Revista Española de Cardiología Revista Española de Cardiología
Rev Esp Cardiol. 2000;53:940-6 - Vol. 53 Núm.07 DOI: 10.1157/10480

Endocarditis por Coxiella burnetii: evolución a largo plazo de 20 pacientes

Ángel Sánchez-Recalde a, Isabel Maté b, Encarna López c, Miguel Yebra c, José L Merino b, Jesús Perea a, Alicia Téllez d, José A Sobrino b

a Unidad Médico-Quirúrgica de Cardiología. Hospital Universitario La Paz. Madrid.
b Hospital Universitario La Paz. Madrid.
c Servicio de Medicina Interna I. Hospital Puerta de Hierro. Madrid.
d Centro Virológico de Majadahonda. Madrid.

Palabras clave

Endocarditis. Pronóstico. Cirugía.

Resumen



INTRODUCCIÓN Y OBJETIVOS: Coxiella burnetii es una causa cada vez más frecuente de endocarditis infecciosa de evolución subaguda asociada a una elevada morbimortalidad. Nuestro objetivo fue analizar, en una serie de 20 pacientes, la evolución clínica, serológica y terapéutica a largo plazo.
MÉTODOS: Se estudiaron retrospectivamente 20 pacientes ingresados (13 varones y 7 mujeres con una edad media de 42 ± 10 años) entre 1982 y 1996, que cumplían criterios de Duke modificados por Raoult para endocarditis por fiebre Q.
RESULTADOS: La endocarditis asentó sobre prótesis valvular en 14 pacientes y sobre válvula nativa en 6. Todos excepto uno recibieron tratamiento antibiótico, presentando la doxiciclina en monoterapia peor resultado que combinada con otros fármacos. Fueron sometidos a recambio valvular 15 pacientes, siendo la causa más frecuente la disfunción protésica. La mortalidad global fue del 40% (8 pacientes). Actualmente, todos los pacientes mantienen valores de anticuerpos antifase I elevados tras un seguimiento entre 19 y 156 meses (media de 74 ± 47 meses). En 5 pacientes se suspendió el tratamiento antibiótico, dada la negatividad microbiológica valvular, permaneciendo asintomáticos tras 15-65 meses (32 ± 30) de seguimiento.
CONCLUSIÓN: La endocarditis por fiebre Q se asocia a un alto índice de complicaciones severas que requieren cirugía de sustitución valvular. Todos los pacientes mantienen títulos serológicos elevados de forma crónica, sin otros datos de infección activa, lo que plantea la posibilidad de retirar el tratamiento en algún enfermo con negatividad valvular microbiológica y cuestiona el valor de la persistencia de una serología anormal como monitorización del tratamiento.

Artículo

INTRODUCCIÓN
La endocarditis por fiebre Q es la manifestación más frecuente y de peor pronóstico de la infección crónica por Coxiella burnetii. Desde que Evans et al 1 describieron el primer caso de endocarditis por fiebre Q en 1959, se han publicado más de 400 casos en un gran número de países, perteneciendo la mayor parte a aquellos donde la fiebre Q aguda es una enfermedad bien reconocida, como Gran Bretaña (más del 50%), Francia, España, Australia y Suiza 2,3. Clásicamente se acepta que ocurre entre el 1 y el 11% de los casos de fiebre Q, representando el 3% de todas las endocarditis 2-6. En España la infección por C. burnetii es un proceso endémico 7-9 y una causa no demasiado infrecuente de endocarditis con hemocultivos negativos 10-12. En los últimos años se ha incrementado el número de casos registrados, probablemente debido al mejor conocimiento de esta entidad y a la mejoría de las técnicas diagnósticas, más que a un aumento real de su incidencia 13.
La endocarditis por C. burnetii es una enfermedad que presenta una elevada morbilidad y mortalidad, que se sitúa entre el 25-60% 2. El curso clínico subagudo con manifestaciones poco específicas de endocarditis, unido a la baja sensibilidad de la ecocardiografía transtorácica para detectar vegetaciones, que suelen ser múltiples y de pequeño tamaño, determinan un retraso en el diagnóstico y ensombrecen su pronóstico 14,15. Existen aspectos de esta enfermedad que en la actualidad son poco conocidos y suponen un reto para las investigaciones futuras, como cuáles son los determinantes de que la fiebre Q aguda se convierta en un proceso crónico en determinados pacientes, cuál es la terapia antimicrobiana más efectiva y la duración óptima de la misma y los marcadores específicos de curación o de eliminación del microorganismo 14-16.
En España se han comunicado casos aislados y series reducidas de pacientes con un seguimiento evolutivo escaso 11,12,16-30. El objetivo del presente trabajo fue analizar la evolución a largo plazo de una serie de 20 pacientes estudiando sus características demográficas, clínicas, analíticas y terapéuticas. PACIENTES Y MÉTODOS
Los pacientes incluidos en este estudio fueron diagnosticados de endocarditis por fiebre Q entre diciembre de 1982 y marzo de 1996 en el Hospital General La Paz (14 pacientes) y Clínica Puerta de Hierro (6 pacientes). Los criterios diagnósticos empleados han sido los de Duke modificados por Raoult para endocarditis por fiebre Q 31. Se consideró criterio diagnóstico de fiebre Q crónica un título de anticuerpos antifase I mayor que 1:200 mediante el método de fijación de complemento y/o una titulación de anticuerpos antifase I >= 800 para la inmunoglobulina G (IgG) y mayor o igual al título de IgG antifase II mediante el test de inmunofluorescencia indirecta (IFI). Catorce pacientes cumplieron 2 criterios mayores y seis pacientes 1 criterio mayor y >= 3 menores.
Se recogieron de forma retrospectiva, a través de las historias clínicas, los siguientes datos: edad y sexo, antecedentes epidemiológicos, lesión valvular subyacente y localización de la endocarditis, forma de presentación y tiempo de evolución desde el inicio hasta el diagnóstico, sintomatología, hallazgos exploratorios y datos analíticos al ingreso, hallazgos ecocardiográficos, serologías para C. burnetii, complicaciones, terapia antimicrobiana utilizada y duración de la misma, indicaciones quirúrgicas y hallazgos de la cirugía (macroscópicos, microscópicos, microscopia electrónica, cultivos, reacción en cadena de la polimerasa, aislamientos). El seguimiento clínico-serológico y ecocardiográfico se realizó ambulatoriamente o mediante hospitalización si se consideró indicado. RESULTADOS
Los 20 pacientes tenían edades comprendidas entre 21 y 63 años (media de 42 ± 10 años). Existía un predominio del sexo masculino, con 13 varones y 7 mujeres. Los datos clínicos más relevantes se exponen en la tabla 1.



Todos los pacientes tenían antecedentes de valvulopatía, destacando que 15 (75%) eran portadores de prótesis valvulares, 9 mecánicas y 6 biológicas. Además, en 4 existía como lesión subyacente una afectación reumática, y un paciente tenía una válvula aórtica bicúspide con anuloectasia aórtica en el contexto de un síndrome de Marfan. La endocarditis incidió en 9 casos sobre la válvula aórtica, en 3 sobre la válvula mitral y en 8 estaban afectadas ambas. El tiempo desde el comienzo de los síntomas hasta el diagnóstico fue muy variable, oscilando desde una semana hasta más de 3 años, siendo el promedio muy prolongado, de aproximadamente 9 meses, lo que indica un curso tórpido y subagudo. Cabe mencionar que 2 pacientes fueron diagnosticados de endocarditis por fiebre Q por cuadros febriles persistentes en el postoperatorio inmediato de cirugía valvular, lo que probablemente indica una reactivación mediada por el acto quirúrgico.
Las manifestaciones clínicas más relevantes fueron la presencia de fiebre en todos los pacientes, síndrome constitucional y hepatosplenomegalia en más de la mitad de los enfermos. Un 55% de los pacientes desarrollaron insuficiencia cardíaca congestiva, por disfunción protésica en 8 y por destrucción valvular nativa en 3. Es reseñable el alto porcentaje de complicaciones embólicas arteriales (40%) (3 periféricas, 3 cerebrales y 2 en ambas localizaciones). El diagnóstico de embolismo cerebral se realizó por la clínica y la demostración de infarto isquémico por tomografía axial computarizada (TAC), mientras que el diagnóstico de embolia periférica se estableció según la clínica sugestiva y la embolectomía quirúrgica llevada a cabo en 2 de ellos. Presentaron manifestaciones cutáneas un 45% de los pacientes, en forma de lesiones purpúricas, en los miembros inferiores en 6 y en el tórax-abdomen en uno. La biopsia cutánea realizada a 3 pacientes informó de vasculitis leucocitoclástica. Tres pacientes desarrollaron afectación renal en forma de glomerulonefritis, 2 con una glomerulonefritis membranoproliferativa y 1 con una glomerulonefritis focal y segmentaria.
Los datos de laboratorio más relevantes se recogen en la tabla 2. Destacan la presencia de hipergammaglobulinemia policlonal en más del 90% de los pacientes y una velocidad de sedimentación globular elevada en un 85%. La presencia de anemia, trombocitopenia y alteraciones de la función hepática fueron también características. En todos los pacientes, los hemocultivos fueron negativos.



A todos se les realizó ecocardiografía transtorácica, presentando un 50% imágenes compatibles con verrugas y/o abscesos (verrugas en 6 y abscesos en 4) que fueron confirmadas en los hallazgos quirúrgicos de los 7 pacientes sometidos a recambio valvular. Cuatro pacientes (20%) presentaron dehiscencias protésicas no conocidas en el momento del diagnóstico. Se realizó ecocardiografía transesofágica a 7 pacientes. En 2 de ellos con ecocardiogramas transtorácicos negativos, la ecocardiografía transesofágica puso de manifiesto la presencia de vegetaciones pequeñas sobre la prótesis valvular, y en un paciente confirmó un absceso periprotésico aórtico que inicialmente se sospechó por eco transtorácico.
Todos los pacientes presentaron inicialmente títulos elevados de IgG frente a antígenos en fase I >= 800 por IFI y/o títulos de anticuerpos antifase I >= 250 por fijación del complemento (tabla 3). Los 12 pacientes vivos mantienen títulos serológicos elevados (tabla 4), con un seguimiento entre 19 y 156 meses.






Todos excepto uno, que murió a los pocos días de su diagnóstico, recibieron tratamiento antibiótico. Inicialmente 6 pacientes fueron tratados con doxiciclina (100mg/12 h) como fármaco único, y los 13 restantes con doxiciclina asociada a trimetroprima-sulfametoxa-zol (160-800 mg/12 h) en 6, a ciprofloxacino (500mg/12 h) en 5, a ofloxacino (200mg/12 h) en 1, y a rifampicina (600mg/24h) en 1. La duración del tratamiento varió entre 2 a 152 meses (media de 48 ± 36 meses). Diecisiete pacientes recibieron tratamiento antibiótico al menos durante 1 año de forma continuada, 5 fueron tratados con doxiciclina en monoterapia, de los cuales 4 (80%) fallecieron, frente a los 12 pacientes tratados con doxiciclina asociada a otros fármacos, de los cuales murieron 2 (17%) (p = 0,01).
Fueron sometidos a recambio valvular 15 pacientes, 4 durante el primer ingreso hospitalario y 11 durante el seguimiento posterior (fig. 1). La indicación de cirugía fue el deterioro hemodinámico en 13 casos (10 por disfunción protésica y 3 por lesión valvular nativa) y por sepsis persistente en 2. Precisaron de resutura por dehiscencia protésica 5 enfermos. Los hallazgos quirúrgicos demostraron signos macroscópicos inflamatorios en 9 casos, microscópicos en 5, con presencia de elementos intracelulares en 4 de ellos sugerentes de C.burnetii y con microscopia electrónica positiva el otro. En 2 se llevó a cabo cultivo celular de fibroblastos, que no fue positivo, y en uno la reacción en cadena de polimerasa para C. burnetii resultó positiva.


Fig. 1. Se observa el seguimiento clínico y los recambios valvulares a los que fueron sometidos todos los pacientes. (-----: período de seguimiento clínico; ×: muerte; ∇: recambio valvular).

La mortalidad global fue del 40% (8 enfermos): 3 en el postoperatorio inmediato de cirugía cardíaca por fracaso multiorgánico, 2 por persistencia de la infección tras múltiples recidivas en el seguimiento, 1 por insuficiencia cardíaca refractaria al tratamiento en el seguimiento posterior, 1 por rotura de un aneurisma micótico por Aspergillus como complicación del segundo recambio valvular, y otro paciente con insuficiencia renal crónica secundaria al proceso endocardítico falleció de muerte súbita en el seguimiento. De los 12 pacientes supervivientes seguidos, tras un período entre 19 y 156 meses (media de 74 ± 48 meses), 7 continúan con tratamiento antibiótico (doxiciclina y cotrimoxazol), manteniendo títulos serológicos altos en fase I (tabla 4), sin otros datos de infección activa, y en los restantes se suspendió el tratamiento tras un período que varió entre 19 y 45 meses (media de 32 ± 12 meses), dada la negatividad de los hallazgos valvulares microbiológicos, a pesar de la persistencia de títulos moderadamente elevados en fase I. Todos permanecen asintomáticos tras un seguimiento de 15-65 meses (media de 33 ± 30 meses). DISCUSIÓN
Clásicamente, se ha considerado a C. burnetii como una etiología poco frecuente de endocarditis infecciosa, cifrándose en torno a un 3-4% 4,5,32. Es una entidad de difícil diagnóstico y, aunque en los últimos años se ha incrementado el número de casos publicados en diversos países, entre ellos España, la incidencia real probablemente esté infraestimada 2,11,12. En nuestro hospital este microorganismo fue el responsable del 5% de todas las endocarditis entre 1988-1996 33 y en otro centro español llegó al 8% 12.
Nuestros resultados fueron similares a otras series en cuanto a la edad de presentación y al predominio del sexo masculino 2-4,11,34,35. Tan sólo un 35% de los enfermos tenían antecedentes de exposición ambien-tal de riesgo y todos de valvulopatía previa, con un 75% de pacientes portadores de prótesis valvular. Porcentajes similares fueron descritos en estudios de Bélgica 34 y Francia 36. En otras series anglosajonas, el porcentaje de portadores de prótesis fue menor, en torno a un 30% 4,37. En un reciente metaanálisis realizado por Siegman-Igra et al 2, aproximadamente un 40% eran portadores de prótesis valvular. La afectación de la válvula aórtica en el presente estudio, así como en otras series 4,5, fue la predominante, aunque en series más reducidas de nuestro país la válvula mitral fue la más afectada, probablemente por la alta incidencia de afectación reumática 11,28. El curso clínico tórpido de esta entidad se pone de manifiesto en el retraso diagnóstico, con un promedio aproximado de 9 meses desde el inicio de la sintomatología, concordante con lo descrito en la bibliografía 14,36,37. Así mismo, en el presente estudio existen evidencias de un menor retraso, estadísticamente significativo, en los casos diagnosticados en la década de los noventa frente a los diagnosticados en la década de los ochenta (13 frente a 3 meses; p = 0,01), lo que es probable que se deba a una mayor sospecha clínica basada en la experiencia adquirida. Dos pacientes fueron diagnosticados durante el postoperatorio inmediato de cirugía valvular, lo que sugiere una reactivación por el acto quirúrgico de una infección crónica latente, como se ha descrito en alguna ocasión 3,38.
La endocarditis por fiebre Q se asocia a una elevada morbilidad, que se pone de manifiesto por el alto porcentaje de complicaciones graves: insuficiencia cardíaca severa por disfunción valvular (sobre todo protésica), embolismos arteriales, sepsis persistente y afectación renal. La incidencia embolígena en nuestro estudio duplica a la publicada previamente en otras series, que se sitúa en torno a un 20% 14,37. Así mismo, la presencia de un exantema cutáneo fue anecdótica en alguna serie 2,14, llegando a un 45% en la nuestra. Aunque es rara (el 15% en este estudio), existen casos bien documentados en la bibliografía de afectación glomerular con insuficiencia renal aguda 20,22,23,29,39. Se han descrito de forma aislada complicaciones excepcionales, como infarto agudo de miocardio secundario a embolización coronaria 40 o bloqueo auriculoventricular por miocarditis 41. Los datos de laboratorio fueron concordantes con lo publicado: hipergammaglobulinemia policlonal, incremento de la velocidad de sedimentación globular, anemia y trombocitopenia están presentes en un porcentaje alto de pacientes 2,3,14,34-37.
En este tipo de endocarditis con hemocultivos negativos, la serología se convierte en un pilar esencial para su diagnóstico. Su inclusión como criterio mayor de Dukes aumenta significativamente la sensibilidad de estos criterios en el diagnóstico de la fiebre Q 31,42,43. En 10 pacientes se hicieron determinaciones de anticuerpos antifase I utilizando el método de fijación del complemento y en 14 se determinaron las IgG, IgA e IgM antifase I. Se ha sugerido en distintos estudios que títulos elevados de IgA antifase I son diagnósticos de endocarditis por fiebre Q, diferenciándola de la afectación hepática 44-46. En nuestra serie, 11 de 13 pacientes presentaban títulos altos de IgA antifase I. Recientemente, Camacho et al 16 han sugerido que la subclase IgA 2 es más específica de la forma crónica de fiebre Q. Las ecocardiografías transtorácica y trans-esofágica fueron métodos diagnósticos útiles en un porcentaje alto de los enfermos, a diferencia de otras publicaciones 2,3,14. La ecocardiografía transesofágica fue realizada a tan sólo 7 enfermos debido a que la mayoría de los casos se diagnosticaron antes de la utilización rutinaria de esta técnica en nuestros centros. Resultó positiva en 3 pacientes, 2 de ellos con ecocardiogramas transtorácicos negativos. Además, es una herramienta fundamental para el seguimiento evolutivo de esta enfermedad crónica, en la cual un porcentaje muy alto de pacientes acaban siendo portadores de prótesis valvulares 47.
Otro dato que demuestra la gran morbilidad es la necesidad de recambio valvular que precisaron el 75% de los pacientes por deterioro hemodinámico grave y sepsis persistente. Además, el 33% de estos enfermos fueron sometidos a reintervención por dehiscencia protésica, con una mortalidad del 60%. Existe la opinión generalizada de que la cirugía no garantiza la curación de la enfermedad, pero cabe la posibilidad de que un tratamiento quirúrgico más precoz, sobre todo en los casos de disfunción protésica, pudiera mejorar el pronóstico de esta entidad.
En la actualidad no existe unanimidad y continúa siendo un tema controvertido el régimen terapéutico más efectivo y la duración óptima del tratamiento antimicrobiano. Una explicación es la falta de ensayos clínicos controlados y prospectivos, debido a la baja incidencia de la enfermedad y a su aspecto crónico 48. Existe consenso en cuanto a la utilización de la doxiciclina como terapia fundamental. Como es bien sabido, este fármaco es bacteriostático, y hay evidencia de casos publicados de aislamiento de C. burnetii tras 4 años de tratamiento 12,35. Por ello, se ensayaron combinaciones de doxiciclina con lincomicina, rifampicina, cotrimoxazol y fluoroquinolonas, principalmente. Existen resultados muy dispares en la bibliografía en cuanto a la eficacia de estas combinaciones farmacológicas, pero ninguna demostró capacidad para erradicar esta infección crónica 49-53. Un metaanálisis recientemente publicado puso de manifiesto una mayor mortalidad con doxiciclina en monoterapia frente a la terapia combinada (el 44% frente al 18%; p = 0,005) 2. Encontramos resultados similares al analizar a los pacientes tratados durante más de 1 año. En cuanto a la duración del tratamiento farmacológico, algunos autores han propuesto una duración mínima de 12 meses 4,15,39,54, otros de forma indefinida 23,37, otros propugnan hasta que los títulos serológicos en fase I sean menores a 200 34,36 y, finalmente, Raoult et al recomiendan continuar el tratamiento como mínimo durante 3 años y que la concentración de la IgG antifase I disminuya por debajo de 400 y la IgA hasta valores indetectables 14. En nuestro trabajo, todos los pacientes vivos mantienen valores de IgG antifase I > 400 tras una evolución media de 74 ± 48 meses. En 5 de ellos, cuestionando el valor de la persistencia de serologías anormales, se decidió suspender el tratamiento por la negatividad de los hallazgos valvulares microbiológicos, a pesar de continuar con una titulación de IgG antifase I moderadamente elevada. Tras un seguimiento de 15 a 65 meses permanecen asintomáticos.
La mortalidad fue del 40%, que se sitúa dentro del rango de lo publicado en la bibliografía, que oscila entre un 25-65% 2-5,11,14,35-37. Debido a su carácter crónico, a veces se hace muy difícil distinguir si la muerte es causa directa del proceso infeccioso o se debe a problemas no relacionados con la propia entidad. CONCLUSIÓN
La fiebre Q es una causa relativamente frecuente de endocarditis en nuestro medio, que afecta sobre todo a portadores de prótesis valvular. La alta morbilidad asociada a este proceso crónico se refleja en el desarrollo frecuente de complicaciones severas y en la necesidad de intervención quirúrgica en las tres cuartas partes de los afectados. Un diagnóstico más precoz, basado en la práctica rutinaria de serologías y ecocardiografía transesofágica en pacientes con síndromes febriles o constitucionales, sobre todo portadores de prótesis, contribuiría a la instauración temprana de tratamiento antibiótico, que probablemente mejoraría el pronóstico. Las serologías en fase I que son fundamentales para el diagnóstico se mantienen elevadas de manera crónica en todos los pacientes de nuestra serie sin datos clínicos de infección activa y con negatividad microbiológica valvular en algunos de ellos, lo que nos hace cuestionar su valor como monitorización para el tratamiento antimicrobiano. Será necesario seguir la evolución futura a más largo plazo del grupo no tratado frente al que recibe tratamiento combinado para responder a esta cuestión.

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