Revista Española de Cardiología Revista Española de Cardiología
Rev Esp Cardiol. 2001;54:751-63 - Vol. 54 Núm.06

Diabetes mellitus, inflamación y aterosclerosis coronaria: perspectiva actual y futura

Ángel Sánchez-Recalde a, Juan Carlos Kaski a

a Coronary Artery Disease Research Unit. Department of Cardiological Sciences. St. George's Hospital Medical School. Londres.

Palabras clave

Diabetes mellitus. Aterosclerosis. Sistema inmunológico. Insulina. Placa de ateroma.

Resumen

La diabetes mellitus tipo 2 es una enfermedad que se asocia a un riesgo incrementado de enfermedad coronaria y que en la actualidad está adquiriendo el rango de pandemia en nuestra sociedad. Estudios epidemiológicos han demostrado que la resistencia a la insulina y la constelación de alteraciones metabólicas asociadas, como la dislipemia, la hipertensión, la obesidad y la hipercoagulabilidad, influyen en la prematuridad y severidad de la aterosclerosis que desarrollan los pacientes con diabetes mellitus. La relación entre la resistencia a la insulina y el proceso aterogénico es directa, pero también muy compleja. Es probable que la complejidad derive de la interacción que existe entre genes predisponentes a la resistencia a la insulina con otros que, independientemente, regulan el metabolismo lipídico, el sistema de coagulación y la biología de la pared arterial. Con el desarrollo de la biología molecular hemos podido apreciar qué mecanismos inmunológicos e inflamatorios subyacen al proceso de la resistencia a la insulina y de la aterosclerosis. Hoy día conocemos que el factor de transcripción nuclear kappa-beta regula la expresión de genes que codifican proteínas proinflamatorias, claves en el desarrollo de la placa de ateroma, y que en el estado de resistencia a la insulina existen múltiples factores activadores que pueden explicar la precocidad y severidad del proceso aterogénico. Las glitazonas, un nuevo grupo de antidiabéticos orales, son agonistas de otro factor de transcripción nuclear, el receptor * activado del peroxisoma proliferador. De manera experimental, estos agentes han demostrado mejorar la sensibilidad periférica a la insulina y retardar la progresión de la aterosclerosis, posiblemente debido, entre otros mecanismos, a su efecto antiinflamatorio.

Artículo

INTRODUCCIÓN

La diabetes mellitus (DM) es una enfermedad crónica cuya morbilidad y mortalidad a largo plazo deriva de las consecuencias del desarrollo de enfermedad vascular aterosclerótica. La DM tipo 2 es la forma más frecuente y su prevalencia está aumentando de manera paralela al incremento de la edad poblacional y a la incidencia de la obesidad e inactividad física en las sociedades de países desarrollados1. La cardiopatía isquémica es la principal causa de muerte en pacientes con DM tipo 22.Existen evidencias de que los pacientes diabéticos que no han sufrido un síndrome coronario agudo tienen el mismo riesgo de padecerlo que aquellos no diabéticos que lo han sufrido previamente3,4. Esto sugiere que, subyacente a la DM, puede existir una extensa aterosclerosis coronaria sin una obvia manifestación clínica.Además, el riesgo de muerte por un acontecimiento cardiovascular en los pacientes diabéticos es dos-cuatro veces mayor que en la población no diabética5,6. Este exceso de mortalidad es más elevado en mujeres (cuatro-cinco veces) que en varones (dos-tres veces)3,7. En los últimos años se ha constatado una disminución en la mortalidad de causa coronaria debido probablemente a los avances en el tratamiento médico, como el uso de agentes fibrinolíticos8, antiagregantes9, estatinas10, bloqueadores beta11, insulinoterapia postinfarto de miocardio12 y al mejor control de la hiperglucemia13. Sin embargo, esta disminución ha tenido menos impacto en pacientes diabéticos14. Por estos motivos, la American Heart Association considera la DM no como un simple factor independiente de riesgo, sino como una «verdadera enfermedad cardiovascular»1.

La enfermedad coronaria en los pacientes diabéticos suele ser de naturaleza difusa y ocasiona unas arterias coronarias no óptimas para la revascularización. Otra de las características es que por lo general progresa con rapidez, por lo que tanto las angioplastias con o sin stent como los injertos aortocoronarios suelen tener una vida media más corta en pacientes diabéticos que en no diabéticos15-17.Las causas de esta mayor severidad y rápida progresión en enfermos diabéticos no se han esclarecido por completo4.

En este artículo se revisan los posibles mecanismos de aterogénesis y enfermedad coronaria en la DM y se analiza el potencial beneficio de nuevos fármacos con acción antiinflamatoria y sensibilizante a la insulina.

RESISTENCIA A LA INSULINA, SÍNDROME METABÓLICO Y ATEROSCLEROSIS

El mecanismo fisiopatogénico de la DM tipo 2 es en la actualidad poco conocido. Se postula la hipótesis de la combinación de un déficit de secreción de insulina por las células beta pancreáticas con una resistencia periférica a la acción de la insulina. La secreción de insulina disminuye con la edad y puede verse acelerada por factores genéticos18. La resistencia a la insulina es una anormalidad celular compleja que implica a varios órganos, especialmente al tejido adiposo, al hígado y al músculo esquelético, y que predispone a varios defectos metabólicos19,20.Hoy día se cree que la resistencia a la insulina se desarrolla como consecuencia de la interacción de factores ambientales (como los mencionados obesidad e inactividad física) y factores genéticos1. De manera característica, la resistencia a la insulina precede en años al comienzo de la DM tipo 221,22 y suele acompañarse de otros factores de riesgo cardiovascular como la dislipemia, la obesidad, la hipertensión y un estado protrombótico. En 1988, Reaven describió el «síndrome X» como el conjunto de factores de riesgo metabólico que tienden a ocurrir en el mismo individuo y que pueden desempeñar un papel fundamental en el desarrollo de la enfermedad coronaria23. El elemento común y subyacente del síndrome es la resistencia a la insulina, mientras que el desarrollo de la DM tipo 2 y la enfermedad coronaria se postulan como alteraciones secundarias23-26. El síndrome metabólico es una entidad epidemiológica o una tendencia, y no un síndrome clínico que pueda ser diagnosticado y tratado27. La importancia del síndrome X metabólico radica en que su descripción ha abierto nuevos caminos para la investigación de nuevos factores de riesgo cardiovascular. Actualmente, como componentes mayores del síndrome metabólico se consideran la dislipemia típica de esta entidad, el incremento de la presión arterial, la hiperglucemia y un estado protrombótico20.

Dislipemia

Los tres componentes de la «dislipemia aterogénica» de la resistencia a la insulina son: incremento de las concentraciones de triglicéridos, descenso de las lipoproteínas de alta densidad (HDL) y lipoproteínas de baja densidad (LDL) densas y de tamaño reducido. De nuevo nos encontramos ante una asociación epidemiológica, aunque es probable que exista un defecto metabólico subyacente y común, ya que es raro encontrarlas separadas en personas insulinorresistentes28,29. Se ha postulado que el trastorno inicial en la resistencia a la insulina ocurre en el adipocito y consiste en una incapacidad para almacenar ácidos grasos secundaria a una alteración genética. Esto genera un flujo aumentado de ácidos grasos hacia el hígado, con el subsiguiente incremento en la formación de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL)30. Esta sobreproducción de VLDL puede explicar el resto de alteraciones lipídicas características de este síndrome31. El intercambio de triglicéridos y ésteres de colesterol entre las VLDL con las HDL y las LDL puede enriquecer de triglicéridos a estas dos últimas lipoproteínas. La consecuente hidrólisis mediada por la lipoproteinlipasa y la lipasa hepática (la trigliceridemia aumenta la actividad de la lipoproteinlipasa)32 genera partículas de LDL pequeñas y densas, junto con una menor cantidad de HDL33. Además, esta sobrecarga lipídica en el músculo esquelético disminuye la sensibilidad a la insulina y puede explicar la resistencia a ésta33,34.

El estudio de Quebec ha demostrado que la presencia de LDL pequeñas y densas es un factor independiente de riesgo coronario lo que, añadido a las concentraciones elevadas de apo B, puede constituir el estado metabólico que mejor predice el desarrollo de la enfermedad coronaria35. Se especula que estas LDL de menor tamaño son más susceptibles al estrés oxidativo y poseen una mayor capacidad de filtración en la pared arterial36. Se ha establecido que la existencia de una concentración plasmática de HDL disminui da constituye un factor de riesgo coronario independiente37. Lo mismo se cree de las VLDL remanentes ( ß -VLDL), que son ricas en colesterol y, por tanto, potencialmente aterogénicas38.

Hipertensión arterial

La hipertensión arterial es otro factor independiente de riesgo cardiovascular y la relación que mantiene con la resistencia a la insulina es una de las cuestiones más controvertidas de este síndrome39. Los mecanismos implicados son el aumento de la actividad del sistema nervioso simpático que ocurre en personas obesas y en aquellas insulinorresistentes40 y el incremento en la reabsorción renal de sodio y agua estimulado por la insulina41; así mismo, últimamente se especula que los ácidos grasos y una acción alterada de la insulina pueden desencadenar una disfunción endotelial dependiente del endotelio42. Como la resistencia a la insulina se asocia al tipo de fibra y a la densidad capilar muscular43, una disfunción endotelial microvascular en el músculo esquelético puede explicar tanto el desarrollo de la hipertensión arterial como la resistencia a la insulina44. El estudio HOPE dejó este interrogante al indicar que el tratamiento con ramipril, agente que mejora la disfunción endotelial, se asoció a un mayor retraso en el inicio de la DM tipo 245.

Alteraciones de la coagulación

La DM predispone a anomalías en la funcionalidad plaquetaria y en los sistemas de coagulación y fibrinolítico que favorecen el proceso trombótico. Factores como el fibrinógeno, el factor VII y el inhibidor tipo 1 del activador del plasminógeno (PAI-1) están aumentados en la sangre de pacientes diabéticos e individuos con resistencia a la insulina46,47. Otros, como la antitrombina III, como resultado de la glicación no enzimatica, presentan una actividad disminuida48. Como comentaremos más adelante, estas alteraciones son fundamentales en la progresión y severidad de la enfermedad coronaria.

Hiperinsulinemia e hiperglucemia

Aunque hoy día se cree que existe una relación entre la hiperglucemia y el desarrollo de enfermedad coronaria49, los estudios de intervención demostraron que la hiperglucemia es un factor de riesgo más importante en el desarrollo de complicaciones microvasculares. Es probable que la dislipemia tenga un papel más importante en la enfermedad macrovascular50,51. Un reciente metaanálisis de 17 estudios prospectivos y de casos y controles consideró la hiperinsulinemia como un débil pero positivo indicador independiente de riesgo cardiovascular52. El Quebec Cardiovascular Study53 demostró una asociación independiente entre la concentración de insulina y la enfermedad coronaria en varones. En el Multiple Risk Factor Intervention Trial54 la hiperinsulinemia resultó ser un factor de riesgo sólo en varones con el fenotipo 3/2 de la apoproteína E. Por tanto, existe controversia en cuanto a si la hiperinsulinemia actúa como marcador del estado de resistencia a la insulina o como verdadero factor de riesgo cardiovascular. La resistencia a la insulina se correlaciona mejor con la enfermedad coronaria que la hiperinsulinemia. En el Insulin Resistance Atherosclerosis Study55 se demostró una asociación significativa entre el grado de aterosclerosis carotídea y la resistencia a la insulina. Sin embargo, esta correlación no se evidenció en individuos de raza negra.

Aunque los epidemiólogos han intentado determinar si esta serie de factores actúan de manera independiente aumentando el riesgo de enfermedad coronaria, la compleja asociación entre los componentes del síndrome metabólico hace que delimitar la independencia de su potencial aterogénico sea extremadamente difícil.

INFLAMACIÓN, DIABETES Y ATEROSCLEROSIS

Actualmente existe una gran evidencia de que en el desarrollo y la progresión de la aterosclerosis subyacen mecanismos inmunológicos e inflamatorios56,57. Numerosos estudios demostraron que proteínas de fase aguda como la proteína C reactiva (PCR), el fibrinógeno, la proteína sérica A-amiloide y diversas interleucinas fueron factores predictivos de progresión y severidad de enfermedad coronaria en la población general y en el subgrupo de pacientes diabéticos en particular58-60. Recientes investigaciones han revelado que la inflamación crónica y subclínica parece ser otro componente más del síndrome de resistencia a la insulina. Estudios epidemiológicos han demostrado que la PCR y otros marcadores de inflamación se asocian independientemente con la resistencia a la insulina y con marcadores de disfunción endotelial, etapa inicial del proceso aterogénico61,62. Es importante reseñar el papel que desempeña el tejido adiposo y, por tanto, la obesidad, en el mantenimiento de un estado de inflamación crónico, al secretar una variedad de moléculas biológicamente activas como la interleucina 6 (IL-6), el factor de necrosis tumoral alfa (FNT * ), la leptina y la adiponectina, que son determinantes en la regulación del proceso aterogénico y la resistencia a la insulina62-65. Esto nos dirige hacia la hipótesis de que una respuesta inmunológica e inflamatoria sistémica puede subyacer al desarrollo del síndrome metabólico, la DM y la aterosclerosis66 (fig. 1).

 

Fig. 1. Respuesta inmunológica e inflamatoria esquematizada, en la cual se demuestran las relaciones entre los diferentes componentes del síndrome de resistencia a la insulina y la aterosclerosis (véase texto). NF- *ß : factor nuclear kappa-beta; IL-1: interleucina 1; IL-6: interleucina 6; FNT * : factor de necrosis tumoral alfa; PCR: proteína C reactiva; PSAA: proteína sérica A-amiloide; Lp(a); lipoproteína A; PAI-1: inhibidor tipo 1 del activador del plasminógeno; LDL: lipoproteína de baja densidad; VLDL: lipoproteína de muy baja densidad; HDL: lipoproteína de alta densidad; ACTH: hormona corticotropa adrenal.

 

Inflamación, diabetes y desarrollo de la placa aterosclerótica

La etiopatogenia de la aterosclerosis es multifactorial, lo cual se verifica con claridad en el paciente diabético67. La disfunción endotelial está considerada como el estadio más precoz en el proceso aterogénico68 y se ha asociado a factores de riesgo cardiovascular clásicos y otros más recientes, como la hiperhomocisteinemia, el estrés oxidativo y las infecciones crónicas69. La consecuencia fisiológica de la disfunción endotelial es la disminución en la producción de óxido nítrico (ON), con la consiguiente pérdida de su función vasomotora y antiaterogénica (antiagregante, antiadhesiva, antiproliferativa y antioxidante). Además, la disfunción endotelial se asoció a un aumento de sustancias vasoconstrictoras, como las endotelinas70. El primer cambio histopatológico en el proceso aterogénico es la acumulación de LDL en el espacio subintimal y la subsecuente oxidación, llevada a cabo principalmente por macrófagos. Las LDL oxidadas son capaces de activar al endotelio suprayacente71-73. Las células endoteliales activadas sintetizan selectinas, moléculas de adhesión y sustancias quimioatractivas que facilitan la unión y la posterior migración de linfocitos T y monocitos circulantes al espacio subendotelial. Aquí, los monocitos maduran a macrófagos, internalizan las LDL oxidadas y se transforman en células espumosas, las cuales producen más radicales libres y liberan nuevas citocinas para la atracción de más macrófagos y células musculares lisas (CML)73,74.

Se ha demostrado que personas jóvenes, familiares de primer grado de pacientes diabéticos, obesos o individuos insulinorresistentes, presentan disfunción endotelial con una vasodilatación dependiente del endotelio alterada, con independencia de otros factores de riesgo cardiovascular75,76. Experimentalmente, la insulina produce vasodilatación dependiente de ON, pero en presencia de hiperglucemia y de un estado de resistencia a la insulina dicha vasodilatación es abolida77. La hiperglucemia disminuye la disponibilidad de ON78 y aumenta la expresión de moléculas de adhesión en las células endoteliales79. Esto se debe a que la hiperglucemia induce un incremento en la producción de radicales libres y favorece la glicación no enzimática de proteínas y lipoproteínas, con la subsiguiente producción de productos avanzados de la glicación (AGE).Se ha detectado la acumulación, tanto de AGE como de proteínas glicoxidadas, en las placas de ateroma de pacientes diabéticos, lo que puede expresar la existencia de un mayor estrés oxidativo en la DM80,81. Los AGE promueven la expresión de moleculas de adhesión82, la inactivación de ON83, la migración de macrófagos84 y la oxidación de LDL glicadas en su interior85. Adicionalmente, la hiperglucemia disminuye la producción de prostaciclina, sustancia vasodilatadora y antiagregante86. Es interesante señalar que la hiperinsulinemia estimula la síntesis de la endotelina 1, potente sustancia vasoconstrictora87 (fig. 2). La hiperhomocisteinemia duplica el riesgo de muerte en los pacientes diabéticos, y se especula que actúa incrementando el ya alto grado de estrés oxidativo existente en la DM tipo 288.

 

Fig. 2. Efectos biológicos de la hiperglucemia, hiperinsulinemia y productos AGE sobre las distintas células implicadas en el proceso de la aterosclerosis. ON: óxido nítrico; ET-1: endotelina 1; PAI-1: inhibidor 1 del activador del plasminógeno; IGF-1: factor 1 de crecimiento insulina-like. PDGF: factor de crecimiento derivado de las plaquetas; FGF- ß : factor beta transformador del crecimiento; AGES: productos avanzados de la glicación; TxA2: tromboxano A2; ICAM: molécula 1 de adhesión intercelular; VCAM: molécula de adhesión de células vasculares; (+): efecto activador; (­): efecto inhibidor.

 

Inflamación, diabetes y fisura de la placa aterosclerótica

La placa de ateroma es una estructura dinámica en la que existe un equilibrio entre la influencia destructiva de células inflamatorias y el efecto estabilizante de las células musculares lisas (CML)89. Hoy día sabemos que las placas más vulnerables son las que poseen un mayor núcleo lipídico, una capa fibrosa más fina y una mayor proporción de células inflamatorias90-93. Los linfocitos T activados elaboran interferón- * (IFN- * ) que inhibe la proliferación de las CML y su capacidad de síntesis de colágeno. Los macrófagos producen metaloproteinasas que degradan las proteínas de la matriz extracelular, sintetizan factor tisular e inducen apoptosis de las CML. Estos efectos celulares producen el adelgazamiento de la placa fibrosa, lo que predispone a un mayor riesgo de rotura93. Cuando se produce la rotura o erosión de la placa de ateroma se exponen a la sangre el core lipídico con el factor tisular y la matriz colágena, que son altamente trombogénicos. Este acontecimiento induce la activación y la agregación plaquetaria, el depósito de fibrina y la formación del trombo94. Recientemente, Moreno et al95 demostraron que las placas ateromatosas de los pacientes diabéticos tienen un mayor contenido lipídico y una mayor infiltración macrofágica que las de los pacientes no diabéticos. También se sabe que las plaquetas de los pacientes diabéticos muestran una mayor adhesividad y agregabilidad96. Además, la actividad de la vía del ácido araquidónico está incrementada en los pacientes diabéticos, presentan una mayor síntesis de tromboxano A2, potente vasoconstrictor y activador plaquetario97. Adicionalmente, la hiperinsulinemia incrementa las concentraciones del PAI-1 tanto en la sangre como en la pared arterial de los pacientes diabéticos46,47. El PAI-1 inhibe la migración de las CML, lo que predispone a la formación de placas con una capa fibrosa fina y, por tanto, con una mayor predisposición a la rotura98 (fig. 2). Así mismo, en muestras de reestenosis coronaria de pacientes diabéticos se observó un gran componente colágeno.Estos hallazgos sugieren que en el paciente diabético la placa es muy trombogénica99.Esto explica la gran propensión a la rotura, trombosis y cicatrización, entrando en un círculo vicioso de dos procesos muy agresivos en la DM como son el crecimiento y la vulnerabilidad de la placa. La mayoría de estos episodios son clínicamente silentes, lo que explica que en el momento del diagnóstico de la DM el riesgo cardiovascular del paciente diabético es el mismo que el de una persona no diabética con antecedentes isquémicos.

Inflamación, diabetes y reestenosis

La DM se asocia a un mayor índice de reestenosis tras los procedimientos de revascularización percutánea100. La introducción del stent ha reducido su incidencia desde un 40 a un 15-20% según las series101. La reestenosis resulta de la compleja relación entre la trombosis, el remodelado vascular y la proliferación neointimal. La formación de la neoíntima es determinante en la reestenosis y es consecuencia de la acumulación de CML y de matriz extracelular102.Se ha demostrado que la insulina in vitro es un agente mitógeno de diversos tipos celulares, como las CML y los fibroblastos103. El estado de resistencia a la insulina y la hiperglucemia aumentan la síntesis de factores que estimulan la proliferación de CML, como el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) y el factor 1 de crecimiento insulina-like (IGF-1). Otros factores inducen la producción de matriz extracelular por las CML, como el factor beta transformador del crecimiento (FGF- ß )104 (fig. 2). Además, la hiperglucemia inhibe la síntesis de heparán sulfato de la matriz extracelular, que es un potente inhibidor de las CML, lo que facilita su proliferación100. Adicionalmente, los AGE ayudan al proceso de reestenosis al reclutar y activar células inflamatorias, y alterar las propiedades funcionales de los componentes de la matriz extracelular mediante el proceso de glicación105. El tratamiento de la reestenosis es un reto para la cardiología actual y no existe ninguna terapia efectiva en la prevención de la hiperplasia intimal, a excepción de la braquiterapia106, que parece ofrecer resultados prometedores.

Resistencia a la insulina, hiperinsulinemia y factor nuclear- *ß

Actualmente conocemos que muchos de los genes que codifican proteínas clave en la respuesta inflamatoria de la aterosclerosis son modulados por el factor de transcripción nuclear- *ß (NF- *ß ) (tabla 1). El NF- *ß reside de forma inactiva en el citoplasma de diversos tipos celulares y se activa por numerosos estímulos como el estrés oxidativo, las citocinas, diversos mitógenos, etc.107. Su activación induce la expresión de interleucinas, TNF- * , INF- * , moléculas de adhesión, metaloproteinasas y otros factores proinflamatorios clave en el desarrollo y la progresión de la aterosclerosis107.Sabemos que el aumento de la actividad de este factor de transcripción nuclear se correlaciona con la extensión y severidad de la enfermedad coronaria (García-Moll et al, datos no publicados) y con la actividad de la placa108. Recientemente se ha demostrado de manera experimental que la insulina per se no activa el NF- *ß , pero potencia el efecto de la hiperglucemia, los AGE y la angiotensina II en la activación del NF- *ß , lo que ha llevado a la hipótesis de que en el microambiente resultante de la resistencia a la insulina existen múltiples factores que pueden activarlo y, en consecuencia, acelerar el proceso de la aterosclerosis109.

 

 

DIABETES Y ATEROSCLEROSIS. PAPEL DE LOS RECEPTORES GAMMA ACTIVADOS DEL PEROXISOMA PROLIFERADOR (PPAR- * )

Resistencia a la insulina, aterosclerosis y PPAR- *

El receptor gamma activado del peroxisoma proliferador (PPAR * ) es un receptor nuclear que actúa como factor de transcripción dependiente del ligando (fig. 3)110.El PPAR * se expresa en los tejidos diana de la insulina y su activación regula el metabolismo de la glucosa y de los ácidos grasos111. Agonistas de los PPAR * , como los nuevos antidiabéticos orales de la clase de las glitazonas, han demostrado aumentar
la sensibilidad periférica a la insulina y mejorar el estado de resistencia a la insulina en pacientes diabéticos tipo 2112. Además del control glucémico, los pacientes diabéticos mejoraron todos los componentes del síndrome metabólico (disminución de triglicéridos, ácidos grasos, LDL, PAI-1, cifras tensionales y aumento de las HDL)113,114 (tabla 2) y en un estudio se demostró regresión de la aterosclerosis115. El reciente descubrimiento de los PPAR * nos ofrece otra evidencia más de la asociación entre la resistencia a la insulina, la DM y la aterosclerosis.

 

Fig. 3. Representación esquemática del receptor * activado del peroxisoma proliferador y del receptor X retinoide, que actúan conjuntamente. En el núcleo de diversos tipos celulares regulan la transcripción de proteínas clave en el desarrollo del proceso de la aterosclerosis y de la r esistencia a la insulina (véase texto). PPAR * : receptor * activado del peroxisoma proliferador; RXR: receptor X retinoide; Ox-LDL: lipoproteínas de baja densidad oxidadas; MMP: metaloproteinasas; FNT- * : factor de necrosis tumoral alfa; PAI-1: inhibidor 1 del activador del plasminógeno.

 

 

Inflamación, aterosclerosis y PPAR *

Los PPAR * se expresan en células presentes dentro de la placas de ateroma humanas116. Experimentalmente, en células humanas los agonistas del PPAR * inhiben la expresión de moléculas de adhesión, endotelinas y PAI-1 en células endoteliales117-119. También inhiben la proliferación de las CML120. En el macrófago inhiben la liberación de metaloproteinasas121, producen su apoptosis y regulan su metabolismo lipídico122. Así mismo, estimulan en el macrófago la expresión de otro tipo de receptores (CLA-1/SR-BI) que se unen con gran afinidad a las HDL y desempeñan un papel importante en el transporte del colesterol desde los vasos sanguíneos al hígado. Por otro lado, se han descrito acciones proaterogénicas en el macrófago; así, la activación de los PPAR * promueve la internalización de LDL oxidadas y la transformación del macrófago en célula espumosa. Recientemente se ha demostrado que el estado de hiperglucemia en la DM tipo 2 produce una alteración en la regulación de los PPAR * de los macrófagos, lo que probablemente es determinante en la severidad y prematuridad de la aterosclerosis en los pacientes diabéticos123. Como vemos, la activación de los PPAR * regula la homeostasis del colesterol y de la placa ateromatosa en distintas localizaciones con acciones tanto proinflamatorias como antiinflamatorias, pero el efecto neto es antiaterogénico.

En pacientes diabéticos tipo 2, el tratamiento con glitazonas, además de sus efectos metabólicos, mejoró la disfunción endotelial y los episodios de angina vasospástica124, redujo la proliferación neointimal tras la implantación de stent coronario125, mejoró la función sistólica del ventrículo izquierdo126 y redujo las concentraciones de reactantes de fase aguda127, LDL oxidadas y moléculas de adhesión128. Por tanto, se abre una nueva y esperanzadora vía de actuación en el complejo mundo de la resistencia a la insulina, DM y enfermedad coronaria. Estudios futuros, tanto en pacientes diabéticos como en no diabéticos, nos aportarán información sobre si el efecto antiaterogénico se debe a una acción vascular directa, a la mejoría en las alteraciones metabólicas, o a ambos efectos.

TERAPIA ANTIINFLAMATORIA, ATEROGÉNESIS Y DIABETES

La tendencia actual es la implantación de un esquema terapéutico multifactorial y agresivo en el paciente diabético. Con la adquisición de buenos hábitos higiénico-dietéticos podemos mejorar el estado de la resistencia a la insulina y el control de los factores de riesgo asociados. Cuando estas medidas no son suficientes debemos implantar la terapia farmacológica más adecuada. Así, tanto en prevención primaria como en secundaria disponemos de estatinas y fibratos para el tratamiento de la dislipemia aterogénica, que es determinante en la afectación macrovascular. Se ha demostrado que el beneficio de las estatinas no se explica por completo por el efecto antilipídico. Recientemente, la pravastatina demostró reducir las concentraciones de PCR con independencia de la magnitud en la reducción lipídica en pacientes que habían presentado un infarto de miocardio129. Diversas estatinas han demostrado mejorar la disfunción endotelial, estabilizar la placa y tener un efecto antitrombótico130. Tanto las estatinas como los fibratos son agonistas del PPAR * y pueden tener, por tanto, un efecto antiinflamatorio. En un reciente estudio, los fibratos han demostrado reducir las concentraciones de IGF-1, junto con un enlentecimiento en la progresión de la aterosclerosis131. Como tratamiento antitrombótico, el uso de salicilatos está establecido en prevención secundaria y la Asociación Americana de la Diabetes recomienda su uso en prevención primaria en pacientes diabéticos, sobre todo en aquellos de más alto riesgo132. Además de la inhibición de la enzima ciclooxigenasa, estos agentes pueden tener mecanismos adicionales, incluida la inhibición del NF- *ß . El uso de salicilatos demostró disminuir el riesgo de infarto de miocardio en varones sanos y se asoció de manera significativa con una reducción en las concentraciones plasmáticas de la PCR133. En otro trabajo, el ácido acetilsalicílico disminuyó la concentración de citocinas proinflamatorias y la PCR en pacientes con enfermedad coronaria documentada134. Tampoco debemos olvidar el efecto beneficioso de los antagonistas de los receptores IIb/IIIa plaquetarios en pacientes diabéticos con síndromes coronarios agudos con o sin intervencionismo coronario135,136. Otras medidas, como el uso de antioxidantes, pueden resultar especialmente útiles en el paciente diabético, en el cual los procesos oxidativos están incrementados137. Las nuevas glitazonas, como hemos comentado con anterioridad, mediante sus acciones antiinflamatoria y sensibilizante periférica de la insulina, son fármacos prometedores en el tratamiento del enfermo diabético. Además de la utilización de estos agentes con acciones antiinflamatorias y sensibilizantes a la insulina, es imprescindible insistir en la importancia de un buen control de las alteraciones metabólicas de la DM. Aunque existe controversia en cuanto al papel de la hiperglucemia en el desarrollo de la enfermedad coronaria, el estudio Diabetes and Insulin-Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction (DIGAMI)12 tras infarto de miocardio ha demostrado que el buen control glucémico disminuye significativamente la mortalidad a largo plazo. En el campo de la prevención primaria, el estudio United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS)50 demostró que el buen control metabólico reducía en un 16% la incidencia de infarto de miocardio. En otro reciente estudio se halló que, tras efectuar una angioplastia138, el principal determinante de mal pronóstico a largo plazo era el mal control glucémico, y no necesariamente el tamaño del vaso.

Por tanto, concluimos que la DM se asocia de forma compleja, pero directa, con una temprana y rápida progresión de la aterosclerosis coronaria. Los mecanismos inmunitarios e inflamatorios que subyacen al proceso aterogénico y que parecen influir de manera directa en el crecimiento y la rotura de la placa de ateroma son particularmente agresivos en el paciente diabético. La implantación de un plan terapéutico temprano y racional, tanto en prevención primaria como en secundaria, puede reducir el incrementado riesgo cardiovascular que presentan los pacientes diabéticos. Nuevos antidiabéticos orales con propiedades antiinflamatorias y sensibilizantes a la acción de la insulina, que actúan modificando la transcripción genética de factores clave implicados en el proceso de la aterosclerosis, han abierto una nueva vía de actuación terapéutica en el tratamiento del paciente diabético.

 

 

El Dr. A. Sánchez-Recalde recibe una beca de la Sociedad Española de Cardiología. Correspondencia: Prof. J.C. Kaski. Head of Coronary Artery Disease Research Unit. Department of Cardiological Sciences. St. George's Hospital Medical School. London SW17 ORE. Correo electrónico: jkaski@sghmd.ac.uk

Bibliografía

1. Grundy SM, Benjamin IJ, Burke GL, Chait A, Eckel RH, Howard BV et al. Diabetes and cardiovascular disease. A statement for healthcare professionals from the American Heart Association. Circulation 1999;100: 1134-1146.
Medline
2. Stamler J, Vaccano O, Neaton JD, Wentworth D. Diabetes mellitus and other risk factors and 12 year mortality for men screened in the Multi Risk Factor Intervention Trial. Diabetes Care 1993;10: 434-444.
3. Haffner SM, Lehto S, Ronnemaa T, Pyrola K, Laaskso M. Mortality from coronary heart disease in subjects with type II diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med 1998;339: 229-234.
Medline
4. Malmberg K, Yusuf S, Gerstein HC, Brown J, Zhao F, Hunt D et al, for the OASIS Registry Investigators. Impact of diabetes on long-term prognosis in patients with unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction: results of the OASIS (Organization to Assess Strategies for Ischemic Syndromes) Registry. Circulation 2000;102: 1014-1019.
Medline
5. Kannel WB, McGee DL. Diabetes and cardiovascular risk factors: the Framingham Study. Circulation 1979;59: 8-13.
Medline
6. Pyorala K, Laakso M, Uusitupa M. Diabetes and atherosclerosis: an epidemiologic view. Diabetes Metab Rev 1987;3: 463-524.
Medline
7. Kannel WB, McGee DL. Diabetes and cardiovascular disease: the Framingham Study. JAMA 1979;241: 2035-2038.
Medline
8. Koon-Hou M, Topol EJ. Emerging concepts in the management of acute myocardial infarction in patients with diabetes mellitus. J Am Coll Cardiol 2000;35: 563-568.
Medline
Articulo
9. Kleiman NS, Lincoff AM, Kereiakes DJ, Miller DP, Aguirre FV, Anderson KM et al. Diabetes mellitus, glycoprotein IIb/IIIa blockade, and heparin. Evidence for a complex interaction in a Multicenter Trial. Circulation 1998;97: 1912-1920.
Medline
10. Pyorala K, Pedersen TR, Kjekshus J, Faergeman O, Olsson AG, Thorgeirsson G. Cholesterol lowering with simvastatin improves prognosis of diabetic patients with coronary heart disease. A subgroup analysis of the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Diabetes Care 1997;20: 614-620 [fe de errores en Diabetes Care 1997;20: 1048].
Medline
11. Gottlieb SS, McCarter RJ, Vogel RA. Effect of beta-blockade on mortality among high-risk and low-risk patients after myocardial infarction. N Engl J Med 1998;339: 489-497.
Medline
12. Malmberg K, Norhammar A, Wedel H, Rydén L. Glycometabolic state at admission: important risk marker of mortality in conventionally treated patients with diabetes mellitus and acute myocardial infarction. Long-Term Results From the Diabetes and Insulin-Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction (DIGAMI) Study. Circulation 1999;99: 2626-2632.
Medline
13. Turner RC, Millns H, Neil HA.W, Stratton IM, Manley SE, Matthews DR et al. Risk factors for coronary artery disease in non-insulin dependent diabetes mellitus: United Kingdom prospective diabetes study (UKPDS: 23). Br Med J 1998;316: 823-828.
14. Gu K, Cowie CC, Harris MI. Diabetes and decline in heart disease mortality in US adults. JAMA 1999;281: 1291-1297.
Medline
15. Kip KE, Faxon DP, Detre KM, Yeh W, Kelsey SF, Currier JW, for the Investigators of the NHLBI PTCA Registry. Coronary angioplasty in diabetic patients. The National Heart, Lung, and Blood Institute Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty Registry. Circulation 1996;94: 1818-1825.
Medline
16. Detre KM, Lombardero MS, Brooks MM, Hardison RM, Holubkov R, Sopko G et al. for the Bypass Angioplasty Revascularization Investigation Investigators. The effect of previous coronary-artery bypass surgery on the prognosis of patients with diabetes who have acute myocardial infarction. N Engl J Med 2000;342: 989-997.
Medline
17. Whang W, Bigger JT Jr. Diabetes and outcomes of coronary artery bypass graft surgery in patients with severe left ventricular dysfunction: results from The CABG Patch Trial database. The CABG Patch Trial Investigators and Coordinators. J Am Cardiol 2000;36: 1166-1172.
18. Dechenes CJ, Verchere CB, Andrikopoulos S, Kahn SE. Human aging is associated with parallel reductions in insulin and amylin release. Am J Physiol 1998;275: E785-E791.
Medline
19. Cline GW, Petersen KF, Krssak M, Shen J, Hundal RS, Trajanoski Z et al. Impaired glucose transport as a cause of decreased insulin-stimulated muscle glycogen synthesis in type 2 diabetes. N Engl J Med 1999;341: 240-246.
Medline
20. Grundy SM. Hypertriglyceridemia, insulin resistance, and the metabolic syndrome. Am J Cardiol 1999;83: F25-F29.
21. Warram JH, Martin BC, Krolewski AS, Soeldner JS, Kahn CR. Slow glucose removal rate and hyperinsulinemia precede the development of type II diabetes in the offspring of diabetic parents. Ann Intern Med 1990;113: 909-915.
Medline
22. Lillioja S, Mott DM, Spraul M, Ferraro R, Foley JE, Ravussin E et al. Insulin resistance and insulin secretory dysfunction as precursors of non-insulin-dependent diabetes mellitus. Prospective studies of Pima Indians. N Engl J Med 1993;329: 1988-1992.
Medline
23. Reaven GM. Banting lecture 1988. Role of insulin resistence in human disease. Diabetes 1988;37: 1595-1607.
Medline
24. Sheu WH, Jeng CY, Young MS, Le WJ, Chen YT. Coronary artery disease risk predicted by insulin resistance, plasma lipids, and hypertension in people without diabetes. Am J Med Sci 2000;319: 84-88.
Medline
25. Pyorala M, Miettinen H, Halonen P, Laakso M, Pyorala K. Insulin resistance syndrome predicts the risk of coronary heart disease and stroke in healthy middle-aged men. The 22-year follow-up results of the Helsinki Policemen Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20: 538-544.
Medline
26. Haffner SM, Mykkanen L, Festa A, Burke JP, Stern MP. Insulin-resistant prediabetic subjects have more atherogenic risk factors than insulin-sensitive prediabetic subjects. Implications for preventing coronary heart disease during the prediabetic state. Circulation 2000;101: 975-980.
Medline
27. Godsland IF, Stevenson JC. Insulin resistence: syndrome or tendency? Lancet 1995;346: 100-103.
28. Zavaroni I, Dall'Aglio E, Alpi O, Bruschi F, Bonora E, Pezzarossa A et al. Evidence for an independent relationship between plasma insulin and concentration of high density lipoprotein cholesterol and triglyceride. Atherosclerosis 1985;55: 259-266.
Medline
29. Howard BV. Insulin resistance and lipid metabolism. Am J Cardiol 1999;84: 28J-32J.
Medline
30. Ginsberg HN. Insulin resistance and cardiovascular disease. J Clin Invest 2000;106: 453-458.
Medline
31. Lewis GF. Fatty acid regulation of very low density lipoprotein production. Curr Opin Lipidol 1997;8: 146-153.
Medline
32. Blades B, Vega GL, Grundy SM. Activities of lipoprotein lipase and hepatic triglyceride lipase in postheparin plasma of patients with low concentrations of HDL cholesterol. Arterioscler Thromb 1993;13: 1227-1235.
Medline
33. Grundy SM. Hypertriglyceridemia, atherogenic dyslipemia and the metabolic syndrome. Am J Cardiol 1998;81: 18B-25B.
Medline
Articulo
34. Shulman GI. Cellular mechanisms of insulin resistance in humans. Am J Cardiol 1999;84: 3J-10J.
Medline
35. Lamarche B, Tchernof A, Moorjani S, Cantin B, Dagenais GR, Lupien PJ et al. Small, dense low-density lipoprotein particles as a predictor of the risk of ischemic heart disease in men. Prospective results from the Quebec Cardiovascular Study. Circulation 1997;95: 69-75.
Medline
36. De Graaf J, Hendriks JC, Demacker PN, Stalenhoef AF. Identification of multiple dense LDL subfractions with enhanced susceptibility to in vitro oxidation among hypertriglyceridemic subjects. Normalization after clofibrate treatment. Arterioscler Thromb 1993;13: 712-719.
Medline
37. Gordon DJ, Probstfield JL, Garrison RJ, Neaton JD, Castelli WP, Knoke JD et al. High-density lipoprotein cholesterol and cardiovascular disease. Four prospective American studies. Circulation 1989;79: 8-15.
Medline
38. Rapp JH, Lespine A, Hamilton RL, Colyvas N, Chaumeton AH, Tweedie-Hardman J et al. Triglyceride-rich lipoproteins isolated by selected-affinity anti-apolipoprotein B immunosorption from human atherosclerotic plaque. Arterioscler Thromb 1994;14: 1767-1774.
Medline
39. Haffner SM, Miettinen H. Insulin resistance implications for type II diabetes mellitus and coronary heart disease. Am J Med 1997;103: 152-162.
Medline
Articulo
40. DeFronzo RA, Cooke CR, Andres R, Faloona GR, Davis PJ. The effect of insulin on renal handling of sodium, potassium, calcium, and phosphate in man. J Clin Invest 1975;55: 845-855.
Medline
41. Landsberg L. Insulin resistance and hypertension. Clin Exp Hypertens 1999;21: 885-894.
Medline
42. Baron AD. Vascular reactivity. Am J Cardiol 1999: 84;25J-27J.
43. Lillioja S, Young AA, Culter CL, Ivy JL, Abbott WG, Zawadzki JK et al. Skeletal muscle capillary density and fiber type are possible determinants of in vivo insulin resistance in man. J Clin Invest 1987;80: 415-424.
Medline
44. Serne EH, Stehouwer CD, ter Maaten JC, ter Wee PM, Rauwerda JA, Donker AJ et al. Microvascular function relates to insulin sensitivity and blood pressure in normal subjects. Circulation 1999;99: 896-902.
Medline
45. Yusuf S, Sleight P, Pogue J, Bosch J, Davies R, Dagenais G. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 2000;342: 145-153.
Medline
46. Sobel BE, Woodcock-Mitchell J, Schneider DJ, Holt RE, Marutsuka K, Gold H. Increased plasminogen activator inhibitor type 1 in coronary artery atherectomy specimens from type 2 diabetic compared with nondiabetic patients: a potential factor predisposing to thrombosis and its persistence. Circulation 1998;97: 2213-2221.
Medline
47. Festa A, D'Agostino R, Mykkanen L, Tracy RP, Zaccaro DJ, Hales CN et al. Relative contribution of insulin and its precursors to fibrinogen and PAI-1 in a large population with different states of glucose tolerance. The Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS). Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999;19: 562-568.
Medline
48. Ceriello A. Coagulation activation in diabetes mellitus: a role of hyperglycemia and therapeutic prospects. Diabetologia 1993;36: 1119-1125.
Medline
49. Haffner SM. The importance of hyperglycemia in the nonfasting state to the development of cardiovascular disease. Endocr Rev 1998;19: 583-592.
Medline
50. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998;352: 854-865 [fe de errores en Lancet 1998;352: 1557].
Medline
Articulo
51. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993;329: 977-986.
Medline
52. Ruige JB, Assendelft WJ, Dekker JM, Kostense PJ, Heine RJ, Bouter LM. Insulin and risk of cardiovascular disease: a meta-analysis. Circulation 1998;97: 996-1001.
Medline
53. Despres JP, Lamarche B, Mauriege P, Cantin B, Dagenais GR, Moorjani S et al. Hyperinsulinemia as an independent risk factor for ischemic heart disease. N Engl J Med 1996;334: 952-957.
Medline
54. Orchard TJ, Eichner J, Kuller LH, Becker DJ, McCallum LM, Grandits GA. Insulin as a predictor of coronary heart disease: interaction with apolipoprotein E phenotype. A report from the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Ann Epidemiol 1994;4: 40-45.
Medline
55. Howard G, O'Leary DH, Zaccaro D, Haffner S, Rewers M, Hamman R et al. Insulin sensitivity and atherosclerosis. The Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS) Investigators. Circulation 1996;93: 1809-1817.
Medline
56. Gabay C, Kushner I. Acute-phase proteins and other systemic responses to inflammation. N Engl J Med 1999;340: 448-454.
Medline
57. Ross R. Atherosclerosis: an inflammatory disease. N Engl J Med 1999;340: 115-126.
Medline
58. Danesh J, Collins R, Appleby P, Peto R. Association of fibrinogen, C-reactive protein, albumin, or leukocyte count with coronary heart disease: meta-analyses of prospective studies. JAMA 1998;279: 1477-1482.
Medline
59. Ridker PM, Glynn RJ, Hennekens CH. C-reactive protein adds to the predictive value of total and HDL cholesterol in determining risk of first myocardial infarction. Circulation 1998;97: 2007-2011.
Medline
60. Saito I, Folsom AR, Brancati FL, Duncan BB, Chambless LE, McGovern PG. Nontraditional risk factors for coronary heart disease incidence among persons with diabetes: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Ann Intern Med 2000;133: 81-91.
Medline
61. Festa A, D'Agostino R Jr, Howard G, Mykkanen L, Tracy RP, Haffner SM. Chronic subclinical inflammation as part of the insulin resistance syndrome: the Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS). Circulation 2000;102: 42-47.
Medline
62. Yudkin JS, Stehouwer CD, Emeis JJ, Coppack SW. C-reactive protein in healthy subjects: associations with obesity, insulin resistance, and endothelial dysfunction: a potential role for cytokines originating from adipose tissue? Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999;19: 972-978.
63. Hotamisligil GS, Peraldi P, Budavari A, Ellis R, White MF, Spiegelman BM. IRS-1-mediated inhibition of insulin receptor tyrosine kinase activity in TNF-alpha- and obesity-induced insulin resistance. Science 1996;271: 665-668.
Medline
64. Nilsson J, Jovinge S, Niemann A, Reneland R, Lithell H. Relation between plasma tumor necrosis factor-alpha- and insulin sensitivity in elderly men with non-insulin-dependent diabetes mellitus. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1998;18: 1199-1202.
Medline
65. Hotta K, Funahashi T, Arita Y, Takahashi M, Matsuda M, Okamoto Y et al. Plasma concentrations of a novel, adipose-specific protein, adiponectin, in type 2 diabetic patients. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20: 1595-1599.
Medline
66. Pickup JC, Crook MA. Is type II diabetes mellitus a disease of the innate immune system? Diabetologia 1998;41: 1241-1248.
67. Bierman EL. George Lyman Duff Memorial Lecture. Atherogenesis in diabetes. Arterioscler Thromb 1992;12: 647-656.
Medline
68. Suwaidi JA, Hamasaki S, Higano ST, Nishimura RA, Holmes DR Jr, Lerman A. Long-term follow-up of patients with mild coronary artery disease and endothelial dysfunction. Circulation 2000;101: 948-954.
Medline
69. Liao JK. Endothelium and acute coronary syndromes. Clin Chem 1998;44: 1799-1808.
Medline
70. Anderson TJ. Assessment and treatment of endothelial dysfunction in humans. J Am Coll Cardiol 1999;34: 631-638.
Medline
Articulo
71. Klatt P, Esterbauer H. Oxidative hypothesis of atherogenesis. J Cardiovasc Risk 1996;3: 346-351.
Medline
72. Raitakari OT, Pitkanen OP, Lehtimaki T, Lahdenpera S, Iida H, Yla-Herttuala S et al. In vivo low density lipoprotein oxidation relates to coronary reactivity in young men. J Am Coll Cardiol 1997;30: 97-102.
Medline
Articulo
73. Berliner JA, Navab M, Fogelman AM, Frank JS, Demer LL, Edwards PA et al. Atherosclerosis: basic mechanisms. Oxidation, inflammation, and genetics. Circulation 1995;91: 2488-2496.
Medline
74. Libby P. Molecular bases of the acute coronary syndromes. Circulation 1995;91: 2844-2850.
Medline
75. Balletshofer BM, Rittig K, Enderle MD, Volk A, Maerker E, Jacob S et al. Endothelial dysfunction is detectable in young normotensive first-degree relatives of subjects with type 2 diabetes in association with insulin resistance. Circulation 2000;101: 1780-1784.
Medline
76. Steinberg HO, Chaker H, Leaming R, Johnson A, Brechtel G, Baron AD. Obesity/insulin resistance is associated with endothelial dysfunction. Implications for the syndrome of insulin resistance. J Clin Invest 1996;97: 2601-2610.
Medline
77. Kuboki K, Jiang ZY, Takahara N, Ha SW, Igarashi M, Yamauchi T et el. Regulation of endothelial constitutive nitric oxide synthase gene expression in endothelial cells and in vivo: a specific vascular action of insulin. Circulation 2000;101: 676-681.
Medline
78. Giugliano D, Marfella R, Coppola L, Verrazzo G, Acampora R, Giunta R et al. Vascular effects of acute hyperglycemia in humans are reversed by L-arginine. Evidence for reduced availability of nitric oxide during hyperglycemia. Circulation 1997;95: 1783-1790.
Medline
79. Marfella R, Esposito K, Giunta R, Coppola G, De Angelis L, Farzati B et al. Circulating adhesion molecules in humans: role of hyperglycemia and hyperinsulinemia. Circulation 2000;101: 2247-2251.
Medline
80. Niwa T, Katsuzaki T, Miyazaki S, Miyazaki T, Ishizaki Y, Hayase F et al. Immunohistochemical detection of imidazolone, a novel advanced glycation end product, in kidneys and aortas of diabetic patients. J Clin Invest 1997;99: 1272-1280.
Medline
81. Schleicher ED, Wagner E, Nerlich AG. Increased accumulation of the glycoxidation product N(epsilon)-(carboxymethyl) lysine in human tissues in diabetes and aging. J Clin Invest 1997;99: 457-468.
Medline
82. Vlassara H, Fuh H, Donnelly T, Cybulsky. Advanced glycation endproducts promote adhesion molecule (VCAM-1, ICAM-1) expression and atheroma formation in normal rabbits. Mol Med 1995;1: 447-456.
Medline
83. Bucala R, Tracey KJ, Cerami A. Advanced glycosylation products quench nitric oxide and mediate defective endothelium-dependent vasodilatation in experimental diabetes. J Clin Invest 1991;87: 432-438.
Medline
84. Kirstein M, Brett J, Radoff S, Ogawa S, Stern D, Vlassara H. Advanced protein glycosylation induces transendothelial human monocyte chemotaxis and secretion of platelet-derived growth factor: role in vascular disease of diabetes and aging. Proc Natl Acad Sci USA 1990;87: 9010-9014.
Medline
85. Fuster V, Gotto AM, Libby P, Loscalzo J, McGill HC. 27th Bethesda Conference: matching the intensity of risk factor management with the hazard for coronary disease events. Task force 1. Pathogenesis of coronary disease: the biologic role of risk factors. J Am Coll Cardiol 1996;27: 964-976.
Medline
Articulo
86. Umeda F, Inoguchi T, Nawata H. Reduced stimulatory activity on prostacyclin production by cultured endothelium cells in serum from aged diabetic patients. Atherosclerosis 1989;75: 61-66.
Medline
87. Ferri C, Carlomagno A, Coassin S, Baldoncini R, Cassone Faldetta MR, Laurenti O et al. Circulating endothelin-1 levels increase during euglycemic hyperinsulinemic clamp in lean NIDDM men. Diabetes Care 1995;18: 226-233.
Medline
88. Hoogeveen EK, Kostense PJ, Jakobs C, Dekker JM, Nijpels G, Heine RJ et al. Hyperhomocysteinemia increases risk of death, especially in type 2 diabetes: 5-year follow-up of the Hoorn Study. Circulation 2000;101: 1506-1511.
Medline
89. Weissberg PL. Atherogenesis: current understanding of the causes of atheroma. Heart 2000;83: 247-252.
Medline
90. Falk E, Shah Pk, Fuster V. Coronary plaque disruption. Circulation 1995;92: 657-671.
Medline
91. Davies MJ. Acute coronary thrombosis-the role of plaque disruption and its initiation and prevention. Eur Heart J 1995;16 (Supl L): 3-7.
Medline
92. Moreno PR, Falk E, Palacios IF, Newell JB, Fuster V, Fallon JT. Macrophage infiltration in acute coronary syndromes. Circulation 1994;90: 775-778.
Medline
93. Davies MJ. Stability and instability: two faces of coronary atherosclerosis. The Paul Dudley White Lecture 1995. Circulation 1996;94: 2013-2020.
Medline
94. Davies MJ. Reactive oxygen species, metalloproteinases, and plaque stability. Circulation 1998;97: 2382-2383.
Medline
95. Moreno PR, Murcia AM, Palacios IF, Leon MN, Bernardi VH, Fuster V et al. Coronary composition and macrophage infiltration in atherectomy specimens from patients with diabetes mellitus. Circulation 2000;102: 2180-2184.
Medline
96. Winocour PD. Platelet abnormalities in diabetes mellitus. Diabetes 1992;41 (Supl 2): 26-31.
Medline
97. Davi G, Catalano I, Averna M, Notarbartolo A, Strano A, Ciabattoni G et al. Thromboxane biosynthesis and platelets function in type II diabetes mellitus. N Engl J Med 1990;322: 1769-1774.
Medline
98. Sobel BE. Increased plasminogen activator inhibitor-1 and vasculopathy. A reconcilable paradox. Circulation 1999;99: 2496-2498.
Medline
99. Fuster V. Remodelado del trombo: punto clave en la progresion de la aterosclerosis coronaria. Rev Esp Cardiol 2000;53 (Supl 1): 2-7.
Medline
100. Aronson D, Bloomgarden Z, Rayfield EJ. Potencial mechanisms promoting restenosis in diabetic patients. J Am Coll Cardiol 1996;27: 528-535.
Medline
Articulo
101. Gershlick AH, Baron J. Dealing with in-stent restenosis. Heart 1998;79: 319-323.
Medline
102. Bertrand OF, Lehnert S, Mongrain R, Bourassa MG. Early and late effects of radiation treatment for prevention of coronary restenosis: a critical appraisal. Heart 1999;82: 658-662.
Medline
103. Hsueh WA, Law RE. Insulin signaling in the arterial wall. Am J Cardiol 1999;84: 21J-24J.
Medline
104. Chandrasekar B, Tanguay J-F. Platelets and reestenosis. J Am Coll Cardiol 2000;35: 555-562.
Medline
Articulo
105. Brownlee M. Lilly Lecture 1993. Glycation and diabetic complications. Diabetes 1994;43: 836-841.
Medline
106. Kuntz RE, Baim DS. Prevention of coronary restenosis: the evolving evidence base for radiation therapy. Circulation 2000;101: 2130-2133.
Medline
107. Barnes PJ, Karin M. Nuclear Factor-*ß- A pivotal transcription factor in chronic inflammatory diseases. N Engl J Med 1997;336: 1066-1071.
Medline
108. Ritchie ME. Nuclear Factor-*ß is selectively and markedly activated in humans with unstable angina pectoris. Circulation 1998;98: 1707-1713.
Medline
109. Golovchenko I, Goalstone ML, Watson P, Brownlee M, Draznin B. Hyperinsulinemia enhances transcriptional activity of nuclear factor-*ß induced by angiotensin II, hyperglycemia, and advanced glycosylation end products in vascular smooth muscle cells. Circ Res 2000;87: 746-752.
Medline
110. Auwerx J. PPAR*, the ultimate thrifty gene. Diabetologia 1999;42: 1033-1049.
Medline
111. Olefsky JM. Treatment of insulin resistance with peroxisome proliferator-activated receptor * agonists. J Clin Invest 2000;106: 467-472.
Medline
112. Inzucchi SE, Maggs DG, Spollett GR, Page SL, Rife FS, Walton V et al. Efficacy and metabolic effects of metformin and troglitazone in type II diabetes mellitus. N Engl J Med 1998;338: 867-872.
Medline
113. Kumar S, Boulton AJ, Beck-Nielsen H, Berthezene F, Muggeo M, Persson B et al. Troglitazone, an insulin action enhancer, improves metabolic control in NIDDM patients. Troglitazone Study Group. Diabetologia 1996;39: 701-709.
Medline
114. Kruszynska YT, Yu JG, Olefsky JM, Sobel BE. Effects of troglitazone on blood concentrations of plasminogen activator inhibitor 1 in patients with type 2 diabetes and in lean and obese normal subjects. Diabetes 2000;49: 633-639.
Medline
115. Minamikawa J, Tanaka S, Yamauchi M, Inoue D, Koshiyama H. Potent inhibitory effect of troglitazone on carotid arterial wall thickness in type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 1998;83: 1818-1820.
Medline
116. Ricote M, Huang J, Fajas L, Li A, Welch J, Najib J et al. Expression of the peroxisome proliferator-activated receptor * (PPAR*) in human atherosclerosis and regulation in macrophages by colony stimulating factors and oxidized low density lipoprotein. Proc Natl Acad Sci 1998;95: 7614-7619.
Medline
117. Pasceri V, Wu HD, Willerson JT, Yeh ETH. Modulation of vascular inflammation in vitro and in vivo by peroxisome proliferator-activated receptor-* activators. Circulation 2000;101: 235-238.
Medline
118. Delerive P, Martin-Nizard F, Chinetti G, Trottein F, Fruchart J-C, Najib J et al. Peroxisome proliferator-activated receptor activators inhibit thrombin-induced endothelin-1 production in human vascular endothelial cells by inhibiting the activator protein-1 signaling pathway. Circ Res 1999;85: 394-402.
Medline
119. Kato K, Satoh H, Endo Y, Yamada D, Midorikawa S, Sato W et al. Thiazolidinediones down-regulate plasminogen activator inhibitor type 1 expression in human vascular endothelial cells: possible role for PPAR* in endothelial function. Biochem Biophys Res Commun 1999;258: 431-435.
Medline
120. Marx N, Schonbeck U, Lazar MA, Libby P, Plutzky J. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma activators inhibit gene expression and migration in human vascular smooth muscle cells. Circ Res 1998;83: 1097-1103.
Medline
121. Marx N, Sukhova G, Murphy C, Libby P, Plutzky J. Macrophages in human atheroma contain PPAR*: differentiation-dependent peroxisomal proliferator-activated receptor gamma (PPAR*) expression and reduction of MMP-9 activity through PPAR* activation in mononuclear phagocytes in vitro. Am J Pathol 1998;153: 17-23.
Medline
122. Chinetti G, Gbaguidi FG, Griglio S, Mallat Z, Antonucci M, Poulain P et al. CLA-1/SR-BI is expressed in atherosclerotic lesion macrophages and regulated by activators of peroxisome proliferator-activated receptors. Circulation 2000;101: 2411-2417.
Medline
123. Sartippour MR, Renier G. Differential regulation of macrophage peroxisome proliferator-activated receptor expression by glucose: role of peroxisome proliferator-activated receptors in lipoprotein lipase gene expression. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20: 104-110.
Medline
124. Murakami T, Mizuno S, Ohsato K, Moriuchi I, Arai Y, Nio Y et al. Effects of troglitazone on frequency of coronary vasospastic-induced angina pectoris in patients with diabetes mellitus. Am J Cardiol 1999;84: 92-94.
Medline
125. Takagi T, Akasaka T, Yamamuro A, Honda Y, Hozumi T, Morioka S et al. Troglitazone reduces neointimal tissue proliferation after coronary stent implantation in patients with non-insulin dependent diabetes mellitus: a serial intravascular ultrasound study. J Am Coll Cardiol 2000;36: 1529-1535.
Medline
126. Ghazzi MN, Perez JE, Antonucci TK, Driscoll JH, Huang SM, Faja BW et al. Cardiac and glycemic benefits of troglitazone treatment in NIDDM. The Troglitazone Study Group. Diabetes 1997;46: 433-439.
Medline
127. Cominacini L, Garbin U, Fratta Pasini A, Campagnola M, Davoli A, Foot E et al. Troglitazone reduces LDL oxidation and lowers plasma E-selectin concentration in NIDDM patients. Diabetes 1998;47: 130-133.
Medline
128. Ebeling P, Teppo AM, Koistinen HA, Viikari J, Ronnemaa T, Nissen M et al. Troglitazone reduces hyperglycaemia and selectively acute-phase serum proteins in patients with type II diabetes. Diabetologia 1999;42: 1433-1438.
Medline
129. Ridker PM, Rifai N, Pfeffer MA, Sacks F, Braunwald E, for the Cholesterol and Recurrent Events (CARE) Investigators. Long-term effects of pravastatin on plasma concentration of C-reactive protein. Circulation 1999;100: 230-235.
Medline
130. Vaughan CJ, Gotto AM, Basson CT. The evolving role of statins in the management of atherosclerosis. J Am Coll Cardiol 2000;35: 1-10.
Medline
131. Ruotolo G, Bavenholm P, Brismar K, Efendic S, Ericsson C-G, de Faire U et al. Serum insulin-like growth factor-1 level is independently associated with coronary artery disease progression in young male survivors of myocardial infarction: beneficial effects of bezafibrate treatment. J Am Coll Cardiol 2000;35: 647-654.
Medline
132. American Diabetes Association. Aspirin therapy in diabetes. Diabetes Care 1998;21: S45-S46.
133. Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, Tracy RP, Hennekens CH. Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men. N Engl J Med 1997;336: 973-979.
Medline
134. Ikonomidis I, Andreotti F, Economou E, Stefanadis C, Toutouzas P, Nihoyannopoulos P. Increased proinflammatory cytokines in patients with chronic stable angina and their reduction by aspirin. Circulation 1999;100: 793-798.
Medline
135. Marso SP, Lincoff AM, Ellis SG, Bhatt DL, Tanguay JF, Kleiman NS et al. Optimizing the percutaneous interventional outcomes for patients with diabetes mellitus: results of the EPISTENT (evaluation of platelet IIb/IIIa inhibitor for stenting trial) diabetic substudy. Circulation 1999;100: 2477-2484.
Medline
136. Theroux P, Alexander J, Pharand C, Barr E, Snapinn S, Ghannam AF et al. Glycoprotein Iib/IIIa receptor blockade improves outcomes in diabetic patients presenting with unstable angina/Non-ST-Elevation myocardial infarction. Results from the platelet receptor inhibition in ischemic syndrome management in patients limited by unstable signs and symptoms (PRISM-PLUS) Study. Circulation 2000;102: 2466-2472.
Medline
137. Diaz MN, Frei B, Vita JA, Keaney JF Jr. Antioxidants and atherosclerotic heart disease. N Engl J Med 1997;337: 408-416.
Medline
138. Otsuka Y, Miyazaki S, Okumura H, Yasuda S, Daikoku S, Morii I et al. Abnormal glucose tolerance, not small vessel diameter, is a determinant of long-term prognosis in patients treated with balloon coronary angioplasty. Eur Heart J 2000;21: 1790-1796.
Medline

0300-8932/© 2001 Sociedad Española de Cardiología. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.

Politica de cookies
x
Utilizamos cookies propias y de terceros para mejorar nuestros servicios y mostrarle publicidad relacionada con sus preferencias mediante el análisis de sus hábitos de navegación. Si continua navegando, consideramos que acepta su uso. Puede cambiar la configuración u obtener más información aquí.
Política de cookies
x
Utilizamos cookies propias y de terceros para mejorar nuestros servicios y mostrarle publicidad relacionada con sus preferencias mediante el análisis de sus hábitos de navegación. Si continua navegando, consideramos que acepta su uso. Puede cambiar la configuración u obtener más información aquí.