La miocardiopatía hipertrófica (MCH) es una forma de miocardiopatía de transmisión genética que tiene una prevalencia estimada de 1/500 en población general1–6. La enfermedad puede tener una evolución clínica favorable7, en especial con las estrategias de tratamiento contemporáneas5; sin embargo, sigue implicando un riesgo de muerte súbita cardiaca (MSC), y el modo de estimar dicho riesgo es un campo de investigación en rápida evolución.

La principal estrategia utilizada para la prevención de la MSC en los pacientes con MCH de alto riesgo es el implante de un desfibrilador automático implantable (DAI)8–10. Sin embargo, en la mayoría de los pacientes con MCH, nunca se llega a utilizar el DAI. Además, el implante de un DAI conlleva riesgo de descargas inapropiadas y otras complicaciones. En consecuencia, son necesarias mejores herramientas para estratificar el riesgo de arritmias en la MCH.

Se cree que las arritmias ventriculares que conducen a la MSC en la MCH se producen como consecuencia de una fibrosis miocárdica11. Algunos estudios han relacionado las arritmias ventriculares con la fibrosis focal, evaluada mediante la presencia y el grado de realce tardío de gadolinio en la cardiorresonancia magnética (CRM)12–14. Sin embargo, esta relación no se considera lo bastante potente para respaldar el implante de un DAI como medida de prevención primaria en las guías de Estados Unidos y Europa15,16. La CRM con realce tardío de gadolinio no detecta la fibrosis difusa; sin embargo, la histología evaluada post mortem muestra que la fibrosis difusa es más prevalente tras la MSC en los pacientes con MCH en comparación con lo que se observa en las muertes no relacionadas con una causa cardiovascular o en las de pacientes con hipertrofia del ventrículo izquierdo de origen hipertensivo, lo cual indica que es un sustrato proarrítmico11,17–20. Hasta la fecha, son pocos los estudios diseñados para evaluar la asociación entre las arritmias ventriculares malignas y la fibrosis difusa detectada por medios no invasivos21,22.

La fibrosis miocárdica se asocia con un aumento del volumen extracelular (VEC), que puede cuantificarse mediante CRM o tomografía computarizada (TC)23,24. El objetivo del presente estudio es determinar si la cuantificación del VEC mediante TC, como medida indirecta de la fibrosis difusa, permite diferenciar entre presencia y ausencia de arritmias ventriculares malignas en los pacientes con MCH a los que se había implantado un DAI (pacientes con MCH-DAI).

Se llevó a cabo en pacientes con MCH-DAI un estudio retrospectivo observacional de casos y controles. Entre noviembre de 2013 y febrero de 2015, se incluyó a 78 pacientes con MCH-DAI (edad > 18 años y sin contraindicaciones para el uso de una TC con contraste) en 5 unidades de miocardiopatía de España (Puerta de Hierro, Majadahonda, Madrid: n = 24; La Fe, Valencia: n = 15; Son Llàtzer, Palma de Mallorca: n = 17; Clínico San Carlos, Madrid: n = 10; 12 de Octubre, Madrid: n = 12). El estudio fue aprobado por el comité de ética local. A todos los pacientes se les había implantado anteriormente un DAI siguiendo lo establecido en las guías actuales de estratificación del riesgo16,25,26. Todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito.

Análisis de las imágenes

El análisis de las imágenes se llevó a cabo en el laboratorio central de diagnóstico por la imagen del CNIC y lo realizaron evaluadores que desconocían los datos clínicos. Se utilizó una estación de trabajo (Philips; Best, Países Bajos) para reconstruir cortes de 5 mm. Se seleccionó para los análisis posteriores el corte con la mejor calidad, definida por la ausencia de artefactos de endurecimiento del haz derivados del electrodo del DAI, y con suficiente miocardio y sangre. Se delimitó una región de interés (RdI) en el tabique interventricular en el área de grosor máximo del miocardio. Si había una fibrosis focal evidente28, se incluía en la RdI junto con el resto del tejido del tabique. De modo análogo, se delimitó una RdI en el interior del conjunto de sangre del ventrículo izquierdo (figura 1). Por último, se definió una RdI lateral en la pared lateral. Las RdI se ubicaron de manera idéntica en las adquisiciones previa y posterior al contraste.

Figura 1.

Dos imágenes de tomografía computarizada con características de ventana optimizadas para resaltar el contraste entre la atenuación del miocardio y la de la sangre. En todas las imágenes, la región de interés se ubica en el tabique (círculo blanco) y el conjunto de sangre (círculo negro). Imágenes captadas antes del contraste y 25 min después de iniciarse la infusión con bomba.

(0.22MB).

Se estimó el VEC después de 25 min de infusión con bomba, utilizando la siguiente fórmula24:

Se incluyó a un total de 78 pacientes (24 [30,8%] mujeres; media de edad, 52 ± 16 años), 24 casos y 54 controles. Las características demográficas se presentan en la tabla 1 y la tabla 1 del material suplementario. La mayoría de los pacientes se encontraban en buena clase funcional en el momento de la inclusión: un 71% estaban en NYHA I y solo un 3% estaba en NYHA III-IV. Del total de la población del estudio, un 5% de los pacientes estaban en terapia de resincronización cardiaca y un 12% recibía diuréticos. La mediana del grosor máximo de la pared fue 20,7 [17,1-25,0] mm en la TC, en comparación con 22,0 [18,0-28,3] mm en la última ecocardiografía antes de la inclusión. El 67% de todos los pacientes estaban en tratamiento con bloqueadores beta y un 13% recibía amiodarona. Excluyendo a los pacientes de prevención secundaria, la mediana de riesgo de MSC a 5 años según los criterios de la guía de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC)29 fue del 3,9% [2,9-6,3], sin que se observaran diferencias significativas en cuanto a la aparición de arritmias ventriculares malignas después del implante del DAI.

En la población de casos (n = 24), a 14 pacientes se les había implantado un DAI con fines de prevención secundaria. En los 10 pacientes restantes fue para la prevención primaria y las arritmias ventriculares malignas documentadas conllevaron un tratamiento apropiado del DAI durante el seguimiento. En los casos en que el DAI se había aplicado con fines de prevención secundaria, se produjo tratamiento apropiado del DAI (marcapasos antitaquicardia o descarga) antes que en los pacientes con DAI destinado a prevención primaria. Los datos de los tratamientos de los DAI en el conjunto de la población del estudio se resumen en la tabla 2 del material suplementario.

La media de volumen de contraste yodado administrado a los pacientes fue similar en los casos y los controles (146,7 frente a 138,4 ml; p = 0,147). La mediana de dosis efectiva de radiación fue la misma en los 2 grupos de estudio (4,5 frente a 4,5 mSv en los casos y los controles respectivamente; p = 0,295). Los valores de la atenuación para cada uno de los compartimentos se resumen en la tabla 2, en la que se indica el nivel de ruido mediante la desviación estándar. En la tabla 3 del material suplementario se presentan otros datos adicionales relativos a la exploración de TC. Las diferencias existentes en el VEC del tabique entre los pacientes con y sin fibrilación auricular y el tipo de fibrilación auricular se presentan, respectivamente, en la tabla 4 y la tabla 5 del material suplementario.

La media de VEC en el tabique interventricular (variable de valoración principal) fue del 31,3 ± 7,9% en la cohorte completa, el 29,8 ± 6,3% en los casos y el 31,9 ± 8,5% en los controles (p = 0,282) (tabla 2 y figura 2). El VEC en la pared lateral fue del 27,1 ± 7,4%, el 24,5 ± 6,8% en los casos frente al 28,2 ± 7,4% en los controles (p = 0,043). El VEC en el tabique interventricular fue significativamente superior al calculado en la pared lateral del ventrículo izquierdo: el 31,3 ± 7,9% frente al 27,1 ± 7,4% (p < 0,001). El cociente VEC del tabique/VEC de la pared lateral (un indicador indirecto de la asimetría del VEC en el ventrículo izquierdo) fue superior, de manera no significativa, en los casos (1,32 ± 0,11) en comparación con los controles (1,17 ± 0,31; p = 0,133).

Figura 2.

Gráficos de cajas y de puntos del VEC calculado a los 25 min de iniciarse la infusión con bomba, en los que se observan diferencias no significativas entre los casos y los controles. VEC: volumen extracelular.

(0.06MB).

Se comparó también el VEC entre casos y controles con los 64 participantes con DAI en prevención primaria. El VEC fue de 31,9 ± 8,5 en los controles (n = 54) y 32,6 ± 6,8 (p = 0,81) en los casos (n = 10).

En todos los parámetros (atenuación del miocardio y de la sangre, tanto antes como después del contraste), los valores del coeficiente de correlación intraclase estuvieron entre 0,8 y 0,9, de tal manera que los valores de p fueron significativos en todos los casos, lo cual demuestra la buena reproducibilidad de los datos de TC (tabla 3).

Se dividió al conjunto de la población en los terciles de VEC septales y laterales y se compararon los tratamientos del DAI aplicados en ambos grupos. No se observó ninguna tendencia lineal en el número de pacientes que recibieron descargas apropiadas en los diversos terciles de VEC: 4 (15,1%), 5 (19,2%) y 3 (11,5%) en los terciles de VEC inferior, medio y superior del VEC del tabique respectivamente (p = 0,703). En cambio, se observó una tendencia no significativa en los terciles del VEC de la pared lateral, con una incidencia superior de descargas apropiadas del DAI en los pacientes del tercil inferior del VEC lateral, en comparación con los pacientes de los demás terciles (p = 0,056). En la comparación de los casos con los controles, se apreció una tendencia lineal estadísticamente significativa en los terciles del VEC en la pared lateral según lo definido anteriormente (p = 0,037) (tabla 4).

Este es el primer estudio en que se evalúa la asociación entre la fibrosis miocárdica difusa y las arritmias ventriculares malignas en pacientes con MCH de alto riesgo portadores de un DAI. Se evaluó la hipótesis de que el VEC detectado mediante TC, que es un indicador indirecto de fibrosis miocárdica difusa, sería superior en los pacientes con MCH de alto riesgo que sufrieron episodios de arritmia ventricular maligna en comparación con los pacientes sin eventos de este tipo. Para ello, se examinó a los pacientes con MCH a los que se había implantado un DAI, y se dividió a la población según la presencia o ausencia de arritmias (previas al implante, es decir, prevención secundaria, o posteriores al implante, es decir, tratamiento de DAI apropiado para un individuo al que se ha implantado un DAI como estrategia de prevención primaria). El VEC de los pacientes con MCH-DAI que sufrieron arritmias ventriculares malignas no mostró aumento en comparación con el de los pacientes sin arritmias ventriculares malignas. Visto desde otra perspectiva, al dividir la cohorte completa en terciles, se observó una tendencia a mayor incidencia de descargas apropiadas en los pacientes que se encontraban en el tercil inferior del VEC. Así pues, estos resultados no confirman la hipótesis e indican que la cuantificación del VEC no mejoraría la predicción del riesgo de arritmias de los pacientes con MCH.

La fibrosis miocárdica, con un aumento del depósito de matriz miocárdica de colágeno, es un fenómeno reconocido que se da en la evolución natural de la MCH y se detecta en la autopsia de pacientes jóvenes que han fallecido por una muerte súbita relacionada con una MCH11. En los pacientes con MCH, el aumento de la síntesis de colágeno puede detectarse por el aumento de las concentraciones circulantes del propéptido carboxiterminal de procolágeno tipo I30. La introducción de la CRM con realce tardío de gadolinio ha permitido el estudio de la fibrosis macroscópica y ha conducido a proponer una asociación con los eventos arrítmicos mortales en los pacientes con MCH. En un estudio de 1.293 pacientes con MCH, se observó que el grado de realce tardío de gadolinio es un buen predictor de MSC, de tal manera que había un aumento del 40% en el riesgo relativo de MSC por cada 10% de incremento del realce tardío de gadolinio a lo largo de una mediana de seguimiento de 3,3 años12. Sin embargo, en un metanálisis en el que se incluyó a 1.063 pacientes de 4 estudios, se observó que la asociación entre el realce tardío de gadolinio y la muerte súbita no era significativa en un seguimiento medio de 3,1 años31; además, un análisis de 711 pacientes con MCH observó de manera similar la ausencia de asociación estadísticamente significativa entre la presencia y la cantidad de fibrosis (áreas con realce tardío de gadolinio positivo en la CRM) y la MSC en una mediana de seguimiento de 3,5 años13. Así pues, aunque hay una relación plausible entre la fibrosis y el riesgo de arritmias, no hay clara asociación entre la fibrosis macroscópica focal detectada mediante CRM con realce tardío de gadolinio y las arritmias ventriculares malignas o la MSC. Esta situación se refleja en el hecho de que, en las guías actuales para el implante de DAI, la estratificación del riesgo no tiene en cuenta la presencia de realce tardío de gadolinio, tan solo como criterio menor, y se considera de posible utilidad para la selección de los pacientes16, tal y como se incluía en las guías previas como criterio menor15. La reciente introducción de técnicas de imagen que permiten cuantificar la fibrosis microscópica difusa23 ha permitido revaluar la hipótesis de que la fibrosis es un marcador del riesgo de los pacientes con MCH.

En nuestra población, se había implantado un DAI en prevención primaria a 64 pacientes, y 10 (15,6%) de ellos tuvieron al menos 1 tratamiento apropiado en una mediana de 4,8 años (3,3%/año). Esta cifra es similar a la publicada del 3,6% al año32, y claramente superior a la mediana de riesgo calculada del 3,9% en 5 años (0,8%/año) según el algoritmo de la guía de la ESC29. Sin embargo, es importante mencionar que no todos los tratamientos apropiados habrían sido tratamientos que salvaran la vida de los pacientes, ya que es bien sabido que algunas arritmias ventriculares finalizan espontáneamente, sin ninguna intervención de DAI, por lo que el porcentaje de tratamientos apropiados del DAI no equivale directamente al riesgo de muerte súbita. Sin embargo, se observa una diferencia sorprendente entre el riesgo estimado de muerte súbita según el algoritmo de la ESC y el porcentaje muy superior de tratamientos apropiados del DAI. En relación con ello, debe tenerse en cuenta la información no disponible. No se calculó la puntuación de riesgo del 21,8% de esta población debido a la falta de los datos necesarios para ello. El porcentaje de tratamientos apropiados en la población en prevención primaria incluida en el grupo de casos (3,3%/año) fue ligeramente superior al riesgo establecido de muerte súbita (el 6% de riesgo en 5 años, 1,2%/año) para el implante de un DAI según la guía actual de la ESC16. De los 14 pacientes de este estudio a los que se había implantado un DAI con fines de prevención secundaria, 8 (57,1%) tuvieron al menos 1 evento de tratamiento apropiado documentado en una mediana de seguimiento de 5,0 años (11,4%/año), lo cual es similar al 10,6%/año registrado en otras cohortes32.

En las mediciones realizadas mediante TC en equilibrio, el VEC de los pacientes con MCH y arritmias ventriculares malignas documentadas no está aumentado en comparación con el de los pacientes con MCH pero sin arritmias ventriculares malignas. Serán necesarios estudios de seguimiento más largos para investigar el potencial del VEC de mejorar la predicción del riesgo de arritmias ventriculares malignas en los pacientes con MCH.

Este trabajo fue financiado por la RIC (Red de Investigación Cardiovascular) del Ministerio de Salud de España, programa de miocardiopatía familiar (RD 12/0042/0054 concedida a B. Ibáñez; RD 12/0042/066 a P. García-Pavía; RD 12/0042/0069 a T. Ripoll-Vera; RD12/0042/0036, RD06/0003/0009 a REDINSCOR [Red Española de Insuficiencia Cardiaca]). Este trabajo contó con el apoyo del Plan Estatal de I+D+I 2013-2016 – FEDER (Fondo Europeo de Desarrollo Regional) «A way of making Europe». Este estudio forma parte de un MRA (Master Research Agreement) entre el CNIC y Philips Healthcare. El CNIC cuenta con el apoyo del Ministerio de Economía y Competitividad de España y la Fundación Pro-CNIC y es un Centro de Excelencia Severo Ochoa (designación del MINECO SEV-2015-0505).

J. Sánchez-González es empleado de Philips.