La muerte súbita cardiaca (MSC) se debe, en la mayoría de los casos, a una arritmia ventricular fatal como la fibrilación ventricular que conduce a la muerte en pocos minutos. Su etiología más frecuente es la cardiopatía isquémica, pero en sujetos menores de 35 años las causas más comunes son las miocardiopatías y las canalopatías de origen genético1–3. Esta etiología genética es cada vez más compleja, con gran heterogeneidad y número de genes involucrados4,5. Diversos trabajos han estudiado la rentabilidad de protocolos diagnósticos para el estudio de la etiología de la MSC, entre ellas técnicas convencionales, como el electrocardiograma (ECG) o el ecocardiograma, y otras más complejas, como la resonancia magnética cardiaca, los test farmacológicos y el estudio genético6–12.

Pocos estudios han analizado la rentabilidad diagnóstica de los diferentes test en función de la supervivencia a la parada cardiaca. Además, hay escasa información de la utilidad del test genético mediante next generation sequencing (NGS) en casos seleccionados de MSC (autopsia molecular), y la penetrancia familiar de dicha etiología genética10–18. Nuestro objetivo es evaluar la rentabilidad diagnóstica de un protocolo amplio, con el uso escalonado de test convencionales, y otros complejos como el estudio genético mediante NGS en casos seleccionados, en una muestra de sujetos con MSC, supervivientes o no supervivientes al evento de parada cardiaca, así como valorar la penetrancia de dichas enfermedades en la familia.

Se analizaron de manera retrospectiva casos de MSC no isquémica y se estudiaron en una consulta especializada. El criterio de inclusión fue haber padecido una parada cardiaca que precisase desfibrilación externa para restaurar ritmo sinusal en los casos supervivientes. En los sujetos fallecidos, que la muerte ocurriese en la primera hora tras el inicio de los síntomas o antes de 24 h desde la última vez que se constató que el sujeto estaba con vida, en ausencia de causa extracardiaca. Entre los criterios de exclusión se incluyeron el origen isquémico del evento, la causa secundaria evidente de MSC y la negativa a participar en el registro del probando/familia. Un caso se consideró como de etiología isquémica si se demostraron datos de oclusión coronaria aguda en el ECG o coronariografía o ante la presencia de escara de necrosis en las pruebas de imagen en el sujeto superviviente, o por el hallazgo de datos de infarto de miocardio previo con escara de necrosis, el hallazgo de trombo intracoronario oclusivo o la presencia de placas de ateroma en 1 o más arterias coronarias con oclusión de la luz>75% en el sujeto fallecido. El diseño del estudio fue longitudinal y lo aprobó el comité ético local.

El protocolo diagnóstico aplicado se resume en la figura 116. En el caso del sujeto superviviente, la batería de pruebas se centraba en el caso índice. Aparte de una anamnesis para identificación de factores desencadenantes, toma de fármacos, fiebre o eventos previos, en un primer escalón se realizaban estudios convencionales como ECG basal y de esfuerzo, ecocardiograma transtorácico, coronariografía con y sin test de vasoespasmo y técnicas de imagen cardiaca avanzada. Si no se hallaba el diagnóstico, se aplicaba el protocolo secuencial descrito por nuestro grupo en el estudio FIVI-Gen9, para desenmascarar una canalopatía oculta. Brevemente, se practicaban inicialmente test farmacológicos de epinefrina y flecainida, seguidos de estudio a familiares de primer grado con ECG o ecocardiograma, y si todo resultaba negativo, se estudiaba genéticamente al caso índice.

Figura 1.

Algoritmo diagnóstico ante un caso de MSC, tanto en supervivientes como en fallecidos. DAVD: displasia arritmogénica de ventrículo derecho; ECG: electrocardiograma; FV: fibrilación ventricular; MCD: miocardiopatía dilatada; MCH: miocardiopatía hipertrófica; MCNC: miocardiopatía no compactada; MSC: muerte súbita cardiaca; RM: resonancia magnética; SB: síndrome de Brugada; SQTC: síndrome de QT corto; SQTL: síndrome de QT largo; TVPC: taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica.

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Para el caso del sujeto fallecido, se tomaron datos clínicos sobre las circunstancias de la muerte, ritmo de la parada cardiaca, eventos y estudios previos. La necropsia se realizó por el Instituto de Medicina Legal de Granada en la mayoría de los casos, siguiendo las guías y recomendaciones actuales19. En resumen, se realizaba un examen macroscópico del corazón, y se registraban peso, tamaño y grosor de cavidades, origen, trayecto y luz de arterias coronarias, presencia de trombosis coronaria o datos de isquemia miocárdica aguda, anatomía valvular y descripción macroscópica y microscópica del miocardio. Se realizó estudio bioquímico, toxicológico e histológico en todos los casos disponibles, y en los casos sin diagnóstico cierto o con diagnóstico familiar cierto, pero a juicio del investigador se realizó autopsia molecular (figura 1 y anexo 1 del material suplementario) o se secuenció genéticamente a un familiar directo con evidencia de la enfermedad si no había ADN disponible del fallecido.

El estudio familiar se realizó en cascada en todos los casos en que se llegó a un diagnóstico clínico o genético.

La muestra final consistió en 56 casos índice o familias (edad media de los casos, 30,2±16,1 años; el 66,1% varones). El 53,6% eran probandos fallecidos (30 casos) frente al resto, que eran supervivientes (26 casos índice). Para el caso concreto de los fallecidos, los casos enviados fueron aquellos en los que se sospechó cardiopatía familiar entre una media de 145 episodios anuales de MSC durante el periodo de estudio, de los cuales, revisados retrospectivamente, hasta un 15% aproximadamente podría deberse a una cardiopatía familiar. Hubo una mayor prevalencia de varones en el grupo de fallecidos, sin diferencias en la edad u otras variables sociodemográficas (tabla 1). Se realizó un estudio cardiológico previo al 30,4% de los casos, fundamentalmente por haber sufrido un síncope (el 21,4%).

El diagnóstico final se obtuvo en un 80,4% de las familias, pero no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en función del grupo de estudio (supervivientes frente a fallecidos, el 80,7 y el 80%; p=0,53). La figura 1 muestra cómo se alcanzó el diagnóstico definitivo en ambos grupos. El ECG estaba disponible en el 100% de los casos índice supervivientes, frente al 23,3% de los fallecidos. Hubo diferencias significativas en la forma de diagnosticar a cada familia en función del grupo de estudio, ya que en el grupo de fallecidos la contribución del estudio familiar apoyado en los datos de la autopsia fue la clave de la mayoría de los casos, mientras que en los supervivientes el diagnóstico se alcanzó sobre todo a base de pruebas clínicas realizadas al probando. No obstante, el estudio familiar aportó datos fundamentales para lograr el diagnóstico en un caso con FV idiopática en el probando y test de provocación farmacológicos positivos en familiares. La autopsia se realizó en el 70% de los casos, y se consideró concluyente (bien por la identificación de una miocardiopatía causal [11 casos], bien por ser «blanca» [5 casos]) en el 76% de los casos. En 5 casos la autopsia mostró datos dudosos, borderline o incompletos. Realizó la autopsia el Instituto de Medicina Legal de Granada en 15 casos, mientras que en 6 la llevó a cabo el Instituto de Medicina Legal de la ciudad en la que ocurrió el fallecimiento y nosotros realizamos el estudio familiar.

La figura 2 muestra una representación esquemática de las enfermedades halladas, y su prevalencia en función del grupo de estudio. La prevalencia de canalopatías fue superior de manera estadísticamente significativa entre los supervivientes, fundamentalmente a expensas del síndrome de QT largo (8 casos). Una proporción similar en ambos grupos quedó finalmente sin diagnóstico definitivo; la frecuencia de diagnóstico de miocardiopatía fue significativamente superior en los fallecidos, fundamentalmente a expensas de miocardiopatía hipertrófica y arritmogénica. Además, la presencia de un diagnóstico de miocardiopatía se relacionó, aunque de manera no estadísticamente significativa, con la probabilidad de que se presentara un segundo evento arrítmico en la familia, estudiado desde un punto de vista retrospectivo. La figura 3 muestra una curva de supervivencia para la presencia de un segundo evento arrítmico en la familia, bien una MSC, bien una arritmia ventricular o un síncope. La probabilidad de que se presente más de un evento arrítmico maligno fue del 36,8% en las familias con miocardiopatía y del 12,1% en las familias con canalopatías (p=0,10). Los sujetos diagnosticados de canalopatía eran significativamente más jóvenes que aquellos con miocardiopatía (26±16,7 frente al 36,1±16 años; p=0,04).

Figura 2.

A: diagnósticos obtenidos en general. B: comparación entre ambos grupos. DAVD: displasia arritmogénica de ventrículo derecho; MCD: miocardiopatía dilatada; MCH: miocardiopatía hipertrófica; MCNC: miocardiopatía no compactada; SB: síndrome de Brugada; SQTC: síndrome de QT corto; SQTL: síndrome de QT largo; TVPC: taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica.

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Figura 3.

Evaluación del número de eventos de MSC en las familias con miocardiopatías y canalopatías. A: curva de Kaplan-Meier para el tiempo hasta el segundo evento. B: porcentaje de familias con 1, 2 o 3 casos de MSC. MSC: muerte súbita cardiaca.

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Se realizó test genético al 71,4% de los casos, bien al probando, bien a familiares directos con fenotipo positivo, en caso de no disponerse de ADN del sujeto fallecido. El test genético se realizó dirigido por fenotipo, bien por NGS con paneles concretos seleccionados de genes candidatos (28 casos, 9 de los cuales se realizaron previamente estudio con Sanger) o exclusivamente mediante la técnica de Sanger (12 casos). El test genético fue positivo con el hallazgo de una probable mutación causal en el 67,5% de los casos, pero no se apreciaron diferencias estadísticamente significativas en función del grupo de estudio ni en relación con el método de secuenciación empleado. Los genes más frecuentemente mutados en ambos grupos fueron KCNH2, RyR2 y DSP (figura 4). Se estudió en cascada a un total de 298 familiares, una media de 5,2 por familia, que permitió la identificación de 113 sujetos afectados. La figura 5 muestra un ejemplo de estudio familiar en cascada. La tabla 2 y la tabla 3 detallan los casos de familias con resultado genético positivo obtenido mediante NGS y Sanger respectivamente. En 9 de los casos realizados mediante NGS, se había realizado previamente un estudio con Sanger que resultó negativo, y permitió el diagnóstico de 5 de estos casos con el hallazgo de una mutación causal. En conjunto, el test genético fue la clave para el diagnóstico del 12,2% de las familias, y mostró tendencia a mayor rentabilidad en los casos de canalopatías que en las miocardiopatías (el 95 frente al 69% de positividad; p=0,08).

Figura 4.

Diagnóstico genético en supervivientes (A) y fallecidos (B).

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Figura 5.

Ejemplo de familia con mutación en FLNC p.Leu194fs y alta tasa de eventos de MSC. El estudio en cascada permitió la identificación de 14 miembros afectados por la misma mutación, con cosegregación muy elevada para el fenotipo de miocardiopatía arritmogénica. El estudio en cascada permitió el hallazgo casual de miocardiopatía hipertrófica en una familia no afectada por la mutación en FLNC, pero que en el estudio con NGS portaba otra mutación en SCN5A heredada por el otro ramo de la familia (su padre), causante de síndrome de Brugada y patogénica. En las figuras clínicas de la parte inferior de la imagen se aprecia: III.III: imagen macroscópica de corte de ventrículo izquierdo de pieza tras el fallecimiento, con dilatación del ventrículo y surco mesocárdico de fibrosis. En la imagen microscópica, fibrosis abundante y reemplazo de miocardiocitos con tejido adiposo. III.VII: varón de 48 años portador de mutación en FLNC con fibrosis extensa mesocárdica de ventrículo izquierdo, hallazgos similares a los observados en la autopsia de III.III. IV.III: ECG de paciente de 21 años afectado por mutación en FLNC y miocardiopatía de ventrículo izquierdo. III.XI: miocardiopatía hipertrófica en mujer de 52 años no portadora de la mutación en FLNC, pero sí mutación Glu1225Lys en SCN5A. IV.XII: patrón de Brugada tipo 1 tras flecainida en hija asintomática de la paciente previa. ECG: electrocardiograma; MSC: muerte súbita cardiaca; NGS: next generation sequencing. *: pertenecientes a una familia diferente a la que motivó el estudio; /: sujeto fallecido; ○: mujeres; □: varones;

: probando.

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Nuestro trabajo muestra una elevada rentabilidad diagnóstica aplicando un protocolo sistemático para casos de MSC. No hubo diferencias en la tasa final de diagnósticos obtenidos en función de la supervivencia a la parada cardiaca ni en sus desencadenantes, pero sí en la forma de alcanzar el diagnóstico, con una elevada rentabilidad del estudio necrópsico y familiar en las familias de los fallecidos, mientras que entre los supervivientes la forma de alcanzar el diagnóstico fue más heterogénea y con técnicas convencionales aplicadas sistemáticamente al probando. El test genético mostró una alta tasa de resultados positivos; aunque no significativamente, la tecnología NGS se mostró superior a Sanger.

Hay pocos estudios que analicen las características diferenciales de los casos de MSC en función de la supervivencia a lsa parada cardiaca. Un grupo australiano11 encontró diferencias en la rentabilidad diagnóstica entre fallecidos y supervivientes, con un porcentaje de diagnósticos 3,5 veces superior entre estos. En ese trabajo, a diferencia del nuestro, se excluyeron los casos de cardiopatía estructural. Para el diagnóstico de canalopatías es fundamental disponer del probando superviviente para la realización de ECG basal y con epinefrina, flecainida o esfuerzo. Nuestros datos concuerdan con esta observación, pues la prevalencia de canalopatías fue superior en el grupo de supervivientes. En nuestro trabajo destaca la elevada rentabilidad diagnóstica de la autopsia junto con estudio familiar para el diagnóstico de miocardiopatías, que permitió el diagnóstico en la mayoría de los casos. Este dato difiere de series previas, y puede ser atribuible a varios motivos. Por un lado, estudiamos a un amplio número de familiares por caso índice (5,2), superior al de series previas como la australiana (con 3,8), la serie de Behr et al.17 (con 3,2) o el registro CASPER10 (con 1,3). Además, el carácter retrospectivo de nuestra serie podría suponer un sesgo de selección, pues se estudiaron preferentemente los casos con hallazgos patológicos evidentes en la autopsia.

La mayor prevalencia de miocardiopatías en el grupo de fallecidos podría indicar un peor pronóstico de la parada cardiaca en los pacientes con miocardiopatías respecto a los trastornos eléctricos primarios. Por un lado, el mecanismo desencadenante de la parada en las canalopatías pudiera ser distinto que en las miocardiopatías y, por otro, es posible que el miocardio normal de las canalopatías sea menos vulnerable a la isquemia y facilite la respuesta a las maniobras de reanimación y desfibrilación. Respalda este hecho que más pacientes del grupo de supervivientes padecieran síncope, mientras que en los sujetos fallecidos con alta prevalencia el primer evento fue la MSC. Además, la tasa de eventos en familiares fue mayor entre los pacientes con miocardiopatías, con mayor prevalencia de MSC y tendencia a menor tiempo entre dichos eventos. Estos datos ya se describieron en el seguimiento de los pacientes del registro CASPER10, donde se apreció una mayor frecuencia de terapias apropiadas en el grupo de pacientes con miocardiopatías, y se propone un comportamiento más agresivo que para aquellos con trastornos eléctricos primarios23.

Las características diferenciales entre ambos grupos también mostraron un dato concordante con la literatura previa24 y es el mayor porcentaje de varones en el total de la serie, y en particular dentro del grupo de fallecidos. No hubo diferencias entre los factores precipitantes de la parada cardiaca, con escasa incidencia del ejercicio intenso o el deporte de competición. Este dato es relevante, ya que actualmente se recomienda abandonar el ejercicio físico de competición a los sujetos diagnosticados de miocardiopatía, con algo de mayor permisividad en las canalopatías, y su papel podría no ser tan crucial25. Además, el hecho de que los factores precipitantes de la parada cardiaca sean similares resta importancia a la posibilidad de que pertenecer a un grupo u otro dependa de las circunstancias en que se produzca la muerte.

Un factor que contribuyó de manera significativa a aumentar la rentabilidad diagnóstica en ambos grupos fue el estudio genético. Si bien el número total de casos en los cuales fue útil para alcanzar el diagnóstico definitivo fue discreto, su uso y su interpretación adecuados permitieron la identificación de gran número de familiares afectados. Estudios previos analizaron la rentabilidad del test genético dirigido por fenotipo o en casos sin fenotipo aparente8–12. En el caso de la autopsia molecular, clásicamente se ha recomendado la secuenciación de pocos genes, como KCNQ1, KCNH2, SCN5A y RyR214,26, con ampliación en casos concretos a algunas miocardiopatías para facilitar el estudio familiar en cascada. En el caso de sujetos supervivientes a parada cardiaca en ausencia de fenotipo, este estudio está incluso desaconsejado por las guías de práctica clínica27. Un estudio previo de nuestro grupo indicó que el uso de la nueva tecnología NGS aplicada a sujetos supervivientes a parada cardiaca en ausencia de fenotipo podría aumentar la rentabilidad diagnóstica9. En el presente trabajo se aporta evidencia, además, de que dicho test genético realizado mediante NGS en sujetos tanto supervivientes como fallecidos (autopsia molecular) permite identificar casos de mutaciones patogénicas en genes poco habituales, como CALM, FLNC, DES, etc., y que permiten el diagnóstico familiar en cascada. La tecnología NGS supone una oportunidad en el ámbito de la MSC por su potencial diagnóstico para las miocardiopatías y canalopatías28, y debe ser la técnica de secuenciación genética empleada en el abordaje de la MSC29. Dada su capacidad para simplificar el análisis de numerosos genes y aumentar la sensibilidad respecto a Sanger, el reto es la correcta interpretación de los hallazgos para no perder especificidad, para lo cual es crucial un estudio de cosegregación amplio como el llevado a cabo en nuestra serie. Un trabajo muy reciente, prospectivo y con gran muestra de pacientes cifra en el 27% la utilidad real de la autopsia molecular mediante NGS en casos de MSC no explicada12.

La probabilidad de alcanzar el diagnóstico final en la MSC tras un protocolo exhaustivo es alta, con mayor prevalencia de canalopatías en los supervivientes y un aparente peor pronóstico en las familias con miocardiopatías y en varones. El test genético mediante NGS muestra utilidad en casos de MSC con y sin fenotipo aparente, lo que incrementa la rentabilidad respecto al estudio de genes puntuales con Sanger.

Ninguno.