Se incluyó a los pacientes sometidos a un único trasplante cardiaco antes del 31 de diciembre de 2012 que habían sobrevivido más de 7 días tras la operación. Los centros participantes identificaron a todos los pacientes que cumplían los criterios de inclusión y recibieron TLP (Advagraf, Astellas Pharma Europa Ltd.; Staines, Reino Unido) en los primeros 15 días tras el trasplante (grupo de TLP). Para la comparación se utilizó una serie consecutiva de pacientes trasplantados que inicialmente recibieron TLE (Prograf, Astellas Pharma Europa Ltd.; Staines, Reino Unido), con un tamaño muestral similar al del grupo de TLP. En esta muestra, se identificaron a continuación 2 subgrupos de pacientes: los tratados con TLE durante todo el estudio (grupo de TLE) y los que recibieron inicialmente TLE y luego pasaron sistemáticamente a TLP en los 6 meses siguientes al trasplante debido a una estrategia inmunosupresora específica del centro (grupo de conversión precoz [CP]). A algunos de los pacientes del estudio ya se los ha descrito en parte en publicaciones anteriores8.

Las pautas de inmunosupresión (tipo de fármaco inmunosupresor, dosis diarias y concentraciones valle), así como los datos analíticos y clínicos, se registraron 1 vez al mes durante los primeros 6 meses siguientes al trasplante y después a los 9 y los 12 meses. El objetivo principal fue la tasa de incidencia del rechazo a 1 año. Los objetivos secundarios fueron la tasa de incidencia de infecciones a 1 año y la evaluación de la seguridad (parámetros analíticos, función ventricular izquierda, retirada del fármaco y mortalidad).

La vigilancia del rechazo se basó en el uso convencional de la biopsia endomiocárdica sistemática en todos los centros, excepto 1 que realizó un seguimiento clínico y ecocardiográfico y la biopsia solo se tomó de algunos pacientes seleccionados. Para los fines de este estudio, el rechazo agudo se definió, según se ha descrito con anterioridad, como un evento clínico (observaciones de la biopsia endomiocárdica, una ecocardiografía que indicara disfunción del ventrículo o hemodinámica anormal) que motivara un aumento transitorio de la inmunosupresión, consistente en una tanda corta de corticoides por vía oral o intravenosa a dosis altas, con o sin tratamiento citolítico14. El deterioro hemodinámico se definió por 1 o más de las siguientes características: fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≤ 30% o disminución en un 20% respecto al valor basal, índice cardiaco < 2,0 l/min/m2 o una disminución del 25% respecto al valor basal o necesidad de fármacos inotrópicos o de implante de un dispositivo de asistencia ventricular. Un evento infeccioso se definió como la infección que requiere ingreso hospitalario o que motiva que se prolongue una hospitalización ya en curso, o por la administración de un tratamiento antimicrobiano intravenoso o de un tratamiento específico (p. ej., por infecciones oportunistas). La infección por citomegalovirus (CMV) se definió por el aislamiento de CMV o por la detección de proteínas o ácido nucleico del virus en cualquier líquido corporal o muestra de tejido. La función renal se evaluó mediante el filtrado glomerular estimado según la ecuación de la Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration15. La diabetes de nueva aparición después del trasplante se definió como el empleo de antidiabéticos orales y/o insulina por pacientes sin un diagnóstico de diabetes previo al trasplante.

A menos que se indique otra cosa, las variables continuas se resumen en media ± desviación estándar. Las variables discretas se expresan como porcentajes. Las diferencias entre los 3 grupos en cuanto a las variables continuas se analizaron con ANOVA de una vía (prueba de Welch) y la prueba de correlación mínima significativa de Fisher para las comparaciones post-hoc. Las diferencias en las variables discretas se evaluaron con la prueba de la χ2. No se realizaron imputaciones de los valores no disponibles.

Se analizaron los cambios en las variables continuas furante el periodo de estudio mediante modelos lineales de efectos fijos con medidas repetidas. Los parámetros clínicos (rechazo, infección, infección por CMV) se evaluaron mediante las respectivas tasas de incidencia acumulada. La tasa de incidencia se estimó como el número de episodios aparecidos durante 1 año después del trasplantee/ppacientes-año de seguimiento acumulado. Para introducir un ajuste por las diferencias en las características basales de los grupos, se aplicó la regresión de Poisson o la regresión binomial negativa, según fuera apropiado, incluyendo como variables independientes el grupo de estudio y otras variables clínicas de interés. Se calcularon las odds ratio en comparación con el grupo de TLE, tomado como grupo de referencia. En todo el estudio se consideró significativo un valor de p < 0,05. Los análisis se realizaron con los paquetes comerciales SPSS 20.0 y Stata 12.

Formaron la población del estudio 42 pacientes del grupo de TLE, 94 del grupo de TLP y 44 del grupo de CP. La media de tiempo hasta la conversión de TLE a TLP en el grupo de CP fue 4,3 ± 1,4 (intervalo, 1-6) meses. Las principales características demográficas y clínicas de los receptores y los donantes y las intervenciones quirúrgicas realizadas en los 3 grupos de estudio se resumen en la tabla 1. Los grupos diferían respecto a algunas de las características basales. Las diferencias más notables se observaron entre los grupos de CP y TLE. No se observaron diferencias significativas entre los grupos de TLP y TLE.

Los datos relativos a las dosis y las concentraciones séricas de tacrolimus se resumen en las figuras 1A y 1B respectivamente. La dosis media diaria de tacrolimus aumentó significativamente en el primer año después del trasplante (p < 0,000001). Esto se observó con independencia del grupo de estudio (p = 0,91) (figura 1A). Se observó una tendencia opuesta por lo que respecta a las concentraciones valle de tacrolimus (figura 1B), que mostraron una disminución muy significativa en el periodo de estudio (p < 0,000001). En general, las concentraciones séricas medias no mostraron diferencias entre los grupos (p = 0,12).

Figura 1.

A: dosis diaria de tacrolimus según el grupo de estudio (TLE, TLP, CP de TLE a TLP); se presentan los valores medios (mg/día) en la tabla siguiente. B: concentraciones valle de tacrolimus en suero según el grupo de estudio (TLE, TLP, CP de TLE a TLP); se presentan los valores medios (ng/ml) en la tabla siguiente. CP: conversión precoz; TLE: tacrolimus de liberación estándar; TLP: tacrolimus de liberación prolongada.

(0.27MB).

En el conjunto de la población, se utilizó un tratamiento de inducción en 152 receptores (84,4%): basiliximab en 148 (82,2%), daclizumab en 2 (1,1%) y OKT3 en 2 (1,1%). Hubo diferencias significativas entre los grupos por lo que respecta a la tasa de uso de tratamiento de inducción: el 73,8% en el grupo de TLE, el 90,4% en el de TLP y el 81,8% en el de CP (p = 0,002). En todos los pacientes, la inmunosupresión concomitante consistió en micofenolato (MMF) y prednisona. Los cambios en las dosis diarias de MMF y prednisona se resumen en la tabla 2. La dosis media diaria de MMF fue similar en los 3 grupos durante todo el estudio (p = 0,47). La dosis media diaria de prednisona fue significativamente mayor en el grupo de CP que en los de TLE (p = 0,001) y TLP (p = 0,009). Los porcentajes de retirada completa de la prednisona a 1 año fueron del 42,9, el 40,4 y el 38,6% de los grupos de TLE, TLP y CP respectivamente (p = 0,92).

Los porcentajes de tratamiento con estatinas fueron menores en el grupo de TLP (75,5%) que en los de TLE (90,2%) y CP (93,2%) (p = 0,014).

En total, hubo 222 episodios de rechazo en 83 pacientes (tasa de incidencia, 1,23 episodios/paciente-año; intervalo de confianza del 95% [IC95%], 0,97-1,50). Se observaron 43 episodios de rechazo en 18 pacientes del grupo de TLE, 130 episodios en 47 pacientes del grupo de TLP y 49 episodios en 18 pacientes del grupo de CP. Las tasas de incidencia fueron, respectivamente, de 1,05 (IC95%, 0,51-1,54), 1,39 (IC95%, 1,00-1,78) y 1,11 (IC95%, 0,58-1,65) episodios/paciente-año (p = 0,48). Ninguna de las comparaciones entre los grupos alcanzó significación estadística (figura 2). En comparación con el grupo de TLE, la odds ratio del rechazo (ajustada por edad y sexo del receptor, diabetes previa al trasplante, infección previa al trasplante, uso de apoyo circulatorio mecánico, edad y sexo del donante, causa de muerte del donante, discrepancia de serología de CMV entre receptor y donante, uso de tratamiento de inducción y uso de estatinas) fue de 0,99 (IC95%, 0,56-1,75) en el grupo de TLP (p = 0,99) y 0,85 (IC95%, 0,44-1,65) en el de CP (p = 0,85) (tabla 1 del material suplementario). Se construyó un segundo modelo añadiendo el hecho de que se sometió a algunos pacientes del estudio a una vigilancia del rechazo no sistemática mediante biopsia endomiocárdica como covariable. Los valores de odds ratio del rechazo en ese modelo fueron 1,14 (IC95%, 0,63-2,04) en el grupo de TLP (p = 0,67) y 1,05 (IC95%, 0,53-2,12) en el de CP (p = 0,87) (tabla 2 del material suplementario).

Figura 2.

Tasa de incidencia (episodios/paciente-año) del rechazo según el grupo de estudio.

(0.08MB).

Se observó deterioro hemodinámico en 28 (12,6%) de los episodios de rechazo, sin que hubiera diferencias significativas entre los grupos (el 20,9% en el grupo de TLE, el 10,8% en el de TLP y el 10,2% en el de CP; p = 0,19). Se utilizó un tratamiento citolítico contra el rechazo para el 11,6, el 10,0 y el 4,1% de los pacientes de los grupos de TLE, TLP y CP respectivamente (p = 0,37). No se produjo ninguna muerte relacionada con el rechazo.

En el conjunto de la población, hubo 113 episodios de infección no relacionados con CMV en 73 pacientes (tasa de incidencia, 0,63 episodios/paciente-año; IC95%, 0,56-0,70). Se observaron 31 episodios de infección en 18 pacientes del grupo de TLE, 58 episodios en 37 pacientes del grupo de TLP y 24 episodios en 18 pacientes del grupo de CP. Las tasas de incidencia fueron 0,75 (IC95%, 0,60-0,86), 0,62 (IC95%, 0,52-0,71) y 0,55 (IC95%, 0,40-0,68) episodios/paciente-año (p = 0,46). Ninguna de las comparaciones entre los grupos alcanzó significación estadística (figura 3). En comparación con el grupo de TLE, la odds ratio de la infección (ajustada por edad y sexo del receptor, índice de masa corporal del receptor, cirugía cardiaca previa, diabetes previa al trasplante, infección antes del trasplante, uso de apoyo circulatorio mecánico, ventilación mecánica antes del trasplante, discrepancia de serología del CMV entre receptor y donante, uso de tratamiento de inducción, uso de estatinas, urgencia de la intervención y tiempo de isquemia fría) fue 0,83 (IC95%, 0,51-1,34) en el grupo de TLP (p = 0,44) y 0,62 (IC95%, 0,34-1,13) en el de CP (p = 0,12) (tabla 3 del material suplementario).

Figura 3.

Tasa de incidencia (episodios/paciente-año) de la infección según el grupo de estudio.

(0.07MB).

El microorganismo causal y la localización de los episodios infecciosos se resumen en la tabla 3. Hubo una tendencia a mayores tasas de bacteriemia en los grupos de TLP y CP en comparación con el de TLE. En cambio, se observó una tendencia a mayores tasas de infecciones virales (principalmente por herpes zóster) en el grupo de TLE que en los grupos de TLE y CP. No hubo ninguna muerte relacionada con infecciones.

Se produjo una infección/enfermedad por CMV en 10 receptores (23,8%) del grupo de TLE, 19 (20,2%) del de TLP y 8 (18,2%) del de CP (p = 0,86). Los valores de odds ratio (ajustados por edad y sexo del receptor, diabetes previa al trasplante, infección previa al trasplante, discrepancia de la serología de CMV entre receptor y donante, uso de tratamiento de inducción, uso de tratamiento profiláctico contra CMV y total de episodios de rechazo agudo del aloinjerto en 1 año) fueron 0,77 (IC95%, 0,29-2,03) en el grupo de TLP (p = 0,59) y 0,56 (IC95%, 0,18-1,86) en el de CP (p = 0,34) (tabla 4 del material suplementario).

En el conjunto del grupo, la tasa de filtrado glomerular a 1 mes (80,5 ± 27,8ml/min) se había reducido significativamente a los 6 y a los 12 meses del trasplante (63,8 ± 26,0 y 67,1 ± 27,5ml/min respectivamente; p < 0,000001). No hubo diferencias significativas entre los grupos (p = 0,92) (tabla 2).

La diabetes aparecida después del trasplante se dio en un 26,0% de los receptores, sin diferencias significativas entre los grupos (TLP, 29,7%; CP, 24,4%; TLE, 19,4%; p = 0,52). Se dispuso de la concentración de glucohemoglobina a los 12 meses de 98 pacientes (54,4%). La glucohemoglobina fue significativamente superior en el grupo de TLP (6,2 ± 0,8%) que en los grupos de TLE (5,3 ± 0,9%; p = 0,0002) y CP (5,5 ± 0,6%; p = 0,001). Las diferencias entre los grupos fueron estadísticamente significativas solo en los pacientes no diabéticos (tabla 2), aunque los valores medios de glucohemoglobina fueron < 6% en los 3 grupos. Estos resultados no se modificaron tras un ajuste por la dosis diaria media de prednisona, la media de concentraciones valle de tacrolimus o el número total de rechazos.

Los principales resultados analíticos, la presión arterial sistólica y la fracción de eyección del ventrículo izquierdo durante el primer año siguiente al trasplante se resumen en la tabla 2. Se observaron diferencias sin significación estadística entre los grupos de estudio.

A 1 paciente del grupo de TLP se le cambió el tratamiento a TLE 6 meses después del trasplante a causa de un rechazo persistente del aloinjerto y la necesidad de dosis altas de TLP para alcanzar una concentración valle de tacrolimus suficiente. No hubo ningún otro efecto adverso relacionado con la formulación que motivara un cambio al otro grupo de tratamiento. Se produjeron 3 muertes durante el primer año siguiente al trasplante, 1 en el grupo de TLE y 2 en el de TLP.

El principal inconveniente de este estudio es su diseño retrospectivo, que conlleva claras limitaciones. Sin embargo, los resultados reflejan la práctica clínica diaria en un grupo de programas de trasplante que aplican una experiencia anteriormente favorable del uso de TLP en receptores de trasplante cardiaco en tratamiento crónico en un contexto clínico postrasplante más temprano. Podría haber también un efecto de la época de tratamiento, ya que algunos pacientes tratados con TLP eran de un periodo más reciente. Esto afectaba a las características basales de los grupos de estudio, que en términos generales fueron más desfavorables en el grupo de TLP que en el de TLE. Además, el tamaño de la muestra podría disminuir la potencia estadística de algunos de los análisis, especialmente el de la glucohemoglobina, disponible solo de la mitad de los pacientes.

El análisis se limitó al primer año siguiente al trasplante, que es la fase más crítica respecto a la incidencia y la gravedad del rechazo y la infección. Sin embargo, en publicaciones anteriores se ha demostrado ya la seguridad y la eficacia del TLP para pacientes estables en tratamiento crónico después del primer año. No se pudo evaluar la adherencia al tratamiento, que posiblemente sea la principal ventaja del TLP en comparación con el TLE. Sin embargo, la falta de adherencia podría ser un problema menos prevalente en la fase aguda del trasplante cardiaco que en las etapas posteriores.

Recientemente se ha desarrollado una nueva formulación de TLP20. Parece que esta formulación tiene una farmacocinética diferente que la evaluada en este estudio. Así pues, no se puede extrapolar los resultados a esa nueva formulación.