INTRODUCCIÓN

Históricamente, la prevención de la muerte súbita por fibrilación ventricular (FV) se centró en la supresión de las ectopias ventriculares1,2. Esta supresión se logra mediante antiarrítmicos, que disminuyen la velocidad de conducción o que prolongan la duración del potencial de acción (PA) celular. Sin embargo, estudios clínicos muestran la aparente paradoja de que la efectiva disminución farmacológica de las ectopias no se asocia a una clara mejoría de la supervivencia3-5, incluso en muchos casos la empeora6-9. Por el contrario, fármacos que no han mostrado claramente su eficacia en la supresión de las ectopias ventriculares, como los antagonistas de los receptores betaadrenérgicos, sí han obtenido beneficio en la prevención de la muerte súbita10,11. Así, los resultados clínicos con fármacos antiarrítmicos muestran que las predicciones teóricas o experimentales exclusivamente electrofisiológicas celulares y de prevención de ectopias no son suficientes para encontrar una aproximación farmacológica válida y definitiva al problema de la muerte súbita por FV.

Recientemente, la investigación sobre muerte súbita se ha reenfocado desde una perspectiva diferente. Interesa conocer los mecanismos de propagación tisular que mantienen las taquiarritmias ventriculares, en especial la FV, más que su inicio. En esta Revista ya examinamos varios conceptos sobre la creación y fragmentación de rotores como modelo de mantenimiento de la FV12. En el presente artículo revisaremos los últimos hallazgos publicados sobre las funciones de las diferentes corrientes iónicas en la aparición, organización y mantenimiento de las reentradas espirales que mantienen la FV. Los numerosos resultados experimentales publicados recientemente son difíciles de interpretar y, sobre todo, de integrar en el seno de un único modelo. Además, la diversidad y complejidad de resultados para cada canal iónico, en ocasiones opuestos en el ámbito celular y de propagación tisular, nos indica la dificultad para predecir los efectos clínicos de cualquier fármaco considerado antiarrítmico. En primer lugar, revisaremos unos conceptos generales sobre los rotores que mantienen la FV y, posteriormente, describiremos las alteraciones que en ellos crea la modificación de las principales corrientes iónicas. Una terapia antiarrítmica eficiente requiere la comprensión de los mecanismos iónicos que determinan la dinámica de dichos rotores ya que, en última instancia, condicionan su formación y mantenimiento o su terminación.

CONSIDERACIONES GENERALES SOBRE REENTRADAS EN FIBRILACIÓN VENTRICULAR

Se ha demostrado ampliamente que los rotores son el motor de la actividad eléctrica en las taquicardias ventriculares por reentrada y FV13-15. Winfree16 definió como «rotor» a la rotación estable de reacción y difusión que rodea a un pivote. Estos pivotes o «singularidades de fase» se crean tras la rotura de un frente de onda al encontrarse en su propagación con tejido refractario o un obstáculo anatómico. En ese punto de rotura, el frente de propagación se curva y enlentece hasta llegar a converger con su propia cola de refractariedad, creándose un rotor de activación (fig. 1A). Los rotores ocurren en cualquier medio excitable, químico o biológico, que exhiba frentes de ondas de dinámica no lineal17. Del rotor irradia un frente de onda curvilíneo, con la forma geométrica de una espiral de Arquímides, hacia el medio excitable en el que ocurre (fig. 1B). Analizando los cambios de voltaje tisular cardíacos con sistemas de registro óptico de alta resolución13,14 (fig. 1C) se observa que el pivote, en su rotación, genera una trayectoria alrededor de un núcleo organizativo (figs. 1 A y B).

Fig. 1. A: Frente (rojo) y cola (verde) en la vecindad del núcleo (circulo punteado negro) de un rotor. La velocidad de propagación del frente (flechas negras) disminuye al aproximarse al vértice. En el vértice o singularidad de fase (círculo amarillo) se produce bloqueo de conducción debido a que la gran curvatura causa una excesiva desproporción entre la carga despolarizadora del frente y el tejido inexcitado circundante. La singularidad de fase pivota alrededor del núcleo que se mantiene en estado excitable. Los números 1 y 2 corresponden a puntos del frente y la cola, respectivamente, cercanos al núcleo. B: onda de excitación reentrante obtenida mediante una simulación numérica (modelo iónico celular Luo-Rudy). El frente se muestra en rojo, la cola en verde y el tejido en reposo en azul. El frente de onda sigue una trayectoria espiral cuya curvatura aumenta a medida que se acerca al centro. El círculo punteado delimita el núcleo (N). PA1 representa un potencial de acción de muy breve duración cercano al núcleo. Esta duración aumenta progresivamente a mayor distancia del núcleo, como muestran PA2 y PA3. C: fotograma de un rotor localizado en el ventrículo izquierdo de un corazón aislado de cobayo. Tomada de Samie et al61. D: potencial de acción (línea continua) en las inmediaciones del núcleo. Su repolarización prematura es debida al fuerte efecto electrótonico del núcleo no despolarizado (flecha inclinada). Tras alcanzarse el voltaje umbral de activación de IK1, esta corriente repolariza la membrana hasta potenciales de reposo. En este esquema, el frente y la cola se propagan hacia la izquierda regidos por mecanismos iónicos independientes (flecha negra y flecha gris). El PA en línea discontinua corresponde a condiciones de propagación no reentrante. La escala de colores representa la misma secuencia de las fases del PA que los paneles B y C.

La excitabilidad y refractariedad del medio determinan la dinámica de los rotores18. La excitabilidad condiciona la velocidad del frente en su propagación alrededor del núcleo y, con ella, la frecuencia de rotación. Asimismo, determina el radio del núcleo al condicionar el valor crítico de curvatura del vértice de la espiral e impedir la propagación hacia su interior (fig. 1A). La refractariedad total en el vértice de la reentrada está definida por la suma de la duración del PA de las células recién despolarizadas, refractariedad absoluta, más la franja de baja excitabilidad que la secunda, refractariedad relativa. Ambas establecen el estado del tejido que precede al frente de onda reentrante en las inmediaciones del núcleo. Así, la refractariedad también modula la excitabilidad del tejido en el vértice de la espiral, condicionando la frecuencia y el tamaño del núcleo del rotor18,19. Aparte, otro factor que podría también condicionar la frecuencia de la reentrada sería la presión intracavitaria durante la FV20.

Dinámica del núcleo

El núcleo de la espiral es el centro propulsor que determina la evolución y la dinámica del rotor. Mediante simulaciones21,22 se ha demostrado que está compuesto por músculo excitable que permanece inactivo porque el frente de onda no llega nunca a invadirlo18 (fig. 1A). El bloqueo en torno al núcleo necesario para la existencia de la reentrada es secundario a la gran curvatura local del frente. Ésta crea una desproporción entre la baja carga de sodio despolarizadora suministrada por el vértice del frente y el tejido en reposo del núcleo que absorbe esa carga sin llegar a despolarizarse por completo. La curvatura del frente dependerá de la excitabilidad del medio. La excitabilidad, a su vez, está mediada por la relación entre corriente despolarizadora de sodio (INa) y corriente repolarizadora de potasio rectificadora (IK1). La primera suministra ingentes cargas de sodio que despolarizan la membrana y condicionan la velocidad de propagación. La segunda estabiliza el potencial de membrana desalojando potasio intracelular durante las fases 3 y 4 del PA. Así, IK1 crea un continuo efecto repolarizador que lucha contra la llegada de sodio desde células despolarizadas contiguas. A mayor INa y menor IK1, mayor excitabilidad del medio.

Por otra parte, en las inmediaciones del núcleo los PA son muy cortos, prolongándose al alejarnos, lo que coincide con una propagación más lineal del frente (fig. 1 B y D). Beaumont et al21 demostraron numéricamente que dicho efecto se debe a interacciones electrotónicas entre el núcleo y el tejido adyacente.

Fragmentación del frente

Durante la FV existe un continuo desplazamiento y fragmentación periférica de la actividad reentrante, responsable de la turbulencia electrocardiográfica. Existen diversos mecanismos que propician la fragmentación del frente reentrante. Clásicamente se sugirió que la heterogeneidad intrínseca de las propiedades electrofisiológicas del miocardio23 es el principal mecanismo de rotura de frentes de onda. Hace poco se han propuesto como mecanismo de fragmentación los fenómenos de restitución del PA y de la velocidad de conducción24. Sus defensores sugieren que las elevadas frecuencias de la FV condicionan cambios dinámicos en las duraciones de los PA que predisponen a la continua creación y fragmentación aleatoria de las ondas25,26.

Nuestro grupo defiende que la FV es el resultado de un número muy limitado de rotores tridimensionales que permanecen relativamente estables y que giran a altas frecuencias. La complejidad electrocardiográfica sería el resultado del desplazamiento de los rotores27 o de la propagación fragmentaria (conducción fibrilatoria) de las ondas que emanan de los rotores hacia tejidos en grados variables de recuperación, pero no por rotura del rotor principal28.

CORRIENTES IÓNICAS Y FIBRILACIÓN VENTRICULAR

Corriente de sodio (INa)

Esta corriente desencadena el PA mediando la masiva y rápida entrada de sodio. Su activación ocurre tras la despolarización inicial creada electrotónicamente desde las células despolarizadas contiguas29. Los canales de sodio determinan de manera significativa la excitabilidad del medio y la velocidad de conducción del frente de onda. Así, el bloqueo de INa reduce la excitabilidad, disminuyendo proporcionalmente la velocidad de propagación del frente.

El estudio de esta corriente en la FV se ha realizado sobre todo mediante el análisis del efecto de sus antagonistas. Nuestro laboratorio30 analizó el efecto de la depresión de la excitabilidad en la dinámica de rotores en corazones aislados de conejo. La administración de tetrodotoxina (TTX), antagonista potente, selectivo y reversible de estos canales31, organizaba la FV, disminuyendo su frecuencia (fig. 2A) y el número de fragmentos de onda. Asimismo, triplicó el área del núcleo del rotor (fig. 2B). Sugerimos que la menor excitabilidad reduce el grado de curvatura a la cual se produce bloqueo en el núcleo, lo que se traduce en un aumento de su perímetro32,33. Al incrementarse su tamaño, baja la frecuencia de rotación de la espiral que mantiene la FV, facilitando la conducción 1:1 y disminuyendo el grado de fragmentación periférica.

Fig. 2. Efectos del bloqueo de sodio con tetrodotoxina (TTX) y calcio (verapamilo) sobre la dinámica de la fibrilación ventricular (FV). A: cambios en la frecuencia dominante (FD) máxima. B: aumento del área del núcleo. *Cambios con significación (p < 0,05) respecto a valores basales.

Con procainamida se obtuvieron resultados similares en un modelo canino34. Sin embargo, sus autores justifican la disminución de la fragmentación de las ondas por un aplanamiento de la curva de restitución de la duración del PA, inducida por la perfusión de procainamida.

Durante la isquemia global secundaria a un episodio de FV, se produce un bloqueo parcial de INa por reducción del potencial de membrana de las células isquémicas35. En este contexto, se ha señalado que los canales de calcio más lentos podrían ser los principales responsables de mantener la actividad eléctrica durante FV36, debido a la inactivación de INa35. Sin embargo, un estudio con microelectrodos intracelulares demostró in vivo que durante FV, la TTX sigue disminuyendo la velocidad de la fase ascendente del PA, y en mayor grado que diltiazem37. En el mismo trabajo se observó que tanto el bloqueo aislado de INa como el de la corriente lenta de calcio no bastaban para terminar la FV, y se concluyó que ambos canales pueden sostener reentradas manteniendo la FV.

En un modelo de isquemia regional aguda en corazón aislado de conejo, la administración previa de TTX impidió la inducción de FV38. Esta protección fue atribuida a que la TTX aumentó el período refractario ventricular posrepolarización por retraso en la reactivación de los canales de sodio bloqueados para la propagación de un nuevo impulso35. Este efecto antifibrilatorio podría justificar la eficacia de la lidocaína en el seno de la FV recurrente en las primeras horas del infarto.

Sin embargo, un estudio de simulaciones de reentrada sugirió que la reducción farmacológica de la disponibilidad de sodio aumenta la vulnerabilidad a las reentradas por aumento de la refractariedad posrepolarización39. Este incremento crea un sustrato proarrítmico39,40 que los autores consideran que justifica los deletéreos hallazgos clínicos con antiarrítmicos de clase I en la prevención de la muerte súbita. Este aumento de la vulnerabilidad era especialmente significativo con los de clase Ic, por sus especiales características farmacodinámicas, al incrementarse la vulnerabilidad al bloqueo unidireccional ante extrasístoles precoces. Estos bloqueos de propagación facilitarían la aparición de arritmias por reentrada.

Corriente de calcio

La duración del PA está subordinada en parte al efecto despolarizador de la entrada de calcio durante las fases 1 y 2 del PA. La corriente lenta de calcio (ICa,L) permite la entrada de cargas positivas a un ritmo más lento que las de sodio, pero más sostenido en el tiempo, debido a su lenta inactivación41. El bloqueo de estos canales produce un acortamiento significativo de la duración del PA42. En teoría, esta reducción de la refractariedad miocárdica condicionaría una mayor vulnerabilidad a la FV y un aumento de la frecuencia de rotación en los circuitos de reentrada que la mantuvieran.

Mediante el empleo de verapamilo, Watanabe et al43 transformaron sistemáticamente FV en taquicardia ventricular (TV). Si sólo consideramos el acortamiento del PA, esta organización de la FV en TV asociada a una clara disminución de la frecuencia de la arritmia resulta paradójica. En el corazón aislado, nuestro grupo encontró que el verapamilo inducía una clara disminución de la fragmentación de ondas y de la aparición de singularidades de fase44, así como un significativo descenso de su frecuencia (fig. 2A). Este enlentecimiento de la arritmia no se debía al descenso de la velocidad de conducción sino por aumento del radio del núcleo de la espiral que la mantiene. El verapamilo aumentó significativamente el área del núcleo de la onda espiral, hasta el doble de los valores basales (fig. 2B).

Simulaciones realizadas mediante computadora confirman que la disminución en la corriente de entrada de calcio conlleva un aumento del radio del núcleo de las espirales, aumentando su período de rotación y reduciendo con ello su frecuencia (fig. 3)44. Las mayores organización y regularización de la FV tras la administración de verapamilo se justifican por la disminución de la frecuencia de la reentrada principal y el acortamiento de la duración del PA. Ambas facilitan la conducción regional 1:1 y producen un descenso marcado de la fragmentación de ondas. Asimismo, tanto el aumento del perímetro del núcleo como la disminución de la duración del PA tras el empleo de verapamilo estabilizan la reentrada al reducir la migración del rotor, lo que junto a la desaparición de la fragmentación generará un electrocardiograma compatible con TV.

Fig. 3. Modelo anisotrópico de Luo-Rudy que simula actividad reentrante sostenida. Se muestra el efecto de la reducción de la corriente de entrada lenta (Isi) sobre el tamaño del núcleo y el período de rotación. A: representación tridimensional de una onda reentrante bajo condiciones control (Isi = 100%). El período de rotación es de 133 ms y el tamaño del núcleo, para un isopotencial de ­30 mV, es de 17,5 mm2. B: tras reducir Isi un 75% respecto a la situación control, el núcleo aumentó hasta 23,5 mm2 (isopotencial, ­30 mV) y el período de rotación pasó a 148 ms. C: comparación del tamaño del núcleo a Isi = 100% y a Isi = 25%. Tomada de Samie et al44.

Con el nifedipino se obtuvieron resultados semejantes45. El metoxiverapamilo (D600) disminuye la ICa,L a dosis bajas; a concentraciones elevadas bloquea no sólo los canales de calcio, sino también los de sodio. Recientemente se ha estudiado el efecto del D600 en la dinámica de la FV a diferentes concentraciones46. A dosis bajas convierte la FV en TV de manera sistemática, lo que se asocia a una disminución de la frecuencia dominante de la reentrada, de forma semejante a otros antagonistas de calcio. A dosis altas, al modificar también la excitabilidad, la TV degenera a una nueva FV claramente más lenta46.

Algunos autores han invocado la hipótesis de la restitución del PA para explicar estos efectos26,46. Se ha observado que el bloqueo de la corriente de calcio induce un aplanamiento de la curva de restitución26,46. La modificación de dicha curva haría que los frentes de onda se transmitiesen íntegros al resto del miocardio, sin fragmentarse, lo que justificaría el aumento en la organización espaciotemporal de la arritmia en su transformación a TV. Sin embargo, esta teoría no explica con claridad la significativa reducción de la frecuencia de la reentrada.

El efecto principal de la administración aguda de amiodarona intravenosa es de tipo antagonista del calcio47. Así, no sorprende un estudio experimental en el que su infusión en un modelo de corazón aislado porcino en FV disminuyó la frecuencia de la arritmia e incrementó el grado de organización, así como el tamaño del núcleo de las reentradas48.

Al contrario que los hallazgos de nuestro grupo, Chorro et al49 encontraron que el verapamilo producía una significativa aceleración de la frecuencia dominante, así como una disminución en el área estimada de los núcleos de reentrada. Entre ambos estudios existen varias diferencias metodológicas que hacen difícil la comparación. Por una parte, el grupo de Chorro empleó un menor número de canales de registro y dosis de verapamilo significativamente más bajas, en algunos casos hasta 10 veces menores. Por otra parte, se centró en el registro de frecuencias dominantes medidas a los 30 s de la inducción de FV en un corazón previamente tratado con verapamilo. En nuestro estudio, la administración de verapamilo y la posterior captación de las imágenes de cartografía óptica se realizaron transcurridos más de 5 min desde la inducción de FV, con el fin de analizar los resultados en una fase de equilibrio.

Canales de potasio

Las corrientes de salida de potasio no se activan de forma homogénea, sino que dependen del voltaje de la membrana y de sus heterogéneas cinéticas de activación y recuperación. En las fases iniciales de la repolarización, la corriente ITo, de rápida activación y desactivación, inicia la repolarización. Posteriormente, la activación más tardía de la corriente rectificadora media la salida de potasio. Por último, a medida que la membrana se repolariza aumenta el potente componente de salida de la corriente IK1, restaurando rápidamente el potencial de membrana a sus valores basales que pasa a ser, en condiciones de reposo, el único canal de potasio abierto.

Corriente rectificadora tardía (IK)

La corriente rectificadora tardía está determinada en el ventrículo por la suma de las corrientes de salida de potasio rápida (IKr) y lenta (IKs), denominadas así en función de su cinética de activación. La mayoría de los fármacos antiarrítmicos de clase III bloquean principalmente la corriente IKr. La dependencia del tiempo de su activación hace que no sean buenos candidatos para justificar las muy breves duraciones de PA en el núcleo de las reentradas22.

Numerosos estudios han descrito modificaciones en la vulnerabilidad o la dinámica de las taquiarritmias mediante el empleo de fármacos antagonistas IKr e IKs. Los fármacos dofetilide y azimilide han demostrado en modelos animales disminuir la probabilidad de aparición espontánea de FV en el seno de isquemia prolongada50,51. El fármaco tedisamil, bloqueador IK e ITo, incrementó la organización espaciotemporal y enlenteció la FV en un modelo canino52. Se han registrado resultados semejantes con el antagonista de la corriente IKr, E403153, azimilide54 y sotalol49. Estos estudios sugerirían que el incremento de la duración del PA condiciona la dinámica de la FV hacia una mayor organización y enlentecimiento. Sin embargo, lo opuesto, el acortamiento del PA secundario al bloqueo de la corriente de calcio, también reduce la frecuencia y organiza de forma espaciotemporal la FV.

En esta línea de contradicción destaca un trabajo que estudió el efecto del bretilio en la dinámica de la FV25. Este fármaco regularizaba la FV hasta transformarla en TV o terminarla. Asociando cromakalima, un agonista IK-ATP, contrarrestaron el alargamiento del PA inducido por bretilio y siguieron encontrando idénticos resultados. Los autores justifican este efecto del bretilio por la modificación de la curva de restitución, que favorece la conducción homogénea sin fragmentaciones. Sin embargo, esto contradice otro estudio del mismo grupo de autores, en el que la duración del PA parecía desmpeñar un papel esencial en la dinámica de la FV55. Sin embargo, estos resultados y conclusiones, aunque interesantes, deben considerarse preliminares, ya que los experimentos con bretilio requieren ser repetidos, y sus resultados evaluados y confirmados por otros laboratorios.

Corriente de potasio dependiente de ATP (IK-ATP)

Esta corriente está mediada por canales de potasio que se activan ante la depleción intracelular de ATP, como ante la isquemia o el estrés metabólico, acortando el PA. La administración de activadores de IK-ATP se ha empleado para analizar el efecto del incremento de la corriente de salida de potasio en la dinámica de la FV.

La activación farmacológica de IK-ATP con pinacidil56 o nicorandil57 aumenta la vulnerabilidad a fibrilar. En un modelo con tejido ventricular canino aislado55, la cromakalima, activador de IK-ATP, acortó la duración del PA e incrementó la susceptibilidad a la reentrada y su estabilización. Sin cromakalima, las espirales desaparecían rápidamente al desplazarse y alcanzar los bordes del tejido. Al reducir la duración del PA, este fármaco disminuye la probabilidad de que se produzcan interacciones entre el frente de la onda y su cola, reduciendo el desplazamiento de los rotores por el tejido y estabilizándolos. Asimismo, acelera la frecuencia de las reentradas al disminuir el área del núcleo del rotor. Sin embargo, los autores no explican con claridad la relación causa-efecto entre el acortamiento del PA y la disminución del perímetro del núcleo.

Resulta paradójico que el acortamiento del PA sea capaz de contraer el núcleo, aun cuando la excitabilidad no se modifique, ya que el diámetro del núcleo depende básicamente de la excitabilidad del medio y del radio de curvatura del frente58. En la figura 4 sugerimos un posible mecanismo. El vértice curvo del frente de onda que circula en el perímetro del núcleo es un punto («singularidad de fase») caracterizado por la convergencia de todas las fases del PA. A medida que la distancia del núcleo se incrementa, dichas fases se separan de manera progresiva, lo que resulta en un cambio continuo de la longitud de onda. Como la longitud de onda en la punta es mínima y su frente es extremadamente curvo, el rotor tenderá a seguir una trayectoria circular o elíptica, cuyo diámetro estará condicionado por la presencia de tejido con la suficiente excitabilidad. Si la longitud de onda aumenta rápidamente del centro a la periferia, la cola refractaria forzará al rotor a seguir una trayectoria más abierta (fig. 4A). Sin embargo, cuando se reduce farmacológicamente la duración del PA habrá más tejido excitable en la cercanía del frente, y tanto la trayectoria del rotor como el perímetro del núcleo serán más cortos (fig. 4B).

Fig. 4. Simulaciones por ordenador de propagación reentrante en 2 casos con mayor (A) y menor (B) longitud de onda. Con un círculo blanco se señala el perímetro del núcleo.

Corriente rectificadora (IK1)

Los canales de potasio rectificadores de entrada (Kir2.x) son responsables de la corriente IK1 y están implicados en la despolarización, la repolarización y en la fase de reposo del PA cardíaco. Presentan una gran permeabilidad al potasio a voltajes cercanos a los de reposo, lo que les confiere la propiedad de definir y mantener el potencial de reposo59. Estos canales presentan la capacidad de rectificar, es decir, permitir a los voltajes negativos una corriente de entrada mucho mayor que la de salida a potenciales más positivos. Esta característica los mantiene cerrados durante la meseta del PA, abriéndose durante las últimas fases de la repolarización59. La rectificación se logra mediante un bloqueo dependiente de voltaje por la interacción entre el magnesio intracelular y las poliaminas putrescina, espermina y espermidina59, con dos residuos en la apertura intracelular del canal60.

La importancia de IK1 en la determinación de la dinámica de los rotores llevó a nuestro grupo a analizar experimentalmente el papel de este canal en la FV. La cartografía óptica de FV en corazones aislados de cobayo mostró una correlación significativa entre la mayor frecuencia de rotación de los rotores en el ventrículo izquierdo (fig. 5A) y la magnitud de rectificación de la corriente IK1 local (fig. 5B)61. Esta heterogeneidad en la rectificación de IK1 se debe a una mayor presencia de las proteínas Kir2.1 y Kir2.3 en el ventrículo izquierdo62 (fig. 5C), que confieren al tejido de esta cámara un perfil rectificador más débil63. Mediante simulaciones demostramos que la menor rectificación en el ventrículo izquierdo genera PA más cortos, permitiendo la estabilización de rotores de mayor frecuencia61. Por el contrario, la mayor rectificación en el ventrículo derecho tiene la doble consecuencia de que el tejido es más excitable y, a la vez, la duración del PA es mayor. La mayor excitabilidad disminuye el tamaño del núcleo del rotor, lo que sumado a la mayor duración del PA crea un sustrato favorable para que interaccionen la cola y el frente de la onda. Esto desestabiliza el rotor, evitando así que en la cobaya el ventrículo derecho sea capaz de mantener espirales estables a altas frecuencias61. Así, la actividad eléctrica de este ventrículo estaría condicionada a la conducción fibrilatoria que emana de los rotores del ventrículo izquierdo61.

Fig. 5. Correlación entre frecuencias dominantes durante la fibrilación ventricular (FV) y la distribución ventricular de IK1 en corazones de cobaya. A: mapa de frecuencias dominantes, cara anterior cardíaca. Los números indican la frecuencia dominante local (véase escala de colores). Se muestran también 2 señales fluorescentes obtenidas en un píxel de ventrículo izquierdo (VI) y otro en ventrículo derecho (VD) con sus respectivas transformadas de Fourier y frecuencias dominantes. B: perfiles de rectificación promedios de IK1 medidos en VI y VD que muestran claramente un mayor grado de rectificación en el VD. C: bandas que muestran los valores de ARNm de las proteínas Kir2.1 y Kir2.3 en el VI y VD en un solo corazón, obtenidas mediante técnica RPA. Se muestra una mayor presencia de ambas proteínas en el VI. Tomadas de Samie et al61 y Warren et al62.

Recientemente62, para confirmar la hipótesis de la menor rectificación de IK1 en la estabilización de rotores de alta frecuencia en el ventrículo izquierdo de cobaya durante FV, utilizamos diversas concentraciones de bario para bloquear de manera selectiva64 dicho canal (fig. 6A). Encontramos que el bloqueo de IK1 disminuye las frecuencias de excitación del ventrículo izquierdo (fig. 6B) y aumentan la organización de la FV (fig. 6C). Por el contrario, la frecuencia de excitación del ventrículo derecho se reducía en una extensión mucho menor. Grados elevados de bloqueo convirtieron sistemáticamente la FV en otra arritmia polimórfica de frecuencia mucha menor (fig. 6C). Otros investigadores también mostraron en un modelo canino que el bario aumenta la organización de la FV65.

Fig. 6. Bloqueo de IK1 y dinámica de la fibrilación ventricular (FV). A: rectificación de IK1 en los miocitos del ventrículo izquierdo de cobaya tras perfusión con 2 dosis de bario. B: mapas promedio de las frecuencias dominantes que muestran cómo la heterogénea distribución en el control se homogeniza tras el bario después de la importante disminución de la frecuencia del rotor principal situado en ventrículo izquierdo. C: electrocardiograma y sus transformadas de Fourier en situación de control y tras el bario, antes y después de la conversión de la FV en una arritmia polimórfica más lenta. Tomadas de Warren et al62.

Analizando el efecto teórico, mediante simulación, de los bloqueadores IK e IK1 de forma independiente, observamos dinámicas diferentes de rotores para cada canal22. El bloqueo parcial de IK incrementó la duración del PA en la periferia del rotor, pero no cerca del núcleo. Esto originó múltiples bloqueos de conducción periféricos y la creación de nuevos rotores hasta generar una actividad fibrilatoria desorganizada. El bloqueo parcial (25%) de IK1 modificó la actividad reentrante en la punta de la espiral, desestabilizando el núcleo e induciéndole un desplazamiento continuo, sin generar nuevas espirales. A pesar de conseguir incrementar la duración del PA en la punta de la espiral, la disminución en ese porcentaje de la corriente IK1 no terminó la actividad reentrante.

ANTIARRÍTMICOS Y FIBRILACIÓN EN ESTUDIOS CLÍNICOS

Por último, citaremos brevemente la experiencia clínica más relevante con fármacos antiarrítmicos en pacientes en fibrilación. En el seno de la FV, los trabajos comunicados son escasos, con pocos pacientes y en situaciones de fracaso de la desfibrilación eléctrica. Este contexto se asocia a altos grados de isquemia, acidosis y estrés metabólico, por lo que el efecto real de un antiarrítmico en estas condiciones es poco predecible.

En pacientes en FV persistente, el estudio ARREST66 mostró que la amiodarona mejoraba ligeramente el porcentaje de sujetos reanimados de manera inicial en comparación con placebo. Sin embargo, el 66% de los pacientes tratados con amiodarona, fármaco que bloquea la mayoría de los canales, recibió, además, algún otro antiarrítmico, por lo que extrapolar estos resultados a las corrientes iónicas resulta prácticamente imposible. En otro estudio con una población semejante se comparó la amiodarona frente a la lidocaína. La amiodarona se asoció a una mayor tasa de supervivencia inicial que la lidocaína. A la luz de estos resultados se podría extrapolar que el bloqueo no selectivo de las corrientes, especialmente calcio y potasio, es más efectivo como terapia auxiliar a la desfibrilación que el bloqueo puro de los canales del sodio. Sin embargo, las limitaciones encontradas en el otro estudio se aplican a éste. Por otra parte, la amiodarona no está exenta de efectos electrofisiológicos que pueden llegar a ser fatales67.

En condiciones de extrema isquemia y acidosis se produce una importante disminución de la excitabilidad por inactivación de las corrientes de sodio. Así, cualquier reentrada tendrá una muy lenta velocidad de propagación y una amplia brecha excitable68. Las medidas farmacológicas que busquen eliminar reentradas prolongando la refractariedad de la cola para que colisione con el frente de activación serán a priori muy poco efectivas. Por ello, es poco probable que ninguna modificación farmacológica de la repolarización celular aporte un beneficio clínico en la FV de minutos de duración.

Por otra parte, citaremos brevemente la experiencia clínica de los agentes antiarrítmicos en el seno de fibrilación auricular (FA) de reciente comienzo, dadas las relativas similitudes con la FV. Existen claras diferencias entre ambas arritmias y en los PA celulares entre aurículas y ventrículos. Sin embargo, la ausencia de isquemia podría dar más nitidez a los resultados que los estudios citados. Las últimas guías de actuación de ACC/AHA/ESC69 resumen que los fármacos que han demostrado un mayor beneficio en la cardioversión química de la FA reciente son del grupo I: flecainida, propafenona y quinidina. Presentan un menor beneficio la procainamida, la amiodarona, el dofetilide y el ibutilide. El sotalol, los demás bloqueadores beta y los antagonistas del calcio no han demostrado su eficacia para cardiovertir. La pilsicainida, fármaco del grupo Ia, también ha mostrado un claro beneficio en la cardioversión de FA reciente70.

Estos datos en FA sugieren que la modificación de la excitabilidad mediada por sodio resulta clínicamente más beneficiosa para terminar la fibrilación que otros planteamientos, como el aplanamiento de la curva de restitución (verapamilo) o un exclusivo alargamiento de la refractariedad (antagonistas selectivos de IK). La disminución de la excitabilidad secundaria al bloqueo parcial de sodio reduce la velocidad de conducción y aumenta el radio de los núcleos de los rotores. Estos dos efectos disminuirían la frecuencia de rotación de las espirales y aumentarían el requerimiento de espacio físico para mantenerse estables, aumentando las probabilidades de terminación por colisión con bordes anatómicos. Todavía no disponemos de estudios clínicos con fármacos modificadores selectivos de la corriente IK1, que en teoría podrían aportar resultados beneficiosos al modificar tanto la excitabilidad como la refractariedad en el núcleo de los rotores.

CONCLUSIONES

Hace ya más de 30 años que, por vez primera, se postuló que los rotores son el motor de la actividad eléctrica en la fibrilación16. Su amplia demostración en estudios experimentales13-15,28 ha llevado a un nuevo enfoque en el estudio de las arritmias, basado en la integración del conocimiento de la dinámica de propagación de ondas no lineales con la información más reciente acerca de la biología molecular y la biofísica de los canales iónicos y su regulación. Aunque todavía es muy actual la controversia sobre la FV como propagación aleatoria de ondas múltiples e independientes23, o como consecuencia de la actividad incesante de unos pocos vórtices que rotan a alta frecuencia generando «conducción fibrilatoria»28, es indiscutible que una terapia antiarrítmica eficiente requiere comprender con detalle qué mecanismos iónicos son determinantes en la dinámica de los rotores, ya que ésta subyace a la actividad eléctrica en las arritmias más letales.

Aunque existe todavía un gran abismo entre el discernimiento de los mecanismos fundamentales de las arritmias y su aplicación práctica en la clínica, se puede vislumbrar un horizonte de esperanza en el desarrollo de nuevas medidas que ofrezcan un alto grado de efectividad en la prevención y/o tratamiento de las arritmias más complejas y peligrosas. Por ejemplo, es obvio que la magnitud de la IK1 y su heterogénea distribución desempeñan un papel importante en la dinámica de la FV y en su posible prevención. Para seguir adelante será necesario conocer con detalle los mecanismos moleculares y biofísicos que determinan el perfil de rectificación de dicha corriente y, así, poder incidir en ellos con precisión. Podemos imaginar una nueva generación de fármacos o terapias (p. ej., basadas en la manipulación génica de los canales Kir2.x) que pudiesen reducir el nivel de rectificación de IK1 durante la fibrilación, ya sea mediante la alteración directa del canal o de las partículas que lo bloquean. Nuevos estudios experimentales en marcha ampliarán los detalles de esta relación y nos indicarán si la manipulación de la IK1 sola o en combinación con otras corrientes es el futuro en la prevención de la muerte súbita por FV.

Los dos primeros autores contribuyeron por igual a la realización del manuscrito. Javier Moreno está financiado por una beca de la Sociedad Española de Cardiología (formación en investigación posresidencia, 2001) y una beca FIS/Fulbright 2002. Este trabajo está financiado en parte por el National Heart, Lung and Blood Institute, National Institues of Health (PO1-HL39707 y R01-HL60843)

Correspondencia: Dr. J. Jalife.

Institute for Cardiovascular Research. SUNY Upstate Medical University.

766 Irving Avenue. Syracuse, NY 13210, Estados Unidos.

Correo electrónico: jalifej@upstate.edu