El tejido adiposo blanco está constituido por adipocitos maduros y el tejido intercelular o FVE. Los adipocitos son las células más abundantes del tejido adiposo y están formados por una gran vacuola citoplásmica única, la cual almacena principalmente triglicéridos y ésteres de colesterol. En función del estado nutricional, los adipocitos pueden modificar su tamaño entre 25 y 200μm. Los adipocitos contienen la maquinaria necesaria para el metabolismo de los lípidos (figura 1)9. Un aumento de peso puede derivar en la alteración de estas vías y desencadenar el síndrome de resistencia a la insulina. De hecho, los ácidos grasos no solo presentan una función energética, sino que también actúan como señales reguladoras de la expresión génica de proteínas implicadas en el metabolismo lipídico10, favorecen un estado protrombótico y se asocian con procesos inflamatorios11. Por ello el exceso de ácidos grasos circulantes (lipotoxicidad) es uno de los mayores vínculos entre la obesidad y el desarrollo de síndrome metabólico y/o enfermedad cardiovascular. En situaciones en que se da mayor consumo de calorías respecto a su gasto, se produce un estado metabólico en el que se promueve la hipertrofia (aumento del tamaño) y la hiperplasia (incremento del número) de los adipocitos12. Esto último implica la movilización de las células madre hacia el linaje adipocítico (adipogénesis). Los adipocitos nuevos o de pequeño tamaño son más sensibles a la insulina y presentan gran capacidad de captar ácidos grasos libres y triglicéridos presentes en el periodo posprandial4. A medida que los adipocitos aumentan de tamaño (hipertrofia), se vuelven disfuncionales, pierden su capacidad protectora contra la lipotoxicidad sistémica y la grasa empieza a acumularse ectópicamente. Estos adipocitos distendidos se hacen resistentes a la insulina, hiperlipolíticos y resistentes a las señales antilipolíticas de la insulina. Otra función muy importante llevada a cabo por los adipocitos es la de célula endocrina, que se detalla más adelante.

Figura 1.

Esquema que ilustra los procesos de lipogénesis y lipolisis que se llevan a cabo en los adipocitos maduros. Después de una comida y un aumento de insulina en sangre, esta activa la lipogénesis en los adipocitos. En este proceso el adipocito, por medio de la lipoproteinlipasa, degrada los triglicéridos de los quilomicrones y de las lipoproteínas de muy baja densidad a ácidos grasos. Estos entran en el adipocito para ser esterificados con el glicerol-3 fosfato y sintetizar así los triglicéridos que se almacenarán en la vacuola lipídica. En el adipocito, la insulina no solo estimula la síntesis de lipoproteinlipasa, sino que también estimula la captación y el metabolismo de la glucosa a glicerol-3 fosfato. Contrariamente, durante la lipolisis los triglicéridos almacenados son movilizados para producir ácidos grasos libres y glicerol para cubrir las necesidades energéticas del organismo. Mediante hormonas catabólicas, secretadas en respuesta a baja concentración sanguínea de glucosa, se activa la síntesis y la movilización de la lipasa sensible a hormonas del citosol a la superficie de la vacuola lipídica, donde podrá hidrolizar los triglicéridos. Los ácidos grasos producidos son secretados como ácidos grasos libres a la circulación, donde serán transportados por la albúmina hasta los órganos de destino, donde serán oxidados para producir energía. Igualmente, el glicerol derivado de la lipolisis también es liberado a la circulación para ser utilizado por el hígado como fuente de carbono. AQP7: acuaporina-7; FABP: proteína de unión a los ácidos grasos; FAT/CD36: receptor translocador de ácidos grasos; FATP: proteína transportadora de ácidos grasos; GLUT4: proteína transportadora de glucosa 4; HSL: lipasa sensible a hormonas; LPL: lipoproteinlipasa; QM: quilomicrones; TG: triglicéridos; VLDL: lipoproteínas de muy baja densidad.

(0.32MB).

El otro componente de TAB es la FVE. Aunque las células que la forman no están del todo definidas, se sabe que incluyen células vasculares, sanguíneas y precursoras de adipocitos13. Los pericitos, junto con las células endoteliales y las células musculares lisas, forman la vasculatura del tejido adiposo. La extensión de esta red capilar y sus características son determinantes para procesos como el crecimiento, la funcionalidad y el desarrollo del tejido adiposo14. De hecho, la secreción de factores proangiogénicos por los adipocitos y otras células de la FVE contribuye a que el tejido esté generosamente irrigado. Se ha observado que el tejido adiposo ejerce gran control en el metabolismo del organismo a través de las células del sistema inmunitario residentes en él. En individuos delgados, estas células están implicadas en la eliminación de los adipocitos necróticos, el remodelado de la matriz extracelular, la angiogénesis, la adipogénesis y el mantenimiento de la sensibilidad a la insulina. Sin embargo, en individuos obesos el número de células del sistema inmunitario aumenta, estas adquieren un fenotipo proinflamatorio y liberan gran número de citocinas encargadas de reclutar y activar otras células del sistema inmunitario e inducir el síndrome de resistencia a la insulina en el tejido adiposo15. Los macrófagos son de las células que tienen un papel más importante en la adquisición del estado proinflamatorio crónico de bajo grado que caracteriza la obesidad. Durante la expansión del tejido adiposo, se produce un mayor reclutamiento de macrófagos tipo M1 (fenotipo proinflamatorio) que secretan la mayoría de las citocinas proinflamatorias que se hallan en el tejido adiposo obeso16, mientras que los macrófagos residentes de tipo M2 manifiestan un fenotipo antiinflamatorio17. Por último, en la FVE hay células madre derivadas del tejido adiposo (CMTA) y preadipocitos. Estas poblaciones celulares son las encargadas de mantener la renovación de la población de adipocitos en condiciones fisiológicas y desempeñan un papel importante en la expansión del tejido adiposo que se da en la obesidad. Las diferencias entre estos dos grupos celulares no están muy definidas. Tanto las CMTA como los preadipocitos presentan una morfología muy similar. Sin embargo, mientras que las CMTA pueden diferenciarse a otros linajes y presentar gran capacidad de autorrenovación, los preadipocitos han perdido estas capacidades de diferenciación y solo pueden dar lugar a adipocitos maduros18.

El TAB secreta multitud de péptidos bioactivos, conocidos bajo el término común de adipocitocinas o adipocinas19,20 (tabla 1). Sin embargo, muchos de estos factores no los secreta solo el adipocito, sino también las células que componen la FVE, como los macrófagos o las CMTA. A través de todos estos factores secretados, el tejido adiposo participa en la regulación autocrina y paracrina del propio tejido y tiene efectos en la función de otros órganos. Además, el tejido adiposo se encarga de regular la homeostasis energética y el peso corporal, la sensibilidad a la insulina y varias de las funciones de los sistemas inmunitario, vascular y reproductor20. Esta función endocrina del tejido adiposo explica la relación fisiopatológica existente entre el exceso de grasa corporal y los estados patológicos que se le asocian, ya que la obesidad y/o el síndrome metabólico provocan una desregulación de la cantidad secretada de estas moléculas21.

En los últimos años se han llevado a cabo gran número de estudios preclínicos y algunos clínicos que han analizado la seguridad, el comportamiento y la efectividad de las CMTA en el tratamiento de lesiones isquémicas, especialmente las de origen cardiaco47–51. El primer estudio se realizó en un modelo de rata de daño cardiaco por criolesión, en el que se inyectaron CMTA recién aisladas en la cavidad del ventrículo izquierdo, simulando una administración intracoronaria51. Ese estudio demostró, por vez primera, que las CMTA anidaban en el miocardio y expresaban marcadores específicos de célula cardiaca. Del mismo modo, análisis funcionales y patológicos revelaron en los animales tratados con CMTA una mejora significativa en la función cardiaca global y un aumento de la densidad capilar en el área fronteriza de la lesión en comparación con los respectivos controles51. Desde entonces, la capacidad de generar cardiomiocitos y células vasculares a partir de CMTA se ha convertido en un tema de gran interés experimental, como queda reflejado en la tabla 351–91 (estudios llevados a cabo en roedores y conejos) y la tabla 492–101 (estudios llevados a cabo en modelos porcinos). Cabe destacar que hay controversia en torno a la eficacia de las CMTA. Mientras que algunos estudios han encontrado CMTA anidadas y que expresan marcadores cardiacos específicos (troponina I y cadena ligera de la miosina)51,102–105, factor de von Willebrand y/o actina del músculo liso, otros estudios observan ausencia de esta capacidad de diferenciación en las CMTA (tablas 3 y 4)52,92. Estas diferencias observadas en el potencial de diferenciación in vivo de las CMTA podrían deberse a las diferentes fuentes de CMTA, los diferentes procesos de obtención o de medios de cultivo utilizados y a los modelos animales utilizados, las vías de administración o los límites del análisis histológico. Diversos grupos han descrito el mismo resultado de baja capacidad de diferenciación de las CMTA en estudios in vivo52,53,92. Todas estas observaciones han cuestionado que los beneficios derivados de la administración de CMTA estén relacionados directamente con los procesos de diferenciación o si, en cambio, están condicionados por la secreción de factores paracrinos por las CMTA106–108.

Otra función importante de las CMTA en el ámbito de la enfermedad isquémica deriva de su potencial angiogénico52,109. Se ha descrito que las CMTA secretan gran número de citocinas proangiogénicas y factores citoprotectores, lo que las convierte en una fuente celular idónea para la terapia angiogénica y la inhibición de la apoptosis29,110–112. Un estudio in vivo demostró que la inyección intramiocárdica de CMTA humanas promovía significativamente la angiogénesis e inhibía la apoptosis de las células de un corazón infartado 4 semanas después de su inyección54. Además, las CMTA presentaban un aumento en la expresión de los factores de crecimiento endotelial vascular y fibroblástico, y del factor derivado de células estromales–154. De hecho, se ha descrito que la interacción del factor derivado de células estromales–1 con su receptor induce la movilización rápida de las células madre/progenitoras de la médula ósea113, lo cual es una función esencial para la revascularización de los sistemas orgánicos114. Todo esto indica que las CMTA inyectadas tienen un efecto cooperativo con las células madre/progenitoras de la médula ósea a través de los mecanismos de movilización celular, promovidos por el factor derivado de células estromales–1 y que ayudan a la angiogénesis y vasculogénesis del miocardio isquémico54.

La respuesta funcional de las CMTA también puede verse afectada por la concentración de oxígeno29,115. Rehman et al29 encontraron que las CMTA secretaban hasta 5 veces más factores de crecimiento endotelial vascular si se cultivan en condiciones de hipoxia. De hecho, el sobrenadante condicionado de CMTA cultivadas en condiciones de hipoxia causa un aumento del crecimiento de las células endoteliales y disminuye su apoptosis. Recientemente, un estudio ha demostrado que el precondicionamiento de las CMTA en hipoxia aumenta su supervivencia celular y sus efectos paracrinos a través del factor inducible por hipoxia–1116. De hecho, en este grupo se ha descrito que cultivar las CMTA en condiciones de hipoxia mejora en gran medida su capacidad proliferatva40. Estos resultados muestran que las CMTA responden a situaciones de isquemia y promueven la angiogénesis gracias a la secreción de factores de crecimiento endotelial vascular. Como ya se ha mencionado, varios estudios experimentales han demostrado la seguridad y la eficacia del uso de las CMTA (tablas 3 y 4). Como se observa en la tabla 4, dos estudios muestran un aumento de la densidad capilar en la zona que rodea el corazón infartado y un aumento de la función cardiaca 1 mes después del infarto de miocardio cuando los animales se han tratado con CMTA, resultados similares a los observados tras administrar CMM derivadas de la médula ósea93,94. Un estudio de seguimiento a largo plazo muestra que, a pesar de que no se detectan CMTA en el miocardio 3 meses después de inyectarlas, el trasplante de las CMTA está asociado a aumento de la función cardiaca, remodelado positivo y aumento de la angiogénesis y la vasculogénesis, lo que confirma el efecto paracrino de las CMTA a largo plazo95. Sin embargo, estas observaciones ponen de manifiesto que, a pesar de todas las ventajas que presentan las CMTA, su baja capacidad de anidar en el tejido isquémico es un obstáculo a la hora de utilizarlas en el ámbito clínico117. Por eso se están llevando a cabo varias estrategias para solventar el problema de la supervivencia y el anidamiento de las CMTA en el tejido huésped, como sería la administración de las CMTA junto con una combinación de factores de crecimiento118, inyectar CMTA modificadas genéticamente119 y/o el uso de injertos/soportes de biomateriales120,121. Finalmente, es necesario mencionar que varios estudios han indicado que las CMTA, tanto in vitro como in vivo, son capaces de aumentar la vasculatura al diferenciarse a pericitos, células capaces de estabilizar los microvasos, prevenir la regresión vascular y promover su mantenimiento a largo plazo122,123.

La evidencia encontrada en los estudios experimentales sobre el potencial de las CMTA de reparar el miocardio isquémico y restaurar su capacidad funcional ha estimulado la realización de ensayos clínicos en esta área. Sin embargo, mientras algunos investigadores creen que en los próximos años las CMTA se utilizarán como terapia celular destinada a reparar el corazón dañado, otros investigadores opinan que aún quedan muchas incógnitas por resolver antes de usarlas en el ámbito clínico. Hoy por hoy se han utilizado satisfactoriamente las CMTA para tratar algunas enfermedades como las fístulas de Crohn, la osteogénesis imperfecta o la reconstrucción mamaria tras una mastectomía parcial, entre otras (tabla 5). Sin embargo, el uso de las CMTA en el ámbito de la cardiopatía isquémica aún se encuentra en fases I–II. Actualmente hay varios ensayos clínicos para conocer la factibilidad, la seguridad y la eficacia del uso de las CMTA en pacientes que han tenido un infarto agudo de miocardio (APOLLO, ADI-ME-CHF-002, ADVANCE y ACUTE MI), presentan cardiopatía isquémica crónica (PRECISE, MyStromalCell, ATHENA y ATHENA II) o una cardiomiopatía de origen no isquémico (ADI-ME-CHF-001). De todos ellos, se han completado los ensayos APOLLO124, PRECISE125 y MyStromalCell126. Los estudios muestran que el uso de las CMTA es seguro y factible. Además, los resultados indican que el uso de las CMTA preserva la función cardiaca, mejora la perfusión cardiaca y hasta reduce el tamaño de la cicatriz, lo que refuerza los hallazgos de estudios preclínicos previos.