Revista Española de Cardiología Revista Española de Cardiología
Rev Esp Cardiol. 2008;61:382-93 - Vol. 61 Núm.04 DOI: 10.1157/13117730

Coste-efectividad del manejo de la hipercolesterolemia familiar con estrategias de tratamiento preventivo basadas en atorvastatina

Rodrigo Alonso a, Jaime Fernández de Bobadilla b, Ignacio Méndez c, Pablo Lázaro c, Nelva Mata a, Pedro Mata a

a Unidad de Lípidos. Fundación Jiménez Díaz. Madrid. España.
b Investigación de resultados en salud y Farmacoeconomía. Pfizer España. Madrid. España.
c TAISS. Técnicas Avanzadas de Investigación en Servicios de Salud. Madrid. España.

Palabras clave

Coste-efectividad. Hipercolesterolemia familiar. Atorvastatina.

Resumen

Introducción y objetivos. Evaluar la eficiencia de distintas estrategias preventivas en hipercolesterolemia familiar (HF) mediante un modelo de coste-efectividad de atorvastatina 40 mg y 80 mg en monoterapia (A40, A80) o combinado con ezetimiba 10 mg (A40+E10, A80+E10) respecto a la práctica clínica (PC). Métodos. Modelo poblacional longitudinal, horizonte temporal: esperanza de vida. Perspectiva del SNS. Las tablas de vida de población española (2002) se modificaron con la tasa de mortalidad estandarizada (TME) para la población con HF. La eficacia se transformó, al disminuir el riesgo (tablas de riesgo de Framingham) y aminorar la mortalidad cardiovascular en años de vida ganados (AVG). Los costes (de 2005) de intervención (CI) y los costes de manejo (CM) se descontaron al 6% y los efectos, al 3%. Resultados. En PC, según el Registro Español de HF: 1,97 AVG por paciente respecto a no tratar; CI, 5.321 euros, y otros CM, 23.389 euros. A40: 2,59 AVG, reducción del 4,5% del CM sobre PC, y coste total (COT), 30.569 euros. A80: 2,75 AVG, reducción del 6,4% del CM, y COT, 30.133 euros. A40+E10: 3,38 AVG, CM de 14,3% y COT, 36.104 euros. A80+E10: 3,62 AVG, reducción del 17,6% de CM y COT, 35.317 euros. De más a menos eficiente, el coste-efectividad incremental (CEI) por AVG extra respecto a PC: a) A80: 1.821 euros; b) A40: 3.012 euros; c) A80+E10: 4.021 euros, y d) A40+E10: 5.250 euros. Conclusiones. El manejo preventivo de los pacientes con HF con atorvastatina es eficiente. La máxima eficiencia se consigue con atorvastatina 80 mg en monoterapia. Añadir ezetimiba puede producir un efecto adicional a un coste incremental aceptable.

Artículo

INTRODUCCIÓN

La hipercolesterolemia familiar (HF) es un trastorno hereditario que afecta a 1 de cada 400-500 personas en la población general. Se produce por mutaciones en el gen del receptor de las lipoproteínas de baja densidad (r-LDL) y se transmite de forma autosómica dominante; hereda este trastorno al menos el 50% de los familiares de primer grado de un afectado1. La importancia de su diagnóstico radica en la alta incidencia de enfermedad cardiovascular (CV) prematura2,3 y en el mayor riesgo relativo de mortalidad por causa CV4,5, especialmente en menores de 40 años4. Se estima que, de no recibir tratamiento adecuado, al menos el 50% de los varones y el 20% de las mujeres con HF sufrirán un episodio coronario a los 50 años2-4. Existe suficiente evidencia de la reducción de la morbimortalidad CV mediante el tratamiento con estatinas en pacientes de alto riesgo o con enfermedad CV previa6-8, pero en pacientes con HF la evidencia es escasa9,10. Por lo tanto, un diagnóstico precoz y un tratamiento hipolipemiante adecuado pueden reducir la mortalidad, especialmente en menores de 60 años9, y se puede considerar que son obligatorios en esta población11. Sin embargo, el elevado coste de las estatinas y el tratamiento de por vida hacen de la prevención primaria un tema controvertido desde una perspectiva económica.

No hay estudios publicados de coste-efectividad en el tratamiento hipolipemiante de pacientes con HF. El objetivo de este estudio es evaluar la eficiencia de distintas estrategias terapéuticas mediante un modelo que compara el coste-efectividad de la administración sistemática de atorvastatina en monoterapia o combinada con ezetimiba frente a la práctica clínica habitual (PC) en los pacientes con HF en la prevención de enfermedades CV.

MÉTODOS

Diseño

Modelo poblacional longitudinal de evaluación económica con el tiempo de esperanza de vida como horizonte temporal, aplicado a pacientes diagnosticados de HF con un perfil igual al de la cohorte del Registro Español de HF2. Se evalúa una intervención hipolipemiante preventiva de por vida para la reducción del riesgo CV compuesta por cinco alternativas terapéuticas, utilizando la perspectiva del sistema sanitario.

Pacientes

Cohorte simulada a partir de datos de pacientes incluidos en el Registro Español de HF2 con diagnóstico genético y datos completos sobre sus características sociodemográficas, fisiológicas, de hábitos de vida, antecedentes de enfermedad cardiovascular, comorbilidades y tratamientos. La muestra final fue de 881 pacientes, el 44% varones, con una media de edad de 48 (18-82) años.

Intervención

Manejo hipolipemiante preventivo de por vida para la reducción del riesgo CV mediante: a) PC consignada en el Registro (en la tabla 1 se muestran las distintas estatinas y sus dosis según la práctica clínica habitual durante los años del registro de HF [1999-2002]); b) atorvastatina 40 mg en monoterapia (A40); c) atorvastatina 40 mg combinada con ezetimiba 10 mg (A40+E10); d) atorvastatina 80 mg en monoterapia (A80), y e) atorvastatina 80 mg combinada con ezetimiba 10 mg (A80+E10).

Modelo

Se utiliza la metodología actuarial para el cálculo de los años potenciales de vida perdidos (APVP) por causa CV en función del riesgo CV, y por cada paciente se imputan los costes anuales de intervención y los costes correspondientes al consumo promedio de recursos para el manejo de las complicaciones CV. La figura 1 muestra la base racional del modelo y la figura 2 lo describe.

Fig. 1. Base racional del modelo.

Fig. 2. Estructura del modelo de evaluación económica.

Efectividad

Mediante las tablas de vida correspondientes a la población española, se calcularon los años de esperanza de vida por sexo y grupos de edad de los casos de la muestra, como si pertenecieran a la población general12,13. Para el cálculo de los APVP por la HF se asumió: a) el incremento en la mortalidad por todas las causas se debe a la mayor mortalidad CV, y no varía la distribución de muertes por otras causas con respecto a la población general; b) el defecto genético se expresa durante toda la vida, por lo que la diferente distribución de la mortalidad respecto a la población general ocurre por igual en portadores de ambos sexos y para cada tramo de edad posible; c) la diferente mortalidad por todas las causas de los pacientes con HF respecto a la población general se obtiene a partir de asumir una tasa de mortalidad estandarizada (TME) por grupo de edad y sexo de 1,59 (intervalo de confianza [IC] del 95%, 1,07-2,26)5, y d) conocida la mortalidad de la población general por todas las causas y por causa CV13 y la TME de la población con HF, se calcula la diferente mortalidad de los pacientes con HF, su mortalidad CV, su esperanza de vida y los APVP si no hay intervención con respecto a la población general14. Los resultados de estos cálculos se presentan en la tabla 2.

El efecto de los tratamientos se estimó a partir de la disminución del riesgo CV inicial (RCV0) debido a la reducción del colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (cLDL) atribuida al tratamiento. El riesgo CV de cada paciente fue calculado a partir de las ecuaciones del Framingham Heart Study para eventos primarios y siguientes15. El efecto reductor de cLDL de las distintas terapias se obtuvo de datos de eficacia referidos en la literatura científica16. El riesgo CV modificado por el tratamiento (RCV1) permite estimar la reducción relativa del riesgo CV en forma de cociente (RCV1/RCV0), que se corresponde con una menor probabilidad de muerte CV los siguientes 5 años. Al ser tratamientos de por vida y reducirse la probabilidad de muerte CV para cada período quinquenal hasta cumplirse el tiempo de esperanza de vida, disminuye la probabilidad de muerte por todas las causas, con lo que se modifica la esperanza de vida. Se ha asumido, además, que el tratamiento con estatinas, hasta el fin del tiempo de vida, tiene efecto constante independientemente de la edad, y no hay abandonos.

La mayoría de los sujetos del Registro tenían prescrito un tratamiento hipolipemiante. Por ello se calculó la esperanza de vida modificada para cada sujeto en virtud de la eficacia teórica de su tratamiento en la PC según la literatura16. La diferencia entre los APVP con y sin intervención en cada sujeto representa los años de vida ganados (AVG) con la PC. Este proceso se repitió para calcular los AVG que resultarían de cada rama de intervención. Para expresar los resultados en valores actuales, se asumió una tasa de descuento del 3% anual sobre los APVP17.

Costes

Los costes totales son los costes de la intervención más los costes de manejo de HF y de potenciales eventos CV. Los costes de intervención se obtienen sumando los costes anuales de tratamiento hasta el tiempo de vida. El coste anual por paciente fue de 573,31 euros para A40, 1.117,63 euros para A40+E10, 573,12 euros para A80, y 1.117,44 euros para A80+E10. Para calcular el coste PC, se imputó por paciente el coste del tratamiento que figuraba en el Registro para cubrir la dosis establecida durante 1 año, eligiéndose siempre las presentaciones comerciales más eficientes para cubrirla.

Los costes de manejo se calcularon asumiendo un consumo de recursos asistenciales (asistencia médica y hospitalaria), de pruebas diagnósticas y de manejo farmacológico de los eventos CV. Los recursos utilizados por paciente/año dependen de la incidencia de eventos CV, del tipo de evento (infarto de miocardio, otra cardiopatía isquémica, ictus, insuficiencia cardiaca) y de su letalidad.

Las complicaciones CV fueron simuladas a partir del perfil epidemiológico de las enfermedades CV en la población española18,19, y se atribuyó a cada paciente y año de vida restante el consumo de recursos correspondiente a la suma de los recursos necesarios para manejar cada fracción que compone dicho perfil, ponderada por su prevalencia poblacional. La figura 1 describe las fracciones anuales consideradas y su peso en el coste de manejo.

La información para establecer los recursos consumidos en el manejo de los eventos procede de consultas a expertos de diferentes especialidades. Se asumió que los eventos mortales consumen únicamente recursos hospitalarios. Los no letales consumen además recursos extrahospitalarios. Los recursos hospitalarios se obtuvieron a partir agregados de gestión clínica, los Grupos Relacionados por el Diagnóstico (GRD), y se imputó el coste del manejo hospitalario de una complicación como la suma del coste de los GRD que la incluyen, ponderados por su frecuencia20 (tabla 3). La tabla 4 recoge los recursos y los costes médicos considerados21-24. Los recursos farmacológicos, estimados desde la información de los expertos y del cálculo del consumo anual necesario de cada grupo de medicamentos según la pauta señalada y su precio (PVP), procedente de diferentes bases de datos, se muestran en la tabla 525,26. La tabla 6 muestra los costes totales anuales de manejo de la HF y los eventos CV para cada fracción anual considerada. Los precios están actualizados a costes españoles de 2005. Se aplicó un 6% de descuento anual sobre los costes27.

Análisis de sensibilidad

Se realizó un análisis de escenarios en función de la TME3: a) caso basal: estimado central de la TME y el valor medio de los costes; b) el mejor escenario: límite superior de la TME y unos costes de manejo un 10% menores, y c) el peor: límite inferior de la TME y unos costes de manejo un 10% mayores. Además, se realizó un análisis de sensibilidad igualando la tasa de descuento para costes y resultados al 6%.

RESULTADOS

Los resultados de costes y efectividad se recogen en la tabla 7.

Escenario basal

Asumiendo una TME en HF respecto a la población general de 1,59, los APVP esperados son 7.551 (8,6 [intervalo, 5,4-9,4] AVPP/paciente).

Tratar con PC con respecto a no tratar supone una ganancia promedio, tras descontar anualmente el 3%, de 1,97 (0-4,75) AVG. El coste (descontado anualmente el 6%) de intervención, 5.321 (0-41.350) euros y el de manejo, 23.389 (13.686-54.505) euros, un 81,5% del total, que es de 28.710 (14.206­56.183) euros.

Con A40 la ganancia en AVG sobre no tratar es de 2,59 (1,19-4,05). El coste de intervención por paciente sería 8.237 (2.560-9.899) euros y el de manejo, 22.333 (13.412-49.459) euros, un 4,5% menos que con PC. El coste total sería 30.569 (23.311-53.931) euros.

El tratamiento con A40+E10 ganaría 3,38 AVG/paciente (1,67-5,16) respecto a no tratar. El coste de intervención por paciente sería 16.057 (4.990-19.297) euros y el de manejo, 20.047 (13.026-44.420) euros, el 14,3% menos que con PC. El coste total resultante es 36.104 (25.837-54.703) euros.

Tratar con A80 ganaría 2,75 AVG/paciente (1,29-4,29), con un coste de intervención de 8.234 (2.559-9.896) euros y un coste de manejo de 21.899 (13.339-48.572) euros, un 6,4% más económico que con PC. El coste total sería 30.133 (23.235-53.044) euros.

La combinación A80+E10, 3,62 AVG/paciente (1,82-5,48) respecto a no tratar. El coste de intervención sería 16.054 euros/paciente (4.990-19.294 euros) y el de manejo, 19.262 (12.891-42.453) euros, reduciéndose un 17,6% respecto a PC. El coste total por paciente con A80+E10 sería de 35.317 (24.477-53.778) euros.

La tabla 8 presenta los resultados de efectividad, costes y eficiencia comparando distintas intervenciones con PC.

Tratar con A40 supone ganar 0,62 AVG/paciente con un coste adicional de 1.859 euros/paciente respecto a PC, resultando una tasa coste-efectividad incremental (CEI) de 3.012 euros/AVG. Tratar con A40+E10 añade 1,41 AVG/paciente y cuesta 7.394 euros más que con PC, resultando un CEI de 5.250 euros/AVG. Con A80 se ganan de media 0,78 AVG/paciente más que PC con un coste adicional de 1.423 euros y un CEI de 1.821 euros/AVG. Finalmente, con A80+E10 la ganancia es de 1,64 AVG/paciente, cuesta 6.607 euros más que con PC, con un CEI de 4.021 euros/AVG.

Análisis de sensibilidad

El escenario más desfavorable corresponde a mortalidades general y CV semejantes a las de la población general (TME = 1,07), con costes del manejo CV un 10% menores, que minimizan los beneficios y cuestionarían la estrategia preventiva. Sin embargo, aunque los AVG se reducen prácticamente a la mitad, aumentan los costes diferenciales, y al menos se duplican los CEI respecto al escenario basal; obtener 1 AVG cuesta 7.941 euros con A40, 12.221 euros con A40+E10, 5.699 euros con A80 y 9.978 euros con A80+E10.

En el escenario más favorable, donde los pacientes con HF mueren 2,26 veces más que la población general, las estrategias preventivas mejorarían la ganancia en AVG sobre PC, reduciéndose los costes diferenciales hasta aproximarse al coste de la PC en algún caso (352 euros con A80). Los CEI resultantes son de 1.241 euros con A40, 2.589 euros con A40+E10, 319 euros con A80 y 1.616 euros con A80+E10. El análisis igualando las tasas de descuento para coste y resultados en un 6% no modifica sustancialmente los resultados. La figura 3 muestra los resultados del escenario basal aplicando distintos descuentos a los resultados.

Fig. 3. Escenario basal: valores de eficiencia con tasa de descuento anual del 3 y el 6% sobre los AVG y del 6% para los costes.

DISCUSIÓN

Según nuestro conocimiento, éste es el primer estudio de coste-efectividad realizado en pacientes con HF para evaluar el beneficio del tratamiento con una estatina (atorvastatina) en dosis altas, sola o combinada. Sustituir la PC habitual de los pacientes con HF por una estrategia terapéutica común basada en atorvastatina sola o combinada con ezetimiba produciría una ganancia en salud, aunque dependa del estado inicial de los pacientes y de su tratamiento previo. La gradación de los resultados, mayor para las terapias combinadas y para las posologías con mayor dosis de atorvastatina y la concordancia de los distintos análisis de sensibilidad hablan a favor de cualquiera de estas estrategias.

Los costes totales de las intervenciones, comparadas con PC, son siempre superiores. Se debe a que en PC hay pacientes sin tratamiento preventivo o con dosis más bajas y a que mayor efectividad implica vivir más, importando el coste de tratar esos AVG de más. Los costes de manejo de HF y CV están inversamente relacionados con la efectividad del tratamiento al disminuir la probabilidad de evento CV (A80 frente a PC en el mejor escenario).

El CEI expresa el coste extra de obtener 1 AVG más que con PC. Según su CEI, son más eficientes las monoterapias y las posologías con mayores dosis de atorvastatina. Cualquier intervención de las propuestas en cualquier escenario considerado es eficiente según los umbrales de eficiencia habitualmente considerados, 20.000 dólares/AVG (16.848 euros/AVG al 30-12-2005)28-30, y se justifica el tratamiento preventivo protocolizado de todo paciente con diagnóstico genético de HF. Para quienes presenten un mayor riesgo CV, ese tratamiento debe reajustarse y complementarse con otros tratamientos.

El modelo desarrollado se fundamenta en la distinta mortalidad CV de los pacientes con HF, lo que condiciona una TME distinta que la de la población general. El referente utilizado, un estudio holandés5, es una aproximación novedosa al estudio de la diferente mortalidad de los afectos de HF, que aunque se pueda cuestionar por su método y precisión, aporta una estimación con unos intervalos de variabilidad. El presente modelo asume que esa diferente mortalidad puede darse en otras localizaciones con similar estructura poblacional y presencia del factor de riesgo (mutaciones), como es el caso. Además, se analiza la incertidumbre en ese estimador con análisis de sensibilidad, aproximando la mortalidad en pacientes con HF a la de la población general (peor escenario).

No hay evidencia sobre proyectar al tiempo de vida los efectos de los tratamientos. Ello implica utilizar datos secundarios documentados y realizar presunciones explícitas. Asumida la diferente TME respecto a la población general, las tablas de vida permiten estimar la esperanza de vida y calcular los APVP por causa CV. Tras calcularlos, el modelo más plausible es aquel que permite valorar el efecto de las distintas intervenciones en los APVP por causa CV2.

La presunción de un tratamiento preventivo de por vida, tiene sentido en enfermedades genéticas que se expresan durante toda la vida, además de ser una presunción frecuente en los modelos económicos del uso de estatinas en enfermedades CV28-31. Más reservas tiene presumir que el efecto del tratamiento se mantiene toda la vida y que no hay abandonos ni cambios de tratamiento. Este modelo es estático y simula el hipotético caso de que las condiciones iniciales persistan durante la esperanza de vida proyectando el estado «actual». No es un modelo dinámico que varía en función de variables de interacción o de resultados intermedios, porque las suposiciones requeridas irían mucho más allá de la evidencia conocida. Su objetivo es informar sobre las diferencias que resultarían de tratar con diferentes alternativas. Por ello, y por la parsimonia del modelo, tampoco se han modelado los efectos adversos. Los efectos adversos idiosincrásicos incidirían por igual en cada rama del modelo, ya que en PC ya son tratados mayoritariamente con estatinas (tabla 1). Los dependientes de dosis afectarían más a las ramas con A80, aproximando sus resultados a los de las ramas de A40, dentro del umbral de eficiencia. En todo caso, la incidencia de estos últimos es pequeña: el 2,3% el aumento de enzimas hepáticas, no relacionado con trastornos hepáticos, 5/100.000 personas-año los casos de miopatía y 1,6/100.000 personas-año los de rabdomiolisis32.

La aproximación al riesgo CV mediante las ecuaciones de Framingham ya ha sido utilizada en estudios sobre la HF33. Este modelo no utiliza las originales, sino las posteriores que estiman el riesgo primario y secundario a un evento, por dos razones: a) el diagnóstico de HF se establece, en una alta proporción, tras un evento a edad temprana, y b) hay evidencia de un mayor riesgo de evento CV entre quienes ya han padecido un evento. Además, esta población es de alto riesgo CV, sometida a ese factor de riesgo desde que nace4; por ello no sería correcto estimar el riesgo coronario con fórmulas que aplican a la población general (como la versión adaptada del REGICOR o el SCORE). Aun así, aplicar sus ecuaciones a edades distintas de aquellas sobre las que fueron estimadas (30 a 55 años) puede sesgar los resultados. Puede considerarse aceptable aplicarlas en menores de 30 años al haber estudios que demuestran la relación entre hipercolesterolemia y cardiopatía isquémica en menores de 30 años33. Más cuestionable es en edades superiores, al atenuarse en ancianos la asociación entre hipercolesterolemia y cardiopatía isquémica33, además de no haber evidencia del efecto para esas edades. Sin embargo, este estudio utiliza las ecuaciones de Framingham de manera indirecta para, controlando por los demás factores de riesgo, transformar la reducción proporcional en cLDL en una reducción relativa del riesgo CV y recalcular sus APVP. Esta metodología se aplica por igual a todas las ramas de intervención, por lo que no habría sesgo a favor de ninguna de las intervenciones.

La naturaleza exploratoria del modelo a partir de datos secundarios requiere realizar presunciones en relación con el consumo de recursos y los costes. La primera ha sido la del abordaje poblacional: el coste por paciente resulta de imputarle el coste promediado, ponderado por la prevalencia de los eventos CV, y de los recursos de manejo de complicaciones CV que se consumirían hasta el tiempo de vida, según probabilidad de muerte. Esta presunción se ha hecho considerando ese valor como una estimación central válida del conjunto de situaciones que se pueden dar en cuanto al consumo de recursos para el manejo CV.

La siguiente es la prevalencia de eventos CV letales y no letales aplicando los valores publicados de la epidemiología de las enfermedades CV en España18,19. Asumirlos implica que el único modificador respecto al tiempo es la distinta probabilidad de muerte por grupo de edad y sexo, ya que la distribución proporcional de los eventos CV es constante. Así queda modulada la variación de la incidencia con respecto a la edad y el sexo. A la vez, se supone una reducción proporcionalmente igual para cualquiera de los eventos CV de su incidencia gracias a la intervención. La limitación que puedan suponer estas implicaciones afecta en última instancia al consumo de recursos y a los costes, no a la efectividad. Esa limitación ha sido puesta a prueba en análisis de sensibilidad con escenarios en los que el manejo supone un coste un 10% menor o un 10% mayor.

Finalmente, el número y el tipo de recursos consumidos por evento CV han sido estimados a partir del criterio de expertos. Esta presunción, además de tener un nivel menor de evidencia científica, implica la ausencia de variabilidad en la práctica clínica y menor dispersión de los costes. Además, supone un manejo constante en el tiempo por tipo de evento, algo que resulta improbable. El carácter exploratorio e informativo del modelo, unido a que las presunciones se traducen finalmente en costes, justifica estas decisiones. La variabilidad en la práctica clínica traducida a costes de manejo puede considerarse puesta a prueba mediante el análisis de sensibilidad. Por otro lado, la consideración del coste promediado incorpora elementos poblacionales que le confieren un valor representativo del coste para el sistema. Ese valor es extrapolable a otros años y tiene una cierta estabilidad a pesar de que cambien los recursos de manejo.

CONCLUSIONES

Los resultados de esta evaluación económica informan de que el uso de estrategias protocolizadas basadas en atorvastatina a dosis de 40 y 80 mg en pacientes con HF reportan ganancias en AVG a un coste socialmente aceptable según los umbrales de eficiencia aceptados internacionalmente. La eficiencia mayor se consigue al pautar atorvastatina 80 mg en monoterapia. La adición de ezetimiba a atorvastatina 80 mg puede producir efectos adicionales a un coste incremental asumible.

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ABREVIATURAS
APVP: años potenciales de vida perdidos.
AVG: años de vida ganados.
CEI: coste-efectividad incremental.
CI: costes de intervención.
CM: costes de manejo.
COT: coste total.
CV: enfermedad cardiovascular.
HF: hipercolesterolemia familiar.
PC: práctica clínica.
TME: tasa de mortalidad estandarizada.


Correspondencia: Dr. J. Fernández de Bobadilla.
Avda. de Europa, 20B. 28108 Alcobendas. Madrid. España.
Correo electrónico: jaime.fernandez@pfizer.com"> jaime.fernandez@pfizer.com

Recibido el 31 de julio de 2007.
Aceptado para su publicación el 11 de diciembre de 2007.

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0300-8932/© 2008 Sociedad Española de Cardiología. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.

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