Se ha demostrado en numerosos estudios sobre estatinas su eficacia en la disminución de la morbilidad y la mortalidad cardiovasculares, tanto en prevención primaria como en la secundaria1,2, por lo que se los considera fármacos de elección en el tratamiento de la hipercolesterolemia3. Además, diversos estudios realizados con estatinas han demostrado que, en pacientes con riesgo cardiovascular elevado, se debe reducir la concentración de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (cLDL) muy por debajo de 100mg/dl, ya que se produce una disminución adicional de la morbilidad cardiovascular y se ha observado regresión de la aterosclerosis4. De hecho, las nuevas guías de la Sociedad Europea de Cardiología recomiendan un cLDL < 70mg/dl en los pacientes con enfermedad cardiovascular previa o elevado riesgo de padecerla, así como unos criterios más estrictos en todos los pacientes5,6.

Aunque muchos pacientes pueden alcanzar estos objetivos terapéuticos tan estrictos con el tratamiento con estatinas a dosis elevadas, hay un número significativo que no lo consigue7,8. En estos casos es útil combinar las estatinas con otros fármacos hipolipemiantes que tengan un mecanismo de acción complementario y potencien su efecto en el cLDL. Las resinas, la niacina y los fibratos han sido los fármacos clásicamente combinados con las estatinas, aunque estas combinaciones no están exentas de efectos secundarios que limitan su eficacia9. Por ello, la ezetimiba, un fármaco que actúa inhibiendo de manera selectiva la absorción del colesterol10, ha venido a reforzar nuestras posibilidades terapéuticas en los pacientes con hipercolesterolemia11.

La combinación ezetimiba-simvastatina (ES) es de demostrada eficacia en la reducción del colesterol, aunque los estudios de morbimortalidad realizados hasta la fecha han dado con frecuencia resultados discordantes, lo que ha suscitado cierta controversia sobre su utilidad. En este artículo se revisa críticamente la experiencia clínica existente sobre el uso de la ezetimiba en combinación con estatinas.

El uso combinado de ezetimiba y estatinas se basa en el mecanismo de acción distinto y complementario de cada fármaco. Mientras que las estatinas inhiben la enzima HMG-CoA reductasa, que limita la velocidad de síntesis del colesterol, la ezetimiba reduce selectivamente la absorción del colesterol en el intestino, lo que reduce el aumento vicariante de la absorción que tiende a producirse con las estatinas y limita su eficacia12. La ezetimiba actúa tanto sobre el colesterol de la dieta como sobre el procedente de la circulación enterohepática, que es cuantitativamente más importante, por lo que la eficacia del fármaco no depende de la dieta que siga el paciente13,14.

El tratamiento combinado de estatinas con ezetimiba está indicado en las situaciones clínicas en que las estatinas, como fármaco de elección, no sean capaces de conseguir los objetivos terapéuticos necesarios en cada caso, ya sea porque el paciente tenga concentraciones basales de colesterol muy elevadas, tenga disminuida la respuesta a las estatinas o sufra efectos secundarios15. Las recientes guías europeas5 le dan una indicación IIb C en casos de intolerancia a las estatinas (solas o combinadas con secuestradores de ácidos biliares o ácido nicotínico) o combinada con estatinas en caso de no alcanzarse el objetivo terapéutico deseado.

Numerosos estudios indican que los pacientes con riesgo cardiovascular elevado no están adecuadamente controlados, bien por no recibir la dosis adecuada de estatinas, bien por no alcanzar con las dosis máximas los objetivos terapéuticos indicados en cada caso7. En el registro EuroAspire, que incluye datos de países europeos, se observó que sólo una minoría de pacientes alcanza el objetivo16. En España se ha observado una mejora progresiva en el número de pacientes con enfermedad coronaria tratados con estatinas, aunque aún no se alcanzan los objetivos terapéuticos en la mayoría de ellos17. La ezetimiba es un fármaco útil para combinarlo con las estatinas y alcanzar los objetivos terapéuticos deseados en un elevado número de pacientes18, especialmente con los estrictos objetivos planteados actualmente5, lo que, obviamente, dificulta su consecución.

La hipercolesterolemia familiar se manifiesta como una elevación importante del colesterol total y del cLDL y conlleva un elevado riesgo cardiovascular19, por lo que la ezetimiba puede combinarse con las estatinas a altas dosis para alcanzar el objetivo terapéutico necesario5.

Las estatinas reducen el cLDL en un 30–63%, aunque la respuesta depende de la estatina y la dosis utilizadas20 y, en menor medida, de la variabilidad genética de los individuos21. La mayor eficacia en la reducción del colesterol se consigue en las dosis menores, de manera que la duplicación de la dosis consigue reducciones adicionales de un 6%22. Así, la combinación de ezetimiba con estatinas produce una reducción similar a duplicar 3 o 4 veces (6% × 3) la dosis de estatinas (tabla)22.

Aunque las estatinas se toleran mucho mejor que el resto de los fármacos hipolipemiantes clásicos, lo cierto es que tienen algunos efectos secundarios hepáticos (0,5–3%) y musculares, entre los que destaca la rabdomiolisis, que suele ocurrir en menos del 0,1% de los casos. Estos efectos secundarios, aunque raros, dependen de la dosis23, lo que puede dificultar en algunos casos que se alcance la dosis de estatinas que se ha mostrado eficaz en los estudios y que podría haber permitido alcanzar los objetivos terapéuticos necesarios.

Se ha comprobado que la combinación de ezetimiba con estatinas produce una reducción sinérgica del colesterol total a las pocas semanas de tratamiento. En su estudio, Davidson et al24 incluyeron a 668 pacientes con hipercolesterolemia primaria, cuyos valores de cLDL estaban entre 145 y 250mg/dl con concentraciones de triglicéridos < 350mg/dl. Tras la instauración de una dieta, un periodo de aclaramiento y un tratamiento de 4 semanas con placebo, se distribuyó a los pacientes aleatoriamente a tratamiento con diversas dosis de simvastatina (10–80mg), a tratamiento con ezetimiba (10mg) o a la combinación de ambos. Tras un seguimiento de 12 semanas, se confirmó que la adición de ezetimiba a la simvastatina produjo una mayor reducción del cLDL (un 44–57% frente a un 27–44%; p<0,001), un mayor aumento del colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (cHDL) (un 8–11%; el 2,4% de incremento adicional) y una mayor reducción de los triglicéridos (un 20–28%; el 8% de reducción adicional). Otros autores han comunicado datos similares25.

El estudio VYVA (Vytorin Versus Atorvastatin Study) ha comparado la eficacia de la combinación ES en una sola pastilla con distintas dosis de atorvastatina en conseguir los objetivos terapéuticos en 1.902 pacientes. La combinación produjo una mayor reducción del cLDL que la atorvastatina (un 47–59% frente a un 36–53%; p<0,001) y consiguió que un mayor número de pacientes alcanzaran un cLDL < 100mg/dl (el 85 frente al 70%; p<0,001) o < 70mg/dl (el 45 frente al 21%; p<0,001). De los pacientes tratados que padecían enfermedad coronaria o tenían riesgo equivalente, el 64% alcanzó el objetivo de cLDL < 70mg/dl con ES (10/80) y sólo el 36% con atorvastatina (80mg)26.

También se ha analizado el efecto de añadir ezetimiba a un tratamiento con estatina. En un estudio en el que se incluyó a 879 pacientes con hipercolesterolemia primaria que no alcanzaron los objetivos tras un tratamiento con dieta y estatina en monoterapia, distribuidos aleatoriamente a recibir la combinación de tratamiento con placebo o con ezetimiba durante un periodo de 8 semanas, la ezetimiba produjo una reducción del cLDL del 25,1%, una reducción de los triglicéridos del 14% y un aumento del cHDL del 2,7%, todos ellos significativamente mayores que en los tratados con placebo (−3,7, −3,9 y +1,9%, respectivamente). El objetivo terapéutico de cLDL se obtuvo en el 71,5% de los pacientes tratados con ezetimiba, en comparación con el 18,9% de los tratados con placebo. La tolerabilidad de ezetimiba + estatina fue buena18, con un resultado similar al observado cuando se emplea ezetimiba sola27. En el estudio EASE (Ezetimibe Add-on to Statin for Effectiveness trial)28 se incluyó a 3.030 pacientes que no alcanzaban los objetivos terapéuticos con estatinas; se observó que a las 6 semanas de tratamiento la combinación de ezetimiba produjo una reducción adicional del colesterol del 25%, y el 71% de los pacientes tratados con ezetimiba alcanzaba el objetivo terapéutico, lo que sólo ocurrió en el 14% de los pacientes tratados con placebo (p<0,001). Recientemente se han observado resultados similares al añadir ezetimiba a rosuvastatina en el estudio EXPLORER29.

En una revisión reciente que recoge todos los estudios con ezetimiba y simvastatina publicados entre enero de 2005 y abril de 2010, se indica que con la combinación ES se consigue una reducción adicional en torno al 15% de las cifras de cLDL comparado con la dosis equivalente de simvastatina en monoterapia30. Con las dosis de ezetimiba 10/simvastatina 20–40mg se consiguen reducciones del cLDL de un 50–55%, similares a las que se obtienen con dosis altas de otras estatinas (rosuvastatina 20mg, atorvastatina 80mg) (tabla), frecuentemente requeridas para alcanzar los objetivos del tratamiento, de LDL < 100mg/dl en pacientes de alto riesgo o < 70mg/dl o reducción > 50% en los de muy alto riesgo, que marcan las recientes guías europeas5.

Se ha comprobado que la combinación de ezetimiba con diversas estatinas potencia la reducción de la proteína C reactiva31.

Se ha observado variabilidad en la respuesta a la ezetimiba. De hecho, puede observarse que la desviación estándar de la reducción del colesterol con la ezetimiba es bastante amplia, lo que indica que existe una notable variación individual en la respuesta a la ezetimiba. Este hecho también se ha observado en pacientes con hipercolesterolemia familiar resistentes o intolerantes a las estatinas y tratados con ezetimiba32. Esta variación individual puede depender de variaciones del gen NPC1L133, y puede explicar que en la práctica se observen disminuciones del cLDL que alcancen el 50%, por lo que es posible que tener más información genética permita seleccionar a los pacientes con mejor respuesta a la ezetimiba. Desde el punto de vista clínico, se ha observado que los pacientes que presentan menor respuesta a las estatinas son los que muestran mayor reducción del colesterol cuando se añade ezetimiba a estos fármacos34.

Los estudios realizados con el uso de ezetimiba sola han demostrado que es un fármaco bien tolerado, con un perfil de tolerabilidad similar al del placebo35. De igual forma, los diversos estudios realizados han demostrado que la ezetimiba combinada con las distintas estatinas tiene un perfil de tolerabilidad similar al del placebo, sin que se hayan encontrado efectos secundarios significativos digestivos o musculares18,24. Cuando se utiliza ezetimiba en combinación con una estatina, se deben seguir las precauciones habituales para descartar la afección hepática o muscular que suele aparecer cuando se usa la estatina sola. Las manifestaciones secundarias que se han comunicado con mayor frecuencia son las digestivas36. En los estudios VYVA26 y EASY28, con miles de pacientes, se ha observado buena tolerancia al fármaco.

La alerta de seguridad de la Food and Drug Administration (FDA) de junio de 2011 —que por el riesgo de miopatía limitaba el uso de dosis mayores de 10mg de simvastina en pacientes que recibieran concomitantemente amiodarona, verapamilo y diltiazem o 20mg de simvastatina en caso de tratamiento con amlodipino y ranolazina—puede limitar en el futuro la aplicabilidad clínica del uso de la combinación con dosis elevada de simvastatina y en asociación con estos fármacos37. Esta alerta se basa en la revisión de la FDA de los resultados del estudio SEARCH38 (Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine), un ensayo clínico que compara la eficacia y la seguridad de simvastatina 80mg con simvastatina 20mg, con o sin vitamina B12 y ácido fólico, en supervivientes de infarto de miocardio. Al final del ensayo, la incidencia de eventos vasculares mayores fue del 25,7% en el grupo de 20mg, frente al 24,5% en el grupo de 80mg (riesgo relativo [RR] = 0,094; intervalo de confianza del 95% [IC95%], 0,88–1,01; p=0,10). Un total de 52 pacientes (0,9%) en el grupo de 80mg, en comparación con 1 paciente (0,02%) en el grupo de 20mg, sufrieron miopatía y 22 pacientes (0,4%) en el grupo de 80mg, en comparación con ninguno de los pacientes en el grupo de 20mg, sufrieron rabdomiolisis.

Aunque el perfil de seguridad de la combinación es similar al de la simvastatina, y un metaanálisis de 18 ensayos aleatorizados que incluyó a 14.497 pacientes no ha mostrado diferencias significativas en la aparición de rabdomiolisis o hepatotoxicidad entre el tratamiento combinado ezetimiba con estatinas o estatinas en monoterapia39, la mayor incidencia de cáncer y de mortalidad por cáncer que mostró el estudio SEAS (Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis) sembró dudas sobre la seguridad de la ezetimiba. En el ensayo SEAS, el riesgo de cáncer aumentó un 11,1% con el uso de ES, comparado con un 7,5% con placebo (p=0,01)40. La tasa de muerte por cáncer fue del 4,1 y el 2,5% (ES frente a placebo, hazard ratio [HR] = 1,67; p=0,05). Un metaanálisis41 que añadía los datos del SEAS a los resultados preliminares de los ensayos en marcha SHARP e IMPROVE-IT no mostró diferencias significativas en la incidencia de cáncer (RR=0,96; p=0,61). Probablemente los resultados de seguridad del ensayo IMPROVE-IT, actualmente en marcha y que acumulará más de 80.000 pacientes/año de tratamiento con ezetimiba, aporten información crucial en este sentido42. La FDA, en un análisis poscomercialización de los efectos adversos de ezetimiba y ES, concluye que es poco probable que ezetimiba y ES aumenten el riesgo de cáncer o de muertes relacionadas con el cáncer43. Por otra parte, este hallazgo es opuesto a la evidencia de que unas reducciones muy importantes de cLDL no se asocien con un aumento de las tasas de cáncer.

No disponemos todavía de resultados concluyentes que confirmen el beneficio clínico de la combinación ES sobre las estatinas en monoterapia, aunque sí hay diversos estudios que comparan la combinación con placebo en algunas situaciones clínicas sin indicación de tratamiento con estatinas44.

Los resultados de los estudios de imagen que evalúan los cambios del grosor intimomedial carotídeo (GIMc) como marcador de arteriosclerosis son discordantes. En el estudio ENHANCE45,46 (Ezetimibe and Simvastatin in Hypercholesterolemia enhances Atherosclerosis Regression), se evaluó el cambio en el GIMc en 720 pacientes con hipercolesterolemia familiar seguidos durante 2 años. Aunque con la ezetimiba se obtuvo una reducción adicional de LDL del 16,5%, no hubo diferencia en el GIMc ni con ES 10/80 ni con simvastatina 80mg en monoterapia (0,0111 y 0,0058mm respectivamente; p=0,29). Tampoco hubo cambios en el GIMc con el tratamiento con estatinas más ezetimiba en el estudio ARBITER-6 HALTS (Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol 6-HDL and LDL Treatment Strategies in Atherosclerosis), finalizado prematuramente, aunque sí se produjo una reducción del GIMc con el uso de niacina de liberación prolongada47. Este estudio se llevó a cabo en pacientes con enfermedad coronaria conocida y con un GIMc basal medio de 0,89mm. La ausencia de cambios en el GIMc que se observó con ES a pesar de la reducción en el cLDL puede deberse a varias causas. Una puede ser el uso previo de tratamiento hipolipemiante en los pacientes (> 80% en ENHANCE y todos los pacientes en ARBITER-6 estaban previamente en tratamiento con estatinas), que podría haber eliminado el contenido lipídico de las placas, que basalmente ya serían estables y poco propensas a la regresión. Esta hipótesis está apoyada por los resultados de la extensión del estudio ASAP (Atorvastatin versus simvastatin on Atherosclerosis Progression), que se llevó a cabo en pacientes con hipercolesterolemia familiar y mostró una reducción en el GIMc basal y el cLDL con atorvastatina frente a simvastatina48. Sin embargo, en la extensión del estudio ASAP, no se obtuvo una reducción adicional del GIMc cuando se cambió a atorvastatina a los sujetos que recibían tratamiento con simvastatina.

Otra hipótesis sobre el efecto del tratamiento hipolipemiante en el GIMc propone que el valor basal de GIMc podría ser significativo. En el estudio SANDS49 (Stop Atherosclerosis in Native Diabetics Study), se demostró que con reducciones similares de LDL se obtuvo una regresión del GIMc tras 3 años de tratamiento tanto en pacientes tratados con estatina en monoterapia como con ezetimiba más estatina, lo que podría estar relacionado con que el GIMc basal fuera significativamente mayor (0,81 en SANDS y 0,69 en ENHANCE) y el seguimiento, más prolongado.

Por otra parte, aunque el GIMc es una herramienta útil como marcador de riesgo cardiovascular, un reciente metanaánalisis de 41 estudios aleatorizados, 21 de ellos de hipolipemiantes, que incluye a más de 18.000 pacientes, muestra que los cambios del GIMc en respuesta al tratamiento no se correlacionan con una reducción de eventos cardiovasculares49, independientemente de las características basales de los pacientes, su perfil de riesgo cardiovascular o el GIMc basal. Por ello, el uso de este marcador es inadecuado para predecir el beneficio clínico del tratamiento en términos de morbimortalidad, y el patrón de referencia sigue siendo la reducción de eventos cardiovasculares clínicos50.

El ensayo SEAS40 evaluó el efecto de ES 10/40mg en parámetros ecocardiográficos y eventos cardiovasculares en pacientes asintomáticos con estenosis aórtica leve-moderada. El objetivo principal fue la combinación de eventos cardiovasculares mayores, que incluían la mortalidad cardiovascular y el recambio de la válvula aórtica. No hubo reducción en la ocurrencia del parámetro de eficacia primario, compuesto de progresión de la estenosis aórtica y eventos cardiovasculares (el 35% en ES y el 38% en el grupo placebo; p=0,59). La incidencia de eventos cardiovasculares isquémicos, que era una variable de resultado secundaria, fue menor en el grupo ES (el 16 frente al 20%; p=0,02; hasta un 46% en los pacientes con estenosis aórtica menos grave) a expensas fundamentalmente de una reducción significativa de la cirugía de revascularización coronaria (RR=0,68; IC95%, 0,50–0,93; p=0,02). A pesar de que la ausencia de beneficio de la reducción del colesterol en la progresión de la estenosis aórtica concordaba con estudios previos con estatinas en pacientes con estenosis aórtica51, la reducción del 22% en eventos cardiovasculares isquémicos fue menor que la esperada, ya que, según el metaanálisis de ensayos con estatinas, la reducción del 50% en el cLDL experimentado por el grupo de ES hacía esperar una reducción del 39% en los eventos cardiovasculares52. Hay varias explicaciones posibles para justificar las diferencias entre la reducción de eventos cardiovasculares prevista y la observada. Hay eventos de confusión, como el gran número de cirugías de revascularización coronaria electivas realizadas junto con el reemplazo de la válvula aórtica, que pueden haber atenuado el efecto de la duración del tratamiento hipolipemiante para reducir otros eventos cardiovasculares isquémicos y también el efecto total del tratamiento. Además, la población de estudio incluía a pacientes con estenosis aórtica sin otras indicaciones para tratamiento hipolipemiante. Sin embargo, un metaanálisis post-hoc de SEAS encontró la reducción del riesgo previsto en los pacientes con estenosis aórtica leve, sin ningún beneficio en aquellos con estenosis aórtica y mayor gravedad53. Ya se ha comentado el hallazgo inesperado durante el seguimiento de 52,2 meses de un aumento en las incidencias de cáncer y de muertes por cáncer en el grupo tratado con ES en este estudio, lo que sembró dudas sobre la seguridad de la ezetimiba.

El estudio SHARP54 (Study of Heart and Renal protection) es un ensayo de tratamiento de combinación ES en pacientes con insuficiencia renal. Se distribuyó aleatoriamente a los participantes (n=9.438), mayores de 40 años, con enfermedad renal crónica y sin historia previa de enfermedad vascular, a ES 10/20, simvastatina 20mg o placebo durante el primer año; a partir del segundo año, se realeatorizó al grupo de monoterapia con simvastatina a ES 10/20 o a placebo. Al final del primer año, el grupo de tratamiento combinado alcanzó una mayor reducción en la media de LDL (43 frente a 30mg/dl; p<0,0001). La variable principal de resultado, los eventos ateroscleróticos mayores (muerte coronaria, infarto de miocardio, ictus isquémico o revascularización coronaria percutánea o quirúrgica) se redujo un 17% en el grupo que tomaba la combinación (RR=0,83; IC95%, 0,74–0,94). El beneficio se obtuvo a expensas de una reducción en el ictus isquémico y la revascularización, con un beneficio no significativo para la muerte cardiaca y el infarto de miocardio no mortal (RR=0,92; IC95%, 0,76–1,11). Aunque el estudio no tenía potencia suficiente para demostrar si el tratamiento de combinación ES mejora los resultados en pacientes en hemodiálisis, el grupo que no se había beneficiado en estudios previos con estatinas55,56, la tasa del criterio principal de valoración en los pacientes en hemodiálisis fue de 15,2% en el grupo de tratamiento y del 15,9% en el grupo placebo, con una leve tendencia a la mejoría. La incidencia de miopatía fue ligeramente mayor en el grupo tratado con ES (el 1,1 frente al 0,5%; p=0,02), pero no se observaron diferencias en las tasas de hepatitis, cáncer o muerte por causas no vasculares. No se observó un impacto significativo en la progresión de la enfermedad renal en pacientes no dializados. Debido a estos resultados, en noviembre de 2011 la FDA evaluó favorablemente los resultados de ES en combinación para reducir los eventos cardiovasculares mayores en pacientes con enfermedad renal crónica no dializados57.

Aunque los resultados de SHARP son alentadores para la seguridad y la eficacia de ES en combinación, su diseño presenta algunas limitaciones; la comparación fue con una dosis baja de simvastatina durante el primer año y el placebo para el segundo, lo que no permite responder a preguntas relevantes como si la combinación es mejor que una dosis más alta o que una estatina más potente. La reducción de los eventos es la esperada en relación con la reducción porcentual de LDL, lo que indica que el tratamiento más agresivo con estatinas podría haber logrado una reducción de eventos similar, aunque no sabemos si a mayor coste de efectos secundarios.

La reducción de eventos isquémicos observada debe interpretarse con cierta cautela, ya que se trata de una variable de resultado secundaria en SEAS, y en SHARP se basa fundamentalmente en eventos sustentados en los procedimientos de revascularización, sobre todo a expensas del intervencionismo percutáneo, sin reducción significativa de eventos más potentes como el infarto no mortal o la mortalidad. El ensayo IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial), cuyos resultados se esperan para 2013 y que evalúa si la combinación ES comparada con simvastatina reduce la aparición de eventos cardiovasculares (muerte, eventos coronarios mayores e ictus) en 18.000 pacientes con síndrome coronario agudo reciente, puede proporcionar una respuesta definitiva42.

En conclusión, aunque por el momento las estatinas siguen siendo el fármaco de elección en el tratamiento de la hipercolesterolemia, para los pacientes en los que no se alcanzan los objetivos de cLDL o que no toleran la dosis alta de la estatina indicada, la combinación ES es una opción adecuada, especialmente en los pacientes de mayor riesgo.

Ninguno.