La hipercolesterolemia familiar (HF) heterocigota es un trastorno genético frecuente que se asocia a enfermedad cardiovascular ateroesclerótica (ECVA) prematura. Los niños con una HF no tratada presentan un aumento del riesgo de ECVA prematura a partir de los 20 años de edad1. La elevación intensa de las concentraciones de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (cLDL) empieza ya en el feto y conduce a una continua exposición de la pared arterial al cLDL, que acelera el depósito de colesterol y la inflamación vascular y predispone a un inicio temprano de la ateroesclerosis, en especial en las arterias coronarias y la aorta.

Las estatinas y otros tratamientos hipolipemiantes (THL) reducen de manera efectiva el cLDL, son seguros para niños y adolescentes y restablecen la función endotelial a una edad temprana2–4. Recientemente, se ha propuesto un cribado universal de los niños a partir de los 2 años y hasta los 85,6 para detectar a los que necesitan tratamiento. Sin embargo, este enfoque se basa en consideraciones teóricas y no se ha demostrado su eficacia en la práctica clínica real.

No obstante, se sabe poco sobre las características de los pacientes con HF de menos de 18 años, el THL utilizado en estos pacientes y los objetivos lipídicos que se alcanzan en la práctica clínica real. La falta de información es aún mayor por lo que respecta a los datos de seguimiento. Los registros nacionales pueden usarse para obtener esta información crucial para mejorar los modelos de asistencia de la HF, los protocolos terapéuticos y las políticas de salud7,8. El estudio SpAnish Familial HypErcHolEsterolaemiA CohoRt STudy (SAFEHEART) (NCT02693548) se diseñó para mejorar el conocimiento sobre los factores pronósticos y los mecanismos que influyen en la aparición de la ECVA y la mortalidad en una población con HF.

El objetivo del presente estudio es analizar las características de los pacientes y evaluar el THL y los objetivos lipídicos en el momento de la inclusión y durante el seguimiento en los pacientes con HF menores de 18 años incluidos en el estudio SAFEHEART y determinar los factores que predicen la probabilidad de alcanzar esos objetivos.

Hasta la fecha, se ha incluido a un total de 4.141 participantes en el registro SAFEHEART; 392 tienen menos de 18 años de edad. De ellos, 241 disponen de una confirmación molecular de la HF y 217 han sido objeto de un seguimiento con un perfil lipídico completo (90,0%) (figura 1). En total, se excluyó del análisis a 24 pacientes por falta de un perfil lipídico completo en el seguimiento. El seguimiento se llevó a cabo en un contexto de atención primaria en 40 pacientes (18,4%). La mediana de tiempo de seguimiento fue de 4,69 [2,48-6,38] años.

Figura 1.

Diagrama de flujo esquemático del estudio. HF: hipercolesterolemia familiar.

(0.11MB).

En la evaluación realizada en el momento de la inclusión (población en la inclusión), 129 pacientes con HF (53,5%) eran varones. La mediana de edad era 15,0 [14,0-16,0] años. Los 2 pacientes de menos edad tenían 8 años. No tenía antecedentes de ECVA ninguno de los pacientes y había una ECVA familiar prematura en 40 (16,6%). Se presenta una comparación de las características basales en la inclusión entre los pacientes de la cohorte y los pacientes que no fueron objeto de seguimiento en la tabla 1. No se observaron diferencias significativas entre los 2 grupos. Ninguno de los pacientes tenía antecedentes de ECVA, presión arterial elevada o diabetes mellitus. Hubo un porcentaje superior de pacientes del grupo sin seguimiento tratados en atención primaria, si bien la diferencia no tuvo significación estadística. En la cohorte, se observaron reducciones significativas de las concentraciones plasmáticas de colesterol total, cLDL, triglicéridos y colesterol no HDL; también se observó un aumento significativo del cHDL en el seguimiento (tabla 2).

Tratamiento hipolipemiante y consecución de objetivos

En la tabla 3 se muestra el uso de los diferentes regímenes de THL en la inclusión y en el seguimiento. Los resultados indican un aumento significativo del uso de estatinas (el 44,2% en la inclusión y el 68,2% en el seguimiento), ezetimiba (el 8,7 y el 15,2%), dosis máxima de estatinas (el 3,3 y el 13,9%) y THL máximo (el 7,9 y el 23,6%). La estatina más ampliamente prescrita en la inclusión (25,3%) y en el seguimiento (30,5%) fue la atorvastatina. La prescripción de rosuvastatina aumentó (pasando del 6,0% en la inclusión al 20,3% en el seguimiento). La mediana de duración del tratamiento con estatinas fue 7,0 [5,0-9,0] años. La edad de menarquia fue 12,0 [12,0-13,0] años en las niñas tratadas con estatinas y 12,0 [11,0-13,0] años en las no tratadas con estatinas (p = 0,77). No hubo un aumento de transaminasas hepáticas ni de creatincinasa. Los fibratos y los secuestradores de ácidos biliares se utilizaron solamente en 15 pacientes (7,0%) en la inclusión y 3 (1,5%) en el seguimiento. Se utilizó ezetimiba en monoterapia y sin una estatina en 18 pacientes (8,3%) en la inclusión y 24 (11,1%) en el seguimiento. Por lo que respecta a la adherencia al tratamiento, 10 pacientes (4,6%) indicaron que no tomaban la medicación al menos 1 día al mes durante el seguimiento. En el análisis multivariable, ninguna de las variables mostró asociación independiente con el uso de estatinas.

Tabla 3.

Tratamientos hipolipemiantes y consecución del objetivo de cLDL (cohorte)

	En la inclusión –/seguimiento –	En la inclusión –/seguimiento +	En la inclusión +/seguimiento –	En la inclusión +/seguimiento +	p
Pacientes tratados con estatinas	60 (27,6)	61 (28,1)	9 (4,1)	87 (40,1)	< 0,001
Pacientes tratados con estatinas a dosis máximas	186 (85,7)	24 (11,1)	1 (0,5)	6 (2,8)	< 0,001
Pacientes tratados con ezetimiba	177 (81,6)	21 (9,7)	7 (3,2)	12 (5,5)	0,013
Pacientes tratados con dosis máximas de tratamiento combinado	211 (97,2)	6 (2,8)	0 (0,0)	0 (0,0)	ND
Pacientes tratados con dosis máximas de THL	163 (75,1)	37 (17,1)	3 (1,4)	14 (6,5)	< 0,001
cLDL < 130 mg/dl	111 (51,2)	62 (28,6)	16 (7,4)	28 (12,9)	< 0,001
cLDL < 160 mg/dl	44 (20,3)	64 (29,5)	19 (8,8)	90 (41,5)	< 0,001

cLDL: colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad; THL: tratamiento hipolipemiante.

Los valores expresan n (%).

Véase en el texto la clasificación del THL.

Las concentraciones plasmáticas de cLDL se redujeron en una media del 12,5%, y alcanzaron una mediana de 138,0 mg/dl en el seguimiento. Los objetivos de cLDL, definidos según las recomendaciones internacionales recientes sobre la HF, se alcanzaron en un 20,3% de los casos en la inclusión y un 41,5% en el seguimiento (tabla 3 y figura 2). Al aplicar un objetivo alternativo de cLDL < 160 mg/dl para los menores de 14 años, 8 (16,7%) de los 48 pacientes y 1 (16,7%) de los 6 pacientes alcanzaron el objetivo en la inclusión y en el seguimiento respectivamente. La única variable con asociación independiente con la consecución del objetivo de cLDL en el análisis multivariable fue el uso de estatinas (odds ratio = 13,83; intervalo de confianza del 95%, 2,98-64,15). El tipo de profesional de la salud encargado de la asistencia (médico especialista o de atención primaria), la edad, el sexo, la concentración de lipoproteína (a) y el tipo de mutación no se asociaron con la consecución del objetivo de cLDL.

Figura 2.

Objetivos del tratamiento de los pacientes con hipercolesterolemia familiar menores de 18 años: proporción que alcanza el objetivo de cLDL. cLDL: colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad.

(0.07MB).

En este estudio, se presentan las características de los pacientes, el uso de THL y la consecución del objetivo de cLDL en una cohorte longitudinal de pacientes con HF definida molecularmente, de menos de 18 años de edad, incluidos en el registro SAFEHEART. Este registro de pacientes con HF, que tiene unas características únicas, se basa en los datos obtenidos de la práctica clínica real en España, tanto en atención primaria como en asistencia especializada. Los resultados ponen de manifiesto que se alcanzó el objetivo terapéutico de cLDL < 130 mg/dl solo en el 20,3% de los pacientes en la inclusión y el 41,5% en el seguimiento, con un 68,2% de pacientes en tratamiento con THL. El uso de estatinas fue el único factor con asociación independiente con la consecución del objetivo de cLDL. Según nuestro conocimiento, no hay ningún otro estudio que haya demostrado la consecución del objetivo en pacientes con HF menores de 18 años, y este estudio es el primero que lo describe en una población amplia.

Recientemente, un registro del Reino Unido15 analizó los 207 niños con HF y se identificaron mutaciones en el 64% de ellos; se observó que un 48% recibía tratamiento con THL; se alcanzó una reducción del 35% en el cLDL. Sin embargo, los autores no presentaron resultados relativos a la consecución del objetivo. En otro estudio, en el que se analizó una muestra de pacientes pequeña (n = 89), se observó una reducción del cLDL del 43% en un seguimiento a largo plazo16. Esta mayor reducción probablemente se deba a un uso más frecuente del tratamiento combinado (56%). No se presentaron resultados en cuanto a la consecución del objetivo. En otro estudio retrospectivo de 207 pacientes de los Países Bajos, solo el 26% de los pacientes recibieron tratamiento con THL y, una vez más, no se presentaron resultados en cuanto a la consecución del objetivo17.

Este estudio de cohorte pone de manifiesto que las concentraciones de cLDL de los pacientes con HF menores de 18 años pueden cambiar con el tiempo como consecuencia de la modificación del THL y la formación del médico. La proporción de pacientes tratados con estatinas, dosis máximas de estatinas o THL máximo aumentó significativamente durante el seguimiento. Es interesante señalar que nuestra cohorte no está sesgada, ya que no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los pacientes que no fueron objeto de seguimiento y la cohorte seguida.

El diagnóstico y el tratamiento iniciales de la HF son esenciales, en especial en los niños y adolescentes, para prevenir la aparición de una ECVA en la edad adulta. El cribado para la detección sistemática de la HF en los niños tiene un buen rendimiento y debe aplicarse antes de los 8 años de edad, ya que los niños con hipercolesterolemia presentan un aumento del riesgo de ECVA prematura. Además, el cribado puede identificar a los individuos con mayor riesgo y puede llevar a la instauración de un THL, que se ha demostrado que revierte de manera efectiva el proceso ateroesclerótico y reduce el riesgo de ECVA. Los niños con HF generalmente no presentan una ECVA clínica. No obstante, la existencia de un riesgo futuro respalda el uso del THL, y las estatinas son la piedra angular del tratamiento de la HF18.

La seguridad y la tolerabilidad del THL en la HF pediátrica son siempre controvertidas, si bien se ha descrito que son similares a las observadas en los adultos5,19,20. Recientemente, Ramaswami et al.15 han indicado que no hubo motivos de preocupación en cuanto a la seguridad, de manera similar a lo observado en nuestros resultados. No obstante, se recomienda una supervisión estricta, en especial de los pacientes tratados con las dosis de estatinas más altas. A las adolescentes se les debe recomendar que suspendan el tratamiento con estatinas cuando se planteen un embarazo. No obstante, aunque son necesarios más datos sobre las cuestiones de seguridad en los niños que reciben un tratamiento a largo plazo con THL, los estudios recientes de seguimiento a largo plazo han mostrado un perfil de seguridad excelente21. Nuestros datos respaldan esta observación indirectamente, ya que un elevado porcentaje de los pacientes iniciaron un THL durante el seguimiento y hubo pocos abandonos. Nuestros resultados ponen claramente de manifiesto un aumento del porcentaje de pacientes tratados con estatinas, dosis altas de estatinas o un THL máximo, y un bajo porcentaje de pacientes que abandonaron la medicación. Estos datos confirman la seguridad, la adherencia y la tolerabilidad de las estatinas, aun cuando se empleen en dosis altas, en los pacientes con HF menores de 18 años22. Además, nuestros resultados concuerdan con lo indicado por estudios previos que no han observado ningún efecto en la maduración sexual23. Todos estos resultados reafirman el concepto de «cuanto más joven, mejor» por lo que respecta a la edad ideal para iniciar el tratamiento con estatinas en esos pacientes jóvenes con HF23.

Nuestros resultados indican un elevado número de pacientes con HF menores de 18 años y, al igual que en estudios previos15,16, indican la voluntad de los pacientes con HF adultos de incluir a sus familiares inmediatos en las actuaciones de cribado y de registro. Este hecho refleja la seriedad con que estos pacientes afrontan su problema y las repercusiones que puede tener la recomendación de sus médicos en cuanto a la modificación de su estilo de vida. Este tipo de actitud de los pacientes adultos es la base de un estilo de vida saludable de sus familiares24.

Aunque el objetivo más frecuente para los pacientes con HF menores de 18 años es una concentración de cLDL < 130 mg/dl, puede utilizarse un enfoque alternativo consistente en cLDL < 160 mg/dl para los menores de 14 no fumadores, con cHDL ≥ 40 mg/dl, lipoproteína (a) < 50 mg/dl y cLDL < 250 mg/dl sin enfermedad cardiovascular prematura de los padres o los abuelos6. Otras guías recientes recomiendan una reducción del 50% del cLDL respecto a los valores previos al tratamiento para niños de 10 o más años, en especial si hay otros factores de riesgo cardiovascular, como concentración de lipoproteína (a) elevada, estableciendo un objetivo de cLDL < 130 mg/dl11. Nuestros resultados muestran también la dificultad a la que se enfrentan estos pacientes para alcanzar los objetivos lipídicos25. Además, la consecución del objetivo de cLDL fue similar tanto si los pacientes eran tratados por especialistas como por médicos de atención primaria. Así pues, es posible alcanzar un nivel de asistencia de los pacientes pediátricos con HF en atención primaria comparable al alcanzado con la asistencia especializada. Para alcanzar este objetivo, es importante resaltar el apoyo que reciben los clínicos a través de los registros y los programas de formación específicos. Los registros pueden optimizar el tratamiento de los pacientes con HF menores de 18 años, al permitir la integración de la atención primaria y la asistencia especializada, y pueden respaldar también a las autoridades sanitarias en la toma de decisiones8,26.

Los datos del registro SAFEHEART ponen de manifiesto que un elevado porcentaje de pacientes con HF menores de 18 años presentan altas concentraciones de cLDL y no alcanzan los objetivos de cLDL recomendados. Se observa un aumento de la intensidad del THL y una disminución significativa de las concentraciones de cLDL durante el seguimiento. El uso de estatinas fue el único factor con asociación independiente con la consecución del objetivo de cLDL. Además, no surgieron motivos de preocupación respecto a la seguridad durante el seguimiento. Estos resultados indican que muchos pacientes con HF no están suficientemente controlados y que queda todavía margen para una mejora del tratamiento. Además, el seguimiento de esta población con HF puede contribuir a aumentar el conocimiento respecto a la seguridad del uso de un THL durante toda la vida y de la edad óptima para iniciar el tratamiento para la prevención de la ECVA en la edad adulta.

Este trabajo fue financiado por la subvención G03/181 de la Fundación Hipercolesterolemia Familiar, la FIS PI12/01289 del Instituto de Salud Carlos III, y la subvención 08-2008 del Centro Nacional de Investigación Cardiovascular.

Ninguno.