La población del análisis base reflejó las características de los pacientes del estudio ENGAGE AF-TIMI 4819, es decir, pacientes con FANV, riesgo moderado-alto de ictus (CHADS2 ≥ 2), un 62,29% varones y 71 años de media.

Asimismo, se comparó el edoxabán a régimen de dosis alta frente al tratamiento con AVK19. Debido a que el acenocumarol es el AVK más utilizado en España4, el análisis asumió similares eficacia y seguridad que con la warfarina.

Se estima el coste y la efectividad media por paciente asociados con cada alternativa terapéutica, se calcula la razón de coste-efectividad incremental del edoxabán frente a AVK y se muestra el coste adicional del edoxabán para obtener 1 año de vida ajustado por calidad (AVAC).

Se analiza desde la perspectiva del Sistema Nacional de Salud y se incluyen los costes directos médicos (euros de 2017). El horizonte temporal se extendió a toda la vida del paciente. Se aplicó una tasa de descuento anual del 3% tanto para costes como para efectos futuros20.

La adaptación al contexto español se hizo posible tras consultar con un grupo de expertos seleccionados por su experiencia y su conocimiento de la práctica clínica. Tras completar cuestionarios individuales, se planteó un caso base para su validación.

Se usó el modelo de Markov que simula la evolución de los pacientes con FANV y riesgo moderado-alto de presentar un ictus a través de distintas situaciones clínicas (estados de salud) que conllevan una utilización de recursos y consecuencias clínicas específicas. La figura 1 muestra el esquema simplificado del modelo. La transición entre estados y sus consecuencias clínicas/económicas se evaluaron en ciclos mensuales. Los pacientes transitan entre estados (de más leves a más graves, según su evolución) con una probabilidad derivada de los resultados clínicos de los tratamientos.

Figura 1.

Estructura gráfica del modelo. AIT: accidente isquémico transitorio; FANV: fibrilación auricular no valvular; IAM: infarto agudo de miocardio.

(0.14MB).

Los pacientes inician el análisis en el estado de FANV estable y, cada ciclo, transitan entre estados de salud: ictus hemorrágico o isquémico (leve, moderado o grave), embolia sistémica e infarto agudo de miocardio. Estos eventos tienen asociados un impacto inicial (evento agudo) y a largo plazo (tras el evento).

Otros eventos (complicaciones) incluidos son: hemorragias (intracraneales, mayores no intracraneales y no mayores clínicamente relevantes) y accidentes isquémicos transitorios. Estos pueden ocurrir desde cualquier estado de salud.

Tras un primer ictus pueden ocurrir nuevos eventos (recurrencia), así como complicaciones, e interrumpir el tratamiento de modo permanente o temporal (cambiando el tratamiento).

El riesgo de morir depende de las características demográficas del paciente (edad/sexo) y el estado de salud en que se encuentre.

Los datos clínicos del modelo se obtuvieron principalmente del estudio en fase III ENGAGE AF-TIMI 4819 o de evidencia científica disponible.

La tabla 1 muestra las probabilidades mensuales de transición. Se asumió que el riesgo de que ocurra un evento se incrementa con la edad.

Tras tener un ictus, hay una probabilidad mensual de recurrencia del 0,25% para ictus isquémico y del 0,26% para ictus hemorrágico25. Tras infarto agudo de miocardio, la probabilidad mensual de presentar un ictus es del 0,44%25.

La interrupción de tratamiento tras un ictus y el cambio de tratamiento que conlleva se derivaron de la opinión de expertos (tabla 2).

El análisis considera 3 tipos de mortalidad: mortalidad general26 (ajustada por el riesgo asociado con la FA; hazard ratio [HR] = 1,3427), mortalidad por evento agudo y riesgo adicional de fallecer por un evento previo (tabla 3)19,28-32.

Los valores de utilidad se emplean para representar la calidad de vida asociada con un estado de salud concreto en una escala de 0 (muerte) a 1 (salud perfecta). Las utilidades de cada estado, así como la pérdida de utilidad asociada con complicaciones, se obtuvieron de la bibliografía (tabla 4)33-38.

Los pacientes tratados con AVK, aunque estables, muestran cierto grado de ansiedad por estar en rango terapéutico de INR, además de interacciones con otros medicamentos o alimentos; de ahí que sea posible una ligera pérdida de calidad de vida39. Para el caso base, se consideró una pérdida de utilidad de 0,012 en estos pacientes40.

Los costes médicos directos considerados fueron: farmacológico, monitorización del tratamiento con AVK y tratamiento asociado con cada evento.

El coste farmacológico diario se estimó considerando la pauta terapéutica y el precio de venta al público41 y aplicándole la deducción correspondiente42. En estos términos, el coste diario del edoxabán (60 mg) y el acenocumarol (2,75 mg/día) es de 2,58 y 0,07 euros respectivamente.

El tratamiento con AVK requiere una monitorización regular del INR (14 monitorizaciones anuales43) y posibles ajustes de dosis. Según la opinión de expertos, se lleva a cabo un 50% en el hospital y un 50% de forma ambulatoria. El coste estimado de cada monitorización hospitalaria es 20,15 euros y el de la ambulatoria, 30,89 euros44. Así, el coste anual por monitorización estimado es de 357,28 euros.

Los costes por tipo de evento se estimaron a partir de bibliografía relacionada y la opinión de expertos (tabla 5).

Para valorar la influencia de la incertidumbre de los parámetros en los resultados, se llevó a cabo un análisis de sensibilidad probabilístico mediante la técnica de simulación de Monte-Carlo de segundo orden (cohorte hipotética de 1.000 pacientes)20. Los principales parámetros del análisis base son variados simultáneamente y se les asigna una distribución específica: distribución normal para la edad de inicio; distribución Dirichlet para la distribución de la gravedad del ictus; distribución beta para la mortalidad por evento agudo, las utilidades, la probabilidad de eventos y recurrencias; distribución log normal para las HR, la mortalidad tras el evento, el factor de ajuste sobre la mortalidad general y el ajuste de riesgo por década; y distribución gamma para los costes.

Los resultados del análisis se expresaron mediante un plano de coste-efectividad, donde cada punto corresponde a una simulación según los parámetros y distribuciones estipulados, así como mediante la curva de aceptabilidad.

Además se llevaron a cabo otros análisis de sensibilidad por escenarios:

• •

  Dada la variabilidad regional en cuanto al lugar de monitorización, se consideró un escenario donde el 20% de las monitorizaciones son ambulatorias y el 80%, hospitalarias, y otro escenario a la inversa.

• •

  El coste anual de la monitorización del INR puede estar sobrestimado, dada la antigüedad de las fuentes. Por ello, se consideró un tercio del coste anual base (119,09 euros).

• •

  Subgrupo de pacientes con CHADS2 ≥ 348.

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  Subgrupo de pacientes con un tiempo en rango terapéutico ≥ 60%48.

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  No considerar una pérdida de utilidad en pacientes tratados con AVK.

El horizonte temporal del análisis y, por ende, la duración de tratamiento son un factor relevante para evaluar su eficiencia. Por ello se evaluaron diferentes horizontes temporales tanto sobre el caso base como en los subgrupos de CHADS2 ≥ 3 y tiempo en rango terapéutico ≥ 60%.

Los resultados del análisis mostraron una mayor efectividad del edoxabán (0,34 AVAC y 0,30 AVG respecto a AVK), derivada de las menores incidencias de ictus y hemorragia (intracraneales y extracraneales), embolia sistémica e infarto agudo de miocardio (tabla 6).

El edoxabán resultó en un coste adicional de 3.916 euros, derivado principalmente de su mayor coste farmacológico, parcialmente compensado por los menores costes de la monitorización y del tratamiento de eventos y complicaciones como consecuencia de su menor incidencia (tabla 6). El análisis de coste-efectividad incremental mostró un coste adicional por AVAC ganado con el edoxabán respecto al AVK de 11.518 euros, por debajo del umbral comúnmente aceptado como eficiente (25.000-30.000 euros/AVAC)49,50.

Los resultados del análisis de sensibilidad probabilístico, representados mediante el plano de coste-efectividad (figura 2) y la curva de aceptabilidad (figura 3), mostraron que, en un 73-81% de las simulaciones, el edoxabán resultó coste-efectivo.

Figura 2.

Resultado del análisis de sensibilidad probabilístico. AVAC: años de vida ajustados por calidad.

(0.2MB).

Figura 3.

Curva de aceptabilidad. *Porcentaje de simulaciones que están por debajo de cada umbral de coste-efectividad analizado.

(0.15MB).

Para los demás escenarios analizados, los resultados mostraron el edoxabán como coste-efectivo (tabla 7).

La tabla 8 muestra que el edoxabán es coste-efectivo tras 3-5 años de tratamiento (2-3 años para los pacientes con CHADS2 ≥ 3 y 6-9 años para los pacientes con tiempo en rango terapéutico ≥ 60%).

Cabe mencionar que el presente análisis se basó en un modelo matemático que pretende ser una representación de la realidad. Para ello fue necesaria la extrapolación a largo plazo de datos obtenidos durante 2,8 años en el ensayo clínico ENGAGE AF-TIMI 4819, asumiéndose que la eficacia y la seguridad del edoxabán se mantienen constantes. Esta es una limitación inherente a este tipo de estudios, en los que se necesitan los efectos terapéuticos a largo plazo, mientras que la evidencia clínica disponible es a corto plazo y se basa principalmente en estudios de fase III. Disponer de información de estudios de fase IV respaldaría con mayor validez externa a este tipo de análisis. Un ejemplo de ello es el valor medio de la escala CHADS2, que en la práctica clínica es menor (2,3)59 que en el ensayo clínico ENGAGE AF-TIMI 48 (2,8).

La validez externa puede estar limitada también, ya que actualmente se emplea la escala CHAD2S2-VASc para medir el riesgo tromboembólico1. Sin embargo, el diseño del estudio ENGAGE AF-TIMI 48 se realizó considerando la escala CHADS2 porque era la habitual entonces.

La variabilidad de los datos, así como las presunciones realizadas en ausencia de estos, también representan una limitación. Sin embargo, la necesidad de modelizar los parámetros del análisis a partir de diversas fuentes es inherente a la naturaleza de las enfermedades crónicas60. En particular, el uso de utilidades de publicaciones internacionales es una limitación común ante la falta de datos nacionales, aunque estas se emplean por igual para ambos comparadores y su relevancia en el análisis es su relación incremental. Además, su variabilidad y su influencia se consideraron en el análisis de sensibilidad probabilístico.

La evidencia disponible no permitió realizar un análisis por subgrupos de edad pese a su potencial influencia. Sin embargo, el efecto del edoxabán frente a la warfarina parece mantenerse independientemente de la edad en cuanto a eficacia y seguridad61.

Una de las principales presunciones del modelo, la equivalencia terapéutica de la warfarina y el acenocumarol, es coherente con otros estudios económicos españoles, que los consideran equivalentes en términos de eficacia, seguridad y uso de recursos asociados47,62,63.

Pese a que en otros análisis de coste-efectividad en España se ha considerado o no la pérdida de utilidad asociada con el tratamiento con un AVK de manera dispar47,62,63, no considerarla en el análisis no afectó a las conclusiones.

Cabe mencionar que la eficiencia del edoxabán en el presente análisis puede estar subestimada, ya que en la práctica clínica la prevención del ictus en muchos pacientes con FANV se trata con ácido acetilsalicílico o no se trata64. Asimismo, considerar otro tipo de costes (sanitarios no directos o la pérdida de productividad) asociados a largo plazo con la discapacidad por ictus reforzaría la eficiencia del edoxabán.

La eficiencia del edoxabán respecto al tratamiento con un AVK disminuye a medida que aumenta la calidad de la anticoagulación57, por lo que su uso es especialmente eficiente en pacientes mal controlados con AVK (tiempo en rango terapéutico < 60%), en línea con las recomendaciones actuales10.

Ante la ausencia de ensayos comparativos directos entre ACOD en pacientes con FANV, es necesario confirmar en la práctica real las diferencias observadas de manera indirecta en metanálisis en red51. Consecuentemente, hoy no se dispone de datos fiables que permitan optimizar el uso de unos ACOD frente a otros65, aunque su eficacia y su seguridad en comparación con AVK parece demostrada17. Estudios de fase IV permitirían evaluar la sostenibilidad de la adopción extensiva de los ACOD en países industrializados.