Revista Española de Cardiología Revista Española de Cardiología
Rev Esp Cardiol. 2006;59:313-20 - Vol. 59 Núm.04 DOI: 10.1157/13087059

Efecto de la asociación de bloqueadores beta e inhibidores de la enzima de conversión en la supervivencia al año tras un infarto agudo de miocardio. Resultados del registro PRIAMHO II

Fernando Arós a, Ángel Loma-Osorio a, Joan Vila b, Lorenzo López-Bescós c, José Cuñat d, Emilio Rodríguez e, José M San José f, Magda Heras g, Jaume Marrugat b

a Área de Cardiología y Críticos. Hospital Txagorritxu. Vitoria. España.
b Instituto Municipal d'Investigació Mèdica. Barcelona. España.
c Servicio de Cardiología. Fundación Alcorcón. Madrid. España.
d Servicio de Medicina Intensiva. Hospital La Fe. Valencia. España.
e Servicio de Medicina Intensiva. Hospital Santa María Nai. Ourense. España.
f Unidad Coronaria. Hospital Marqués de Valdecilla. Santander. España.
g Servicio de Cardiología. Hospital Clínic. Barcelona. España.

Palabras clave

Bloqueadores beta. Inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina. Supervivencia. Infarto agudo de miocardio.

Artículo

INTRODUCCION

Además de la terapia de reperfusión, que es el tratamiento fundamental en el síndrome coronario agudo, la aspirina, los bloqueadores beta (BB) y los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) disminuyen la morbimortalidad a corto y largo plazo de los pacientes con un infarto agudo de miocardio (IAM) reciente1-4. Estos medicamentos y las estatinas constituyen el núcleo farmacológico fundamental de la prevención secundaria y, en ausencia de contraindicaciones, deberían prescribirse a todos los pacientes con IAM con y sin elevación del segmento ST, según las recomendaciones de las guías de práctica clínica5-8; aunque el nivel de evidencia es menor en la indicación precoz de los IECA en pacientes sin insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) o disfunción sistólica8,9, y lo mismo sucede con la prescripción de los BB en el momento del alta en pacientes de bajo riesgo (IAM no complicados, con función sistólica conservada y prueba de esfuerzo negativa)8.

Estos matices se trasladan a los programas de mejora de la calidad asistencial del IAM. Mientras unos intentan conseguir la prescripción universal de los 4 tipos de fármacos citados en ausencia de contraindicaciones10, otros aceptan restricciones en el uso de los IECA11-13, si bien ningún ensayo clínico ha demostrado que la asociación de aspirina, BB, IECA y estatinas sea superior a uno o varios de ellos.

La asociación BB con IECA reduce la mortalidad en pacientes con IAM reciente y fracción de eyección (FE) ≤ 40% con y sin insuficiencia cardiaca clínica en la fase aguda tratados previamente con IECA14. Sin embargo, son pocos los estudios que tratan de demostrar si este efecto beneficioso se aplica a toda la población de pacientes con IAM, incluidos los de bajo riesgo, sin ICC en fase aguda o disfunción sistólica.

El objetivo de este estudio es analizar si la combinación BB con IECA mejora la supervivencia alcanzada por cada uno de los fármacos de forma aislada en una población no seleccionada de pacientes con IAM con y sin elevación del ST al año del episodio agudo y que son dados de alta a su domicilio.

MÉTODOS

El estudio PRIAMHO II (Proyecto de Registro de Infarto Agudo de Miocardio HOspitalario) fue diseñado por la Sección de Cardiopatía Isquémica y Unidades Coronarias de la Sociedad Española de Cardiología con la colaboración del Grupo de Trabajo de Cuidados Intensivos Cardiológicos de la SEMYCIUC. Se trata de un registro de pacientes con IAM ingresados en unidades coronarias. La metodología ha sido publicada previamente15. En resumen, 81 de los 165 hospitales públicos con unidad coronaria fueron seleccionados al azar e invitados a participar. Todos los centros debían cumplir los requisitos siguientes: a) registrar al menos el 70% de los IAM ingresados en el hospital (tasa de cobertura); b) registrar a más del 75% de los pacientes con IAM ingresados en la unidad de cuidados intensivos coronarios (UCIC) (tasa de exhaustividad); c) índice kappa > 70% entre los datos registrados y los obtenidos por un auditor externo en una muestra aleatoria del 20% de los pacientes incluidos en cada centro (tasa de concordancia), y d) seguimiento al año > 90% de los pacientes registrados.

El estudio se desarrolló entre el 15 de mayo y el 16 de diciembre de 2000. Al final, 58 de los 81 hospitales invitados cumplieron todos los requisitos.

El diagnóstico de infarto se basó en la presencia de al menos 2 de los criterios siguientes: síntomas isquémicos de más de 20 min de duración, aparición de ondas Q patológicas y aumento de los marcadores enzimáticos de necrosis miocárdica seriados que debían superar el doble del valor normal y mostrar una curva enzimática.

Se recogieron los datos demográficos, los antecedentes clínicos y las complicaciones durante la hospitalización, así como los procedimientos diagnósticos y terapéuticos utilizados durante ésta. Todas las variables habían sido definidas previamente y se estandarizó su recogida.

El seguimiento mínimo de los pacientes fue de un año. Todos los fallecimientos ocurridos en los primeros 28 días tras el IAM se consideraron relacionados con éste. Después de esta fecha, el criterio de valoración fue la mortalidad por cualquier causa.

Análisis estadístico

Las variables continuas se presentan mediante media ± desviación estándar (DE). Las variables categóricas aparecen como porcentajes. El análisis univariable se realizó mediante el test de la t de Student en las variables continuas con distribución normal y el test de Fisher en las dicotómicas, o bien la prueba de la χ².

Con el fin de controlar las diferencias en las características clínicas basales entre los pacientes tratados y no tratados se realizó un análisis de regresión logística para cada tratamiento (IECA y BB) y, así, poder calcular el propensity score16 de recibir un determinado tratamiento. En estos análisis se incluyeron todas las variables clínicas. Se evaluaron también las interacciones entre todos los factores. La capacidad del modelo para discriminar entre pacientes dados de alta con un tratamiento se midió mediante el estadístico c.

Se utilizó la regresión de Cox para determinar las variables asociadas con la supervivencia a un año y para estimar la hazard ratio (HR) con su intervalo de confianza (IC) del 95% de morir entre el alta hospitalaria y el año de seguimiento. Se incluyeron en los diferentes modelos las variables clínicas que presentaron diferencias significativas en el análisis univariable, así como el propensity score de recibir IECA y/o BB. Se evaluaron también las interacciones entre el tratamiento en el momento del alta (ninguno, sólo IECA, sólo BB o ambos) y el resto de factores. Se encontró una interacción estadísticamente significativa entre el tratamiento y la variable «alto riesgo» (clase Killip > I o fracción de eyección [FE] < 0,40%). Por este motivo, los resultados se presentan separados según la presencia o no de alto riesgo. El límite de la significación estadística se situó en valores de p < 0,05.

RESULTADOS

Características basales

Entre el 15 de mayo y el 15 de diciembre de 2000 se registró a 6.221 pacientes, con una tasa de seguimiento al año del 93%. En la tabla 1 se muestran los datos basales de los pacientes, así como la mortalidad en diferentes fases del estudio. Se observó una elevación inicial del segmento ST en el 66,3% de los pacientes, mientras que el IAM con onda Q fue mucho más frecuente que el IAM sin onda Q (el 65,6 frente al 34,4%). La mortalidad después del alta hospitalaria fue del 5,5%, a los 28 días fue del 11,4% y al año, del 16,5%.

Tratamiento en el momento del alta y mortalidad al año

Los supervivientes a la fase aguda suponen un total de 5.397 pacientes. En el momento del alta del hospital, el 91% recibió antiagregantes; el 55,9%, BB; el 45%, IECA y el 45%, estatinas. La distribución por grupos de los BB y los IECA se expone en la tabla 2. La prescripción de IECA fue más frecuente en las mujeres y en los pacientes con diabetes, hipertensión, infarto previo e insuficiencia cardiaca durante la hospitalización, así como con una FE < 40%. Los pacientes tratados en el momento del alta con BB eran más jóvenes, más fumadores y habían recibido con más frecuencia tratamiento de reperfusión.

La mortalidad al año fue del 9,6% en los pacientes tratados sólo con IECA, frente al 2,5 y al 3,6% en los tratados con BB solos o en asociación, respectivamente (p < 0,001) (tabla 2). Los factores relacionados con la supervivencia desde el alta hospitalaria hasta el año se muestran en la tabla 3. Los predictores independientes de mortalidad tras el alta fueron: la edad, el sexo femenino, el infarto sin onda Q y la presencia de ICC durante la fase aguda (clase Killip > I) o una disfunción sistólica significativa (FE < 40%). En cambio, la reperfusión primaria se acompañó de una reducción importante de la mortalidad.

Los pacientes que en el alta recibieron BB solos o con IECA tenían más probabilidades de seguir vivos al año, al igual que los tratados con aspirina o hipolipemiantes. En cambio, sucedió lo contrario con los IECA, los nitratos y los antagonistas del calcio (tabla 3).

El estadístico c (área bajo la curva ROC) fue de 0,81 para los IECA y de 0,85 para los BB en el análisis que incluyó todas las variables de la tabla 2, junto con los tratamientos de la UCIC, lo que demuestra que los modelos discriminan bien entre los pacientes que reciben cada uno de los tratamientos.

Se encontró una interacción significativa (p = 0,044) entre el tratamiento y la presencia de alto riesgo (clase Killip > I o FE < 0,40%). Por este motivo, en la tabla 4 aparecen diferentes análisis: para todos los pacientes (sin interacción), para pacientes de riesgo bajo (clase Killip = I y FE ≥ 40%, mortalidad al año tras el alta del 3,1%) y para pacientes de riesgo alto (clase Killip > I o FE < 40%, mortalidad al año tras el alta del 12,8%).

Si ajustamos el modelo para las posibles variables de confusión detectadas en el análisis univariable, los datos de la tabla 4 muestran un efecto positivo adicional con la asociación de IECA y BB. Así, en el grupo que incluye a todos los pacientes, el tratamiento con IECA y BB se relacionó de modo independiente con una reducción significativa de la mortalidad (HR = 0,51; IC del 95%, 0,32-0,82; p = 0,005), mientras que la reducción con IECA solos o BB solos no alcanzó significación estadística. Esta misma tendencia se observó en el grupo de bajo riesgo, ya que la probabilidad menor de morir se alcanzó con la asociación de fármacos (HR = 0,49 con IECA-BB; HR = 1,39 con IECA solos; HR = 1,00 con BB solos). En el grupo de alto riesgo, los 3 tratamientos analizados redujeron la mortalidad de modo significativo (tabla 4).

DISCUSION

Los resultados de nuestro estudio demuestran que la asociación de IECA con BB consigue una mayor reducción de la mortalidad que cada uno de los grupos farmacológicos por separado tras un año de seguimiento en un grupo no seleccionado de pacientes con IAM con y sin elevación del ST supervivientes a la fase aguda. Este hallazgo adquiere relevancia ante la escasez de datos sobre el efecto aditivo de la asociación IECA-BB iniciada durante la hospitalización, si bien los resultados de un registro no pueden considerarse definitivos.

En los últimos años diversos fármacos y procedimientos terapéuticos han demostrado su eficacia en el tratamiento del síndrome coronario agudo. Uno de los grupos que más ha aumentado sus indicaciones quizá sea el de los IECA. En las guías de tratamiento del IAM de 199617 aparecía como recomendación de clase I la prescripción de IECA en pacientes con IAM anterior o con ICC clínica en fase aguda, así como en los pacientes con una FE < 40%. No había una recomendación clara sobre la utilización de IECA a largo plazo. En las guías sobre el IAM con elevación del segmento ST publicadas en 20048 no se modifican las indicaciones de tipo I durante la hospitalización, aunque se acepta la prescripción a todos los pacientes con IAM en las primeras 24 h, en ausencia de contraindicaciones (recomendación de clase IIA). En el momento del alta, la recomendación es administrar IECA a todos los pacientes en ausencia de contraindicaciones (clase I).

La nueva indicación de administrar IECA a largo plazo en pacientes postinfarto sin insuficiencia cardiaca ni FE < 40% se justifica por los resultados de los estudios HOPE18 y EUROPA19, aunque no son ensayos clínicos iniciados en la fase aguda o subaguda del IAM. El estudio HOPE18 incluyó a 9.297 pacientes diagnosticados de enfermedad vascular o diabetes asociada con otro factor de riesgo. De ellos, el 52,6% tenía un infarto de miocardio antiguo, y en un subes-tudio ecocardiográfico sólo el 8,1% presentaba una FE < 40% (los pacientes con ICC fueron excluidos del estudio). El tratamiento con 10 mg/día de ramipril durante un seguimiento medio de 5 años redujo la mortalidad cardiovascular del 17,8 al 6,1% (p < 0,001). El 39% de los pacientes recibía BB al inicio del estudio. En el EUROPA19, 12.218 con cardiopatía isquémica crónica (el 64% con infarto previo) y sin evidencia de ICC fueron aleatorizados para recibir 8 mg de perindropil o placebo. Tras un seguimiento medio de 4,2 años, la mortalidad del grupo placebo fue del 4,1%, frente al 3,5% del grupo tratado (p = 0,10), aunque el criterio de valoración combinado mostró una reducción signficativa con el fármaco (el 10 frente al 8%; p = 0,0003). El 62% de los pacientes recibió BB.

Sin embargo, en un ensayo clínico posterior, el estudio PEACE20, realizado con trandolopril en pacientes con cardiopatía isquémica crónica y FE > 40%, no se observó ningún beneficio tras un seguimiento de 4,8 años, en una población similar a la del Europa (el 55% con infarto previo y el 60% con BB). En un estudio de casos y controles publicado recientemente21 no se muestra una mayor reducción de la mortalidad al añadir IECA en pacientes con cardiopatía isquémica tratados ya con aspirina, estatinas y BB. Así pues, es comprensible que algunas guías de práctica clínica hayan cuestionado la prescripción universal de IECA en pacientes con IAM9, incluidos los IAM sin elevación del segmento ST22.

Sin embargo, en un metaanálisis reciente de los estudios HOPE, EUROPA y PEACE23 se observó una reducción significativa de la mortalidad. En nuestro registro, este resultado sólo se consiguió en el subgrupo de alto riesgo, si bien nuestros pacientes iniciaron el tratamiento en la fase aguda y no en la crónica, como en los citados ensayos. Además, el seguimiento alcanzó un año, tiempo insuficiente para mostrar un efecto beneficioso en esos estudios.

Nosotros hemos comprobado el efecto aditivo de la asociación BB e IECA en una población no seleccionada de pacientes con IAM reciente, que incluye a un 75% de pacientes sin ICC ni FE < 40%, de forma que la asociación muestra una reducción de la mortalidad no alcanzada por los BB o los IECA solos. Estos datos concuerdan con las tendencias actuales de tratamiento de los pacientes postinfarto. Aunque no conocemos ningún estudio con un diseño similar al nuestro, cada vez hay mayor evidencia de que el mejor cumplimiento de las guías de práctica clínica se acompaña de un mejor pronóstico en los pacientes con IAM12,24.

En el subgrupo de riesgo bajo, la asociación IECA-BB muestra la mayor reducción de la mortalidad, pero sin alcanzar significación estadística. En cambio, en el subgrupo de riesgo alto, los BB solos, los IECA solos y su asociación reducen la mortalidad de modo significativo. El efecto aditivo de la combinación en pacientes de riesgo elevado había sido indicada en un registro de pacientes postinfarto > 65 años con disfunción sistólica25 y fue confirmado en un ensayo clínico como el CAPRICORN con carvedilol en pacientes con IAM, con y sin ICC y FE ≤ 40% tratados con IECA y aspirina14. El menor efecto en nuestro estudio puede deberse a la diferencia entre las poblaciones analizadas. En el estudio de Shilapk et al25, la mortalidad por el evento agudo desde el alta hasta el año fue > 30%, frente al 12,8% en nuestros pacientes de alto riesgo. Tampoco puede descartarse que los BB utilizados no sean los más eficaces para el tratamiento de los pacientes con ICC o FE deprimida, ahora que sabemos que hay diferencias entre ellos26.

Limitaciones del estudio

Nuestros resultados se basan en el registro PRIAMHO II, que es un registro de pacientes con IAM ingresados en la UCIC. Por tanto, los pacientes no fueron distribuidos al azar. La prescripción de los diferentes tratamientos se basó en los criterios del médico responsable y no tenemos datos sobre la presencia de contraindicaciones ni de los efectos adversos de los fármacos. Tampoco conocemos los principios activos concretos ni sus dosis. Además, carecemos de información sobre si se introdujeron cambios en el tratamiento durante el año de seguimiento.

La nueva definición del IAM se publicó en septiembre de 200027 y coincidió con la parte final de nuestro estudio. Por tanto, no se pudo incluir en los criterios de selección de los pacientes.

CONCLUSIONES

En una población no seleccionada de pacientes con IAM con y sin elevación del ST, la prescripción de BB e IECA en el momento del alta hospitalaria muestra efectos aditivos sobre la supervivencia al año, lo que apoya su prescripción a todos los pacientes postinfarto sin contraindicación, aunque su efecto es más notorio en el subgrupo de alto riesgo.

APÉNDICE. Investigadores del PRIAMHO II (Proyecto de Registro de Infarto Agudo de Miocardio HOspitalario)

Hospital General de Albacete, Albacete: J. Enero; Hospital Punta Europa, Algeciras (Cádiz): P. Cobo; Hospital Universitario Sant Joan d'Alacant, Alicante: V. Bertomeu, P.J. Moriles, A. Frutos, F. Coromina; Hospital General Universitario de Alicante, Alicante: F. Sogorb, J. Valencia, J.L. Antón; Hospital San Agustín, Avilés (Asturias): G. Rey; Hospital de Cruces, Baracaldo (Vizcaya): X. Mancisidor, S. Gómez, Y. Vitoria; Ciudad Sanitaria Vall d'Hebron, Barcelona: J. Figueras, C. Barbero, C. Carvajal, J. Cortadellas, R.M. Lidón, J. Barrabes; Hospital General de Granollers, Granollers (Barcelona): P .Velasco, S. Armengol, P. Garro; Hospital Clínic i Provincial, Barcelona: X. Bosch. J. Pérez, E. Ferrer, J. Ortiz; Hospital General Yagüe, Burgos: A. Montón, J.M. Ayuela, M. Arroyo: Hospital La Plana, Castellón de la Plana: E. González, E. Belenguer, O. Castro; Hospital Marina Alta y C.E. Denia, Denia (Alicante): P. Marzal, J. Cardona, F. Guillén, A. Gimeno; Complejo Hospitalario Arquitecto Marcide, Ferrol (A Coruña): C.J. Fernández, J. González Tutor; Hospital de Cabueñes, Gijón (Asturias): J.A. Lapuerta; Hospital Universitario Josep Trueta, Girona: J. Sala, R. Masiá, I. Rohlfs, J. Balcells; Hospital Universitario Virgen de las Nieves, Granada: A. Reina, E. Aguayo de Hoyos, M. Colmenero, M. Jiménez; Ciutat Sanitaria de Bellvitge, L'Hospitalet de Llobregat (Barcelona): F. Worner, E. Romero; Hospital Can Misses, Ibiza: E. Escudero, P. Medina, E. Bartual, P. Merino; Hospital Princesa de España, Jaén: A. Carrillo; Hospital Universitario de Canarias, La Laguna (Tenerife): M. García; Hospital de la Línea, La Línea de la Concepción (Cádiz): I. Ostobal, J. Traverso, L.M. Almagro; Complejo Hospitalario Materno-Insular, Las Palmas: V. Nieto, C. Culebras, G. O'Shanahan; Hospital Universitario Dr. Negrín, Las Palmas: A. Medina, E. Hernández; Hospital Severo Ochoa, Leganés (Madrid): F. del Nogal; Hospital de León, León: N. Alonso Orcajo, C. Pascual, R. Carbonell; Complejo Hospitalario Xeral-Calde, Lugo: O. Saornil; Hospital Provincial de Santa Maria, Lleida: J. Cabau; Hospital Universitario Arnau de Vilanova, Lleida: M. Piqué, B. Balsera, D. Campi, R. Alcega; Centro Hospitalario Móstoles-Alcorcón, Móstoles (Madrid): P. Galdós, S. Bua; Hospital La Paz, Madrid: I. González Maqueda, E. Armada; Complejo Hospitalario Carlos Haya, Málaga: J.J. Rodríguez, B. Nacle, T. García, J.A. Ferriz, J.M. Álvarez; Hospital General Básico de Motril, Motril (Granada): J.M. Mercado; Hospital General J.M. Morales Meseguer, Murcia: A. Carrillo; Complejo Hospitalario Santa Maria Nai-Cabaleiro Goas, Orense: E. Rodríguez; Complejo Hospitalario Ourensan Cristal-Piñor, Orense: A. Díaz, R. Rodríguez; Hospital Central de Asturias, Oviedo: I. Sánchez Posadas, M. Martín; Hospital Son Dureta, Palma de Mallorca: M. Fiol, J. Pérez, R. Amezaga, A. Carrillo, J. Velasco, M. Riera, M. Casares; Hospital de Navarra, Pamplona: M. Alcasena; Hospital Sant Joan de Reus, Reus (Tarragona): P. Garrido, Hospital General B. Serranía, Ronda (Málaga): J.I. Mateo; Hospital de Sagunto, Sagunto (Valencia): V. Parra; Hospital Universitario de Salamanca, Salamanca: P. Pabón; Hospital Nuestra Señora de Aránzazu, San Sebastián: P. Marco; Hospital General de Catalunya, Sant Cugat (Barcelona): M. Nolla; Hospital San Camilo, Sant Pere de Ribes (Barcelona): O. Martín; Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander: J.M. San José, J. Gutierrez, P. Colvé; Hospital Universitaio de Santiago, Santiago de Compostela: M. Jaquet, S. Fernández; Hospital General de Segovia, Segovia: P. Ancillo, J.J. Cortina, J.M. Campos, M.J. López, M.A. Taberna; Hospital Tortosa Verge de la Cinta, Tortosa (Tarragona): R. Claramonte, G. Masdeu, I. Forcadell, J. Luna, I. Roldan; Hospital San Juan de la Cruz, Úbeda (Jaén): A. Bartolomés; Hospital Arnau de Vilanova, Valencia: M. Francés, M. García, A. Málaga, A. Hervás, L. Cortés, F. Fajarnés; Hospital Militar Vázquez Bernabeu, Valencia: M. Rico; Hospital Doctor Peset, Valencia: F. Valls, V. Valentin, L. Miralles; Hospital General Universitario, Valencia: I. Echanove; Hospital Universitario La Fe, Valencia: A. Cabadés; Hospital Universitario de Valladolid, Valladolid: J. Bermejo; Hospital General de Vic, Vic (Barcelona): C. Falces; Hospital do Meixoeiro, Vigo (Pontevedra): M.V. Platero; Policlínico Vigo, S.A. (POVISA), Vigo (Pontevedra): F. Noriega, R. Fernández; Hospital del SVS de Villajoyosa, Villajoyosa (Alicante): F. Criado. Hospital Comarcal de Vinarós, Vinarós (Castellón): J.C. Sanz; Hospital Txagorritxu, Vitoria: A. Loma-Osorio, J. Castañeda; Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza: M.A. Suárez, J.J. Araiz, B. Jiménez, A. Pilar.

Véase editorial en págs. 301-4

Este estudio ha sido realizado con una ayuda para la investigación de Boehringer Ingelheim.

*En el apéndice se relacionan los investigadores y hospitales participantes en el PRIAMHO II.


Correspondencia: Dr. F. Arós.
Servicio de Cardiología. Hospital Txagorritxu.
José Achotegui, s/n. 01009 Vitoria-Gasteiz. España.
Correo electrónico: aborau@secardiologia.es"> aborau@secardiologia.es

Recibido el 30 de junio de 2005.
Aceptado para su publicación el 12 de enero de 2006.

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