INTRODUCCIÓN

Las tasas de incidencia y mortalidad por infarto agudo de miocardio (IAM) son mayores en varones que en mujeres en todos los registros poblacionales de esta enfermedad1-4 (fig. 1). La razón en la mortalidad por IAM entre varones/mujeres depende de la edad5 y varía entre países con una magnitud de 2 hasta casi 6 en el grupo de edad de 35 a 64 años6 (fig. 2). En promedio, las mujeres que lo hacen desarrollan el IAM de 7 a 10 años más tarde que los varones7,8. A pesar de estas diferencias, se cree que la enfermedad coronaria continuará siendo la principal causa individual de muerte en los países industrializados y, probablemente en los que se encuentran en vías de desarrollo9.

Fig. 1. Tasas ajustadas por edad de mortalidad por 1.000.000 habitantes por enfermedad isquémica del corazón en varios países industrializados en varones y mujeres, en el año 2002.

Fig. 2. Razón varón/mujer en las tasas de mortalidad en 38 centros MONICA-OMS ordenados por tasa poblacional de mortalidad creciente en varones de 35 a 64 años. Adaptada de Chambless et al.6

La ventaja de las mujeres en la incidencia y la mortalidad se pierde cuando se presenta un IAM, ya que la mortalidad poblacional a los 28 días es mayor en las mujeres, especialmente en las pacientes hospitalizadas10-36. La mayor edad y la prevalencia de comorbilidad (en particular la diabetes, la hipertensión y la insuficiencia cardiaca) en las mujeres explica parte de estas diferencias7 y se ha invocado como una de las causas que han conducido a esta situación desfavorable. A pesar de ello, en muchos estudios se mantienen las diferencias a pesar de los ajustes por estos factores10,11,14,15,19,30,32,33,36. El pronóstico a medio y largo plazo es, sin embargo, parecido en ambos sexos entre los supervivientes a los 28 días del inicio de los síntomas cuando se tienen en cuenta las diferencias en las características de ambos sexos32-46.

La magnitud del problema de las enfermedades cerebrovasculares (ECV) en Cataluña y en España no ha cesado de disminuir desde la década de los cincuenta en términos de mortalidad poblacional, y lo ha hecho más rápido que las enfermedades isquémicas del corazón. Esta rápida reducción de la mortalidad por ECV en España ha colocado a nuestro país entre los que presentan las tasas más bajas del mundo industrializado (fig. 3). La tasa de incidencia acumulada estandarizada en el rango de edad de 45 a 84 años en Cataluña (268/100.000) (datos no publicados) es sólo algo superior a la observada a mediados de la década de los ochenta en Francia (238/100.000), y muy inferior a la de otros países anglosajones desarrollados47. La mortalidad y la incidencia (datos no publicados) de ECV son también superiores en varones que en mujeres48 (fig. 4).

Fig. 3. Tasas por 100.000 habitantes ajustadas por edad de mortalidad por enfermedad cerebrovascular en varios países industrializados en varones y mujeres, en el año 2002.

Fig. 4. Tasas específicas (A) estandarizadas (B) de mortalidad por grupo de edad y sexo, por 100.000 habitantes, de enfermedad cerebrovascular en mayores de 24 años por décadas de edad, Cataluña 2002.

Las diferencias entre sexos en el pronóstico del IAM se han analizado en estudios observacionales y como objetivo secundario en ensayos clínicos y otras investigaciones que no habían sido diseñadas inicialmente para responder a esta pregunta. Todas las aproximaciones tienen ventajas e inconvenientes: mientras que los estudios poblacionales permiten una visión más amplia que incluye las muertes prehospitalarias por estas causas, los registros hospitalarios ofrecen la oportunidad de analizar con mayor detalle las características clínicas y de comorbilidad de los pacientes. Una grave limitación que dificulta la comparación de resultados de distintos estudios se encuentra en el hecho de utilizar distintos criterios de inclusión de pacientes.

MORTALIDAD POR INFARTO DE MIOCARDIO EN FASE AGUDA

Mortalidad poblacional

Los registros poblacionales poseen la virtud de incluir a los pacientes que mueren por IAM antes de llegar a un hospital. Esto ofrece la oportunidad de analizar la mortalidad ocurrida antes y después de la hospitalización en la población con esta enfermedad.

Se ha observado que los casos mortales se distribuyen de forma distinta en cada sexo: mientras que la muerte súbita afecta más a los varones, las mujeres tienen peor pronóstico, globalmente, dentro de los 28 días posteriores al inicio de los síntomas y los casos mortales tienden a ocurrir en su mayoría en pacientes hospitalizadas y después de las 24 h del ingreso6,22,24. Esta distribución indica que las mujeres mueren más por insuficiencia cardiaca que por complicaciones agudas derivadas de la isquemia miocárdica, como arritmias ventriculares.

Globalmente, la mortalidad ajustada por edad de las mujeres de 35 a 64 años es sólo ligeramente mayor que en los varones (el 51,3 y el 49,4%, respectivamente)6, aunque hay una considerable variabilidad geográfica: en 13 de los 29 centros incluidos en el estudio MONICA (Monitoring Trends and Determinants of Cardiovascular Diseases), la razón mujeres/varones era significativamente > 1 y, curiosamente, en ninguno de los restantes se produjeron diferencias significativas en contra de los varones (tabla 1). En España se ha descrito una interacción del sexo con la edad sobre la mortalidad a los 28 días, de tal forma que las mujeres < 64 años no tienen peor pronóstico que los varones de la misma edad, aunque las de 65 a 74 sí la presentan49.

La mayoría de los acontecimientos mortales (mediana, el 70% en varones y el 64% en mujeres) ocurre antes de que los pacientes logren llegar a un hospital4,6,13,49-51. Después del ingreso, la mortalidad ajustada por edad es mayor entre las mujeres (el 26,9 y el 21,8%, respectivamente; razón, 1,24)4,6.

Hay una fuerte correlación inversa entre la tasa poblacional de acontecimientos y la razón de le mortalidad entre varones y mujeres (fig. 5). Los países del sur de Europa constituyen un ejemplo de este fenómeno: se observa una baja incidencia de IAM junto a una alta razón de mortalidad mujer/varón2,6. Las razones para esta considerable variabilidad geográfica en la mortalidad poblacional pueden seguramente encontrarse en las diferencias culturales, en los sistemas de salud y, por descontado, en las propias diferencias en la incidencia y la gravedad del IAM. A pesar de todo, ninguna de estas hipótesis se ha contrastado en profundidad hasta ahora, y constituyen un terreno atractivo de investigación futura.

Fig. 5.Odds ratio de mortalidad mujer/varón en 38 centros del estudio MONICA de la Organización Mundial de la Salud, ordenados por incidencia poblacional de infarto de miocardio en varones de 35 a 64 años (A), y por la incidencia poblacional en mujeres de la misma edad (B).

Observaciones en pacientes hospitalizados

La elevada mortalidad prehospitalaria en ambos sexos representa un reto muy importante de salud pública que, de reducirse, produciría un impacto mayor sobre la mortalidad global a los 28 días por IAM que el conseguido con cualquier avance terapéutico hasta el momento. Dicho esto, hay que reconocer que el sistema sanitario necesita también orientar sus esfuerzos hacia los pacientes que logran acceder al sistema asistencial y, por lo tanto, hacia la mejora de la mortalidad hospitalaria por IAM51.

Una parte sustancial de los pacientes fallecidos antes de llegar a un hospital incluidos en los registros poblacionales (el 1-51%) carece de información detallada clínica y de antecedentes que permitan determinar con seguridad la etiología coronaria del fallecimiento1,5. Por el contrario, esta información está disponible en los pacientes incluidos en los registros hospitalarios6,12,21,49,52. Sólo en este tipo de registros es posible determinar si la mayor mortalidad de las mujeres tras un IAM está relacionada con una mayor comorbilidad o gravedad de presentación de la enfermedad22.

En la tabla 1 se presentan las características y los resultados básicos de los estudios publicados hasta el momento en los que fue posible estimar el riesgo relativo de morir después de un IAM para las mujeres y determinar para qué variables se ajustó dicho riesgo. En 14 de 19 registros con inclusión de pacientes consecutiva, el riesgo relativo (RR) para las mujeres fue > 1,20, y en 9 fue > 1,39. En 10 de dichos estudios, los RR fueron estadísticamente significativos. Cabe destacar que en todos los estudios de la zona mediterránea -­-principalmente los españoles--­ con un amplio intervalo de edades, el riesgo relativo era > 1,50. Sólo 3 de los estudios obtuvieron riesgos menores que 1: en 2 de ellos se trataba de pacientes > 64 años, pero en ninguno el riesgo fue estadísticamente significativo.

En el estudio MONICA-OMS se observó un patrón similar en la relación entre la razón varón/mujer en la mortalidad a los 28 días y la incidencia de IAM entre los pacientes hospitalizados5. Aquí también la razón de mortalidad mujer/varón fue más alta en las zonas con las tasas de incidencia de IAM más bajas13-16.

MORTALIDAD A LARGO PLAZO

Pocos estudios han comparado la mortalidad de varones y mujeres más allá de los 6 meses. En la tabla 2 se muestra una selección de los artículos que describieron la evolución entre 6 meses y 14 años13,30,31,34,36-38,41,42. Si consideramos la media de edad en el momento del inicio de los síntomas del IAM, un seguimiento de más de 15 años ya daría resultados similares en ambos sexos.

En los seguimientos de menos de 1 año se observó un mayor riesgo de mortalidad en las mujeres, incluso después de ajustar por edad y comorbilidad10,14,39. Por el contrario, en los estudios en los que analizaron períodos más largos no se observaron diferencias entre varones y mujeres13,29,30,32-34,37,43,44, un mayor riesgo de muerte en mujeres35 o una menor mortalidad estadísticamente significativa entre las mujeres31,36,38,41,42,44.

FUENTES DE VARIACIÓN QUE AFECTAN A LA COMPARABILIDAD DE LOS RESULTADOS

Los criterios de inclusión varían de un estudio a otro. La base poblacional puede cambiar la perspectiva de los hallazgos53. El límite superior en la edad es uno de los factores cruciales para la evaluación de las diferencias poblacionales entre sexos; sin embargo, la inclusión de casos incidentes o de los casos incidentes más los recurrentes, los IAM sin onda Q o los pacientes con angina inestable en los registros hospitalarios también puede limitar la comparabilidad entre ellos.

Muchos trabajos que han abordado el estudio del papel del sexo en la supervivencia al IAM no estaban inicialmente diseñados para ello, como los ensayos clínicos o los registros de IAM con inclusión de pacientes no consecutiva11,19,20,25,32.

Hay un gran número de períodos de seguimiento para establecer la mortalidad: a los 28 días a escala poblacional o en hospitalizados, a los 28 días entre los supervivientes a las 24 h, la mortalidad prehospitalaria o la mortalidad a las 24 h, son ejemplos de la variabilidad que puede encontrarse en la bibliografía, junto con otras menos precisas, como el período de hospitalización.

Otra fuente de variación e incertidumbre se relaciona con la exclusión de pacientes que mueren en urgencias en algunos estudios. Este sesgo es particularmente importante, ya que la mayor parte de la mortalidad ocurre en las primeras 24 h6.

En las tablas 1 y 2 se han incluido los RR o las odds ratio (OR) ajustadas. Sin embargo, hay una gran heterogeneidad en el número y el tipo de variables incluidas en dicho ajuste. Aparte de la edad, que es un claro factor de confusión al relacionarse tanto con la mortalidad como con el sexo, otras variables relacionadas con el riesgo previo de cada paciente también requieren ajuste para tener en cuenta su capacidad de respuesta a la enfermedad. Además, los procedimientos de revascularización utilizados de manera precoz después del inicio de los síntomas pueden cambiar radicalmente el pronóstico y también deben incluirse en los modelos. Por último, para determinar si el exceso de riesgo de las mujeres es atribuible a su mayor gravedad, pueden incluirse modelos con variables como el shock cardiogénico, el edema de pulmón o las arritmias ventriculares graves que midan esta situación de riesgo vital aumentado. Por desgracia, los análisis multivariables realizados en muchos de los estudios de las tablas 1 y 2 consisten únicamente en regresiones logísticas paso a paso. Este hecho dificulta la comparabilidad de los resultados.

POSIBLES EXPLICACIONES DEL PEOR PRONÓSTICO A CORTO PLAZO DE LAS MUJERES TRAS UN PRIMER INFARTO DE MIOCARDIO

La clase de Killip, que mide la presencia y la gravedad de la disfunción ventricular izquierda, constituye uno de los predictores más poderosos de mortalidad tras un IAM54. Las mujeres que lo presentan tienen antecedentes de insuficiencia cardiaca con más frecuencia que los varones y reciben habitualmente más diuréticos y medicación inotrópica26. Sin embargo, globalmente, las mujeres reciben menor esfuerzo terapéutico que los varones (v. más adelante)55-59. La función diastólica durante la isquemia miocárdica se relaciona probablemente con la mayor frecuencia de la clase Killip III-IV observada en las mujeres en la fase aguda del IAM. Sin embargo, esto no se acompaña necesariamente de una peor fracción de eyección y, de hecho, se ha llegado a observar lo contrario, o de lesiones necróticas más extensas que en los varones28,29,35. Como ya hemos mencionado, las mujeres presentan peores grados de Killip que los varones durante la fase aguda del IAM13,28,59. Con independencia de la edad de presentación, las mujeres desarrollan complicaciones más graves que los varones en términos de insuficiencia cardiaca y reinfartos, incluso con una función ventricular similar en el momento del ingreso. Esto podría indicar que hay una menor reserva compensatoria en las mujeres que conduce a una peor función diastólica25. Estas posibles diferencias entre sexos en la función diastólica requerirían con probabilidad un estudio más en profundidad.

Sorprendentemente, las mujeres también parecen desarrollar con más frecuencia regurgitación mitral, rotura septal, rotura de pared libre, aneurismas ventriculares, asistolia y bloqueo avanzado que los varones después del IAM14,31,59, pero menos fibrilación o taquicardia ventricular14.

Para explicar estas diferencias también se ha considerado la posibilidad de que las mujeres tengan arterias coronarias de menor calibre, menos circulación colateral o mayor duración de la isquemia21,25,28.

Hay teorías fisiopatológicas, como los estados de hipercoagulabilidad60 y el espasmo coronario61, mecanismos descritos en mujeres jóvenes y que podrían explicar una mayor motalidad tras el IAM respecto a los varones, tanto a corto como a largo plazo; dichas diferencias no se encontraban cuando las edades eran > 75 años62,63.

También se ha descrito un posible mecanismo genético, según el cual las mujeres tendrían una mayor susceptibilidad a presentar eventos isquémicos respecto a los varones cuando hay antecedentes familiares de cardiopatía isquémica64.

PRESENTACIÓN DE LOS SÍNTOMAS DE INFARTO EN LA MUJER

Algunos estudios han mostrado que las mujeres presentan con mayor frecuencia infartos silentes que los varones después de los 55 años24, lo cual podría explicarse fácilmente por la mayor prevalencia de diabetes entre las pacientes con IAM. Esto también explicaría el hecho de que las mujeres presenten signos de insuficiencia cardiaca grave como primer síntoma de IAM con mayor frecuencia que los varones13,16,21. En apariencia, las mujeres no sólo presentan síntomas más moderados en el IAM, sino que desarrollan con más frecuencia síntomas atípicos, como malestar abdominal y disnea54. Entre el 13 y el 25% de los episodios de isquémica miocárdica carecen de síntomas debido a la presencia de diabetes y edad avanzada28.

RETRASO EN LA HOSPITALIZACIÓN

Probablemente debido a la atipicidad de los síntomas, se produce un importante retraso de 1 h como promedio en el ingreso hospitalario respecto a los varones56,59. Este factor, junto con los condicionantes descritos en el apartado anterior y la edad más avanzada, explicarían el menor uso de trombólisis y, en parte, el peor pronóstico a corto plazo14,25,28,29,52.

UTILIZACIÓN DE PROCEDIMIENTOS DIAGNÓSTICOS Y TERAPÉUTICOS

Además, las mujeres reciben un tratamiento farmacológico menos intenso con menos aspirina, bloqueadores beta (tanto en fase aguda como en el momento del alta) e inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina56,58,59. Dichas diferencias probablemente se explican por la mayor edad, comorbilidad y grado de Killip en el momento del ingreso. Asimismo, las mujeres reciben menos procedimientos diagnósticos (angiografía coronaria) y terapéuticos (como la cirugía de derivación aortocoronaria y la angioplastia) y más tarde que los varones, incluso después de ajustar por edad y localización del IAM11,12,25,54,55. En algunos estudios parece que el porcentaje de coronariografías e intervencionismo percutáneo es menor entre las mujeres, pero esta diferencia desaparece tras ajustar por comorbilidad y edad59, y sólo persiste en los casos que presentaban una indicación más dudosa57. En un reciente subestudio se destaca, en los pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del ST, la infrautilización de la angiografía en las mujeres, sobre todo en el grupo de alto riesgo, así como un aumento a corto plazo de la angina refractaria y los reingresos por angina58. Si tenemos en cuenta que las mujeres con un IAM presentan cuadros más graves que los varones es razonable pensar que incluso la ausencia de diferencias en el uso de procedimientos diagnósticos y terapéuticos invasivos se puede interpretar como una infrautilización de los mismos en pacientes que se beneficiarían de un abordaje más intensivo58. En los países con baja incidencia no se observan diferencias en el uso de estos procedimientos13,14.

Dadas las dificultades que se observan a la hora de comparar resultados de los estudios publicados, sería conveniente realizar un esfuerzo para conseguir una forma de análisis y de presentación de resultados estandarizados, que puede consistir en incluir los casos consecutivos de IAM con onda Q ingresados en un hospital (no sólo los que lo hacen en una unidad de cuidados coronarios). No es tampoco necesario utilizar límites de edad, pero es conveniente realizar subanálisis para el subgrupo de 25 a 74 años. Un seguimiento estándar de 28 a 30 días y un ajuste del riesgo de morir de las mujeres por edad, diabetes, hipertensión y tabaquismo son igualmente recomendables para facilitar la comparabilidad entre estudios.

En definitiva, la mortalidad por ECV es menor en mujeres hasta los 84 años, y la mortalidad poblacional por IAM es de 2 a 7 veces menor que en los varones de 25 a 64 años. Esta ventaja se pierde una vez que ha ocurrido un primer IAM: la mortalidad a los 28 días tiende a ser del orden de un 20% mayor cuando se ajusta por edad en las mujeres, especialmente entre las de zonas con baja incidencia de esta enfermedad. En los pacientes hospitalizados, la mortalidad es mayor en las mujeres, pero exclusivamente entre los pacientes con un primer IAM con onda Q: en el resto de síndromes coronarios agudos no se observa esta diferencia en España52. Se percibe una diferencia en la distribución de las muertes durante los 28 días desde el inicio de los síntomas entre varones y mujeres que indica distintos mecanismos de fallecimiento: por fibrilación ventricular en los varones y por fallo ventricular en las mujeres. La intensidad de los tratamientos empleados es proporcionalmente inferior en las mujeres. Todo ello indica que es necesario un cambio de actitud en todos los ámbitos asistenciales que permita identificar más precozmente a las mujeres que han iniciado los síntomas de un síndrome coronario agudo para acelerar el diagnóstico y aumentar el uso de procedimientos diagnósticos y terapéuticos en ellas, de forma que sean proporcionales a la gravedad del cuadro que presentan65.

Sección patrocinada por el Laboratorio Dr. Esteve

Correspondencia: Dr. J. Marrugat.

Unitat de Lípids i Epidemiologia Cardiovascular. Institut Municipal d'Investigació Mèdica.

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Correo electrónico: jmarrugat@imim.es