arterial. La colaboración estrecha entre los políticos y profesionales sanitarios y la industria ha de hacer posible que los ST-F puedan ser implantados de modo universal a todos los pacientes con arteriosclerosis coronaria subsidiarios de revascularización percutánea.


Correspondencia: Dr. M. Valdés Chávarri.
Portillo de San Antonio, 8, 5.° D. 30005 Murcia. España.
Correo electrónico: valdeschavarri@valdeschavarri.e.telefonica.net"> valdeschavarri@valdeschavarri.e.telefonica.net

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0300-8932/© 2004 Sociedad Española de Cardiología. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.

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