Es posible que una proporción de estos pacientes presentasen trastornos monogénicos hereditarios, como síndrome de QT largo, síndrome de Brugada o taquicardia ventricular polimorfa catecolaminérgica3,8-11. En los casos de síndrome de muerte súbita del lactante3,4, se han notificado defectos en el gen SCN5A, que también causa el síndrome de Brugada y el síndrome de QT largo. Se llevó a cabo un análisis molecular retrospectivo y post mórtem de la MSC con corazón estructuralmente normal basado en una serie de autopsias tras MSC procedente del Registro Edwards de enfermedades cardiovasculares en St. Paul, Minnesota, Estados Unidos. Mediante un enfoque basado en «genes candidatos», sólo 2 (17%) de 12 pacientes presentaban defectos identificables entre los cinco genes candidatos comprobados. Behr et al evaluaron a las familias de 32 sujetos con MSC no explicada. De las 32 familias, 7 (22%) presentaban una de estas afecciones cardiacas hereditarias: síndrome de Brugada (n=4), enfermedad cardiaca electrofisiológica y estructural sin identificar (n=1), distrofia miotónica (n=1) y miocardiopatía hipertrófica (n=1). Sin embargo, en 5 de los 7 probandos que condujeron a estas familias no se pudo identificar una anormalidad genética. En el estudio de Minnesota, sólo en 3 (17%) de 18 casos había antecedentes familiares de MSC, lo que indica que es probable que la historia familiar sea un predictor fiable de riesgo clínico sólo en una minoría de los casos de muerte súbita sin explicar en la población en general12,13.

Al igual que la MSC en general, la muerte súbita no explicada parece ser más común entre los varones (intervalo de la media de edad, 24–32 años), con series de autopsias que notifican que entre el 63 y el 68% de los sujetos afectados son varones. Sin embargo, dado que la tasa total de mortalidad por MSC entre las mujeres es inferior, probablemente los casos de muerte súbita de mujeres no explicada constituyen una mayor proporción que entre los varones, en particular los adultos más jóvenes. En la serie de autopsias realizadas a 270 personas procedentes del Registro Edwards de MSC, el grupo de edad comprendida entre los 35 y los 44 años incluía a 72 pacientes, de los que 27 eran mujeres (el 32% de todas las mujeres) y 45, varones (el 24% de todos los varones)12. Detallados exámenes cardiopatológicos revelaron diferencias significativas relacionadas con el sexo en la prevalencia de muerte súbita no explicada. La tasa de muerte súbita no explicada era significativamente mayor entre estas mujeres más jóvenes. Después de autopsia detallada, examen cardiopatológico y análisis de los hallazgos clínicos disponibles, el 50% de las mujeres presentaba MSC de etiología indeterminada, en comparación con un 24% de los varones. En otro estudio de mujeres aún más jóvenes, se examinó la información clínica de 852.300 reclutas mujeres, que se alistaron para recibir adiestramiento militar básico entre 1977 y 200113. Durante este periodo, se produjeron 13 casos de MSC (mediana de edad, 19 años; el 73% de ellas, estadounidenses negras), que ocurrieron una mediana de 25 días después de ingresar para el adiestramiento. De ellas, 8 reclutas (53%) sufrieron muerte súbita no explicada, y se observó un origen anómalo de la arteria coronaria en 2 de ellas (13%). Por consiguiente, la muerte súbita no explicada fue la principal causa de muerte súbita no traumática entre las reclutas jóvenes durante el adiestramiento militar. Estos hallazgos indican que la carga total de la muerte súbita no explicada entre las mujeres más jóvenes podría ser mayor de lo previsto.

Es de crucial importancia realizar un cuidadoso examen histológico post mórtem de las personas fallecidas por muerte súbita con un corazón aparentemente normal9. Además de descubrir manifestaciones estructurales relativamente leves de afecciones raras como la displasia arritmogénica del ventrículo derecho, es posible descubrir nuevos fenotipos. En las series de autopsias procedentes del Registro Edwards descrito anteriormente, se observó que varios pacientes con un corazón en apariencia estructuralmente normal presentaban anomalías histológicas compatibles con fibrosis miocárdica idiopática. Después de una caracterización detallada de este fenotipo en 6 pacientes14, se observó un aumento difuso pero heterogéneo del contenido de colágeno en el miocardio, preferentemente en la pared inferior del ventrículo izquierdo. El aumento del colágeno era exclusivamente intersticial, sin indicios de necrosis miocítica ni signos de miocarditis. El factor de crecimiento transformador β1 estaba implicado como mediador de la fibrosis miocárdica idiopática, pero queda determinar los factores desencadenantes específicos, así como las vías de señalización subcelular.

En años venideros, si la incidencia de fibrilación ventricular entre los casos de parada cardiaca sigue descendiendo y la incidencia de asistolia sigue subiendo, los avances en los esfuerzos de reanimación se centrarán probablemente en los mecanismos y el tratamiento de la asistolia. El importante objetivo de evitar la MSC, sin embargo, dependerá mucho del perfeccionamiento de las técnicas de estratificación de riesgos. Por consiguiente, el descubrimiento de nuevos marcadores para la estratificación del riesgo y métodos novedosos se ha convertido en la prioridad dominante de la investigación de la parada cardiaca súbita. También estamos aprendiendo que, si bien la disfunción ventricular izquierda grave es una variable predictiva útil para un subgrupo de pacientes propensos a la MSC en el futuro, la especificidad de este predictor es significativamente inferior a lo previsto y que debemos extender nuestra búsqueda más allá de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo. Los estudios que utilizan la verificación basada en datos clínicos y hospitalarios de pacientes con MSC tendrán todavía un papel, pero es probable que las variables predictivas más significativas para la MSC se descubran a través de estudios prospectivos y de poblaciones amplias. Existen diversas variables predictivas clínicas y no clínicas que ya parecen prometedoras en estudios longitudinales de cohortes o poblacionales. Ejemplos específicos procedentes de estudios relativamente recientes son el diagnóstico de diabetes mellitus, la repolarización ventricular prolongada (intervalo QTc) en el electrocardiograma y un nivel socioeconómico bajo. Sin embargo, la MSC en pacientes con una coronariopatía previamente silente todavía constituye la mayor porción oculta del iceberg en la MSC. Los factores que determinan la rotura de la placa vulnerable han sido y son objeto de intensa investigación y probablemente ofrecerán resultados aún mejores en la búsqueda de los determinantes de la MSC. Está claro que los factores genéticos desempeñan un papel en que la MSC ocurra, y los avances rápidos en el campo de la tecnología genética apuntan a la disponibilidad inminente de posibles predictores genéticos. Para que la estratificación del riesgo de MSC sea completa, se debe tener en cuenta factores tan diversos como el genoma y el nivel socioeconómico. Todas estas variables predictivas, así como aquellas que se descubran en el futuro, requieren la validación en múltiples y variados grupos de individuos para garantizar su relevancia para todas las poblaciones. Esto sólo podrá lograrse mediante la creación de consorcios de investigación que reúnan bancos de ADN, suero y tejidos vinculados a bases de datos bien fenotipificadas. Los desencadenantes de la MSC son dinámicos y esquivos, e investigarlos requerirá un cambio de atención hacia entidades menos cuantificables como los factores psicosociales y las anormalidades del sueño. Es posible lograr el objetivo final, evitar la MSC, mediante un refinamiento continuo y concentrado de las complejas interacciones entre el sustrato (ya sea el fenotipo o el genotipo) y las manifestaciones clínicas, particularmente en el contexto de la población general.