A pesar de los avances en el tratamiento médico y quirúrgico de la insuficiencia cardiaca en las últimas décadas, que ha incluido el uso de nuevos fármacos, desfibriladores-resincronizadores y dispositivos de asistencia ventricular, el trasplante cardiaco sigue siendo el tratamiento de elección para los casos refractarios1–3. El entusiasmo que generó el primer trasplante realizado por Christiaan Barnard en 1967 disminuyó rápidamente por las complicaciones posquirúrgicas frecuentes y la alta mortalidad temprana asociada a rechazos e infecciones. Sin embargo, la introducción de la ciclosporina y otros avances en los años ochenta cambiaron radicalmente el pronóstico en estos pacientes y permitieron una supervivencia larga y la generalización de la técnica4. Los registros internacionales y españoles muestran que actualmente la mediana de supervivencia de los pacientes trasplantados es algo superior a los 10 años, y unos 14 años para los que sobreviven al primer año, que es el de mayor incidencia de complicaciones5,6.

En los programas de trasplante más antiguos, el grupo de trasplantados con más de 20 años de seguimiento empieza a ser numeroso7. No obstante, hasta el momento no se ha descrito ninguna serie amplia de receptores de trasplante con más de 20 años de seguimiento, solo hay una cohorte pequeña8, por lo que no se conocen bien las características clínicas que se asocian a supervivencia tan larga; tampoco son bien conocidas la situación funcional, la calidad de vida, las comorbilidades, la incidencia y las causas de muerte en este periodo, aspectos importantes en pacientes que han recibido medicación inmunosupresora durante 20 años. El estudio de este subgrupo de pacientes es el objetivo de nuestro trabajo.

Se revisaron retrospectivamente las bases de datos, las historias clínicas y los informes de anatomía patológica relativos a los pacientes que recibieron un trasplante cardiaco en nuestro centro desde septiembre de 1984 hasta mayo de 2012. Para los parámetros relativos al seguimiento de estos pacientes, se confirmó por teléfono su estado actual.

El periodo en que se trasplantó a los pacientes objeto de este estudio comprende de septiembre de 1984 a mayo de 1992. Para este trabajo se definió supervivencia como tiempo hasta la muerte o retrasplante por fallo del injerto. Se excluyó a los pacientes con trasplante simultáneo de corazón y pulmones, así como a los pacientes con retrasplante cardiaco, que en otros estudios han mostrado morbimortalidad significativamente diferente que los de trasplante cardiaco de novo. Se los clasificó en tres grupos según su evolución: pacientes fallecidos en el primer año (grupo A), habitualmente por causas relacionadas con la cirugía y rechazo agudo o complicaciones infecciosas, pacientes que habiendo superado el primer año no alcanzaron los 20 años de supervivencia (grupo B) y los que sobrevivieron más de 20 años sin necesidad de retrasplante (grupo C). Este grupo es el objetivo del trabajo y sus características se describen detalladamente. Para identificar las características asociadas a supervivencia larga, se estableció una comparación con el grupo B. No se consideró apropiado incluir en el grupo de comparación a los pacientes del grupo A, fallecidos en la fase temprana postrasplante, ya que los factores asociados a mortalidad temprana han sido objeto de numerosos estudios y carecen de interés para identificar los factores asociados a supervivencia muy larga en los supervivientes quirúrgicos3,4.

El tratamiento inmunosupresor en todos los pacientes comenzó siendo triple terapia con ciclosporina, azatioprina y prednisona. La mayoría de los pacientes recibieron tratamiento de inducción con muromonab (OKT3), 2 semanas inicialmente y 1 semana después de 1987. No se realizaron en nuestro centro protocolos de retirada sistemática de esteroides u otros inmunosupresores, aunque tras el primer año se mantuvo un umbral bajo para la retirada de los fármacos causantes de efectos adversos significativos.

En total se analizaron 62 variables de los receptores, los donantes, el procedimiento y los eventos durante el seguimiento, que son las mismas utilizadas en el registro español6.

Desde el primer trasplante cardiaco en 1984 hasta mayo de 2012, se han realizado en nuestro centro 761 trasplantes cardiacos en 736 pacientes, incluidos 25 retrasplantes y 30 trasplantes cardiopulmonares. Por lo tanto, los pacientes incluidos en la curva de supervivencia de trasplante cardiaco de novo en nuestro centro son 706. La curva de supervivencia general de nuestra serie se muestra en la figura 1. La supervivencia actuarial al año es del 75%; a 5 años, el 64%; a 10 años, el 53%; a 15 años, el 40% y a los 20 años, el 26%.

Figura 1.

Curva de supervivencia actuarial de los pacientes trasplantados de corazón desde 1984.

(0.07MB).

En total son 39 los supervivientes de 183 trasplantes realizados antes de mayo de 1992, y son el objetivo principal de nuestro estudio (fig. 2). Sus características generales se muestran en la tabla 1 y se comparan con las del grupo control, que incluye a 90 pacientes que sobrevivieron al primer año pero fallecieron antes de cumplir los 20 años de seguimiento.

Figura 2.

Flujograma de la población de estudio.

(0.18MB).

En la comparación entre ambos grupos, las variables con asociación estadísticamente significativa a la supervivencia>20 años fueron: menor edad y menor índice de masa corporal del receptor, la miocardiopatía dilatada como diagnóstico previo al trasplante, antecedente de circulación extracorpórea y menor tiempo de isquemia durante la cirugía. Presentaron una tendencia que no alcanzó significación: desproporción de peso >20% (siempre que el donante fuera menor que el receptor) y ventilación mecánica. Las demás variables incluidas, como la edad mayor del donante, antecedente de diabetes mellitus, riesgo de citomegalovirus (receptor negativo y donante positivo) y el número de rechazos en el primer año del trasplante, no se asociaron a menor supervivencia en nuestra serie.

Las variables con p<0,1 se incluyeron en el modelo de regresión logística para identificar las que se asociaran de manera independiente a larga supervivencia (tabla 2). Finalmente, el modelo identificó dos variables: la edad del receptor <45 años, que supuso una probabilidad de sobrevivir más de 20 años al trasplante 4 veces superior a la categoría complementaria, y en segundo lugar, el hecho de que la cardiopatía que llevó al trasplante fuese una miocardiopatía dilatada idiopática, que supuso una probabilidad 3 veces mayor de larga supervivencia respecto de las demás etiologías.

Durante una media de seguimiento de 30 meses, de los 39 receptores con muy larga supervivencia, fallecieron 6, lo que supone una supervivencia del 84% y un promedio del 6% de mortalidad anual. Solamente se ha perdido para el seguimiento a 1 paciente. La curva actuarial de los supervivientes a los 20 años del trasplante se muestra en la figura 2. Tres de las muertes se debieron a complicaciones infecciosas (neumonía, choque séptico por peritonitis secundaria a perforación del colon y sepsis de origen desconocido), 2 fueron por neoplasias (cáncer de pulmón y lengua) y 1 por insuficiencia cardiaca asociada a enfermedad vascular del injerto.

En cuanto al grado de autonomía de los pacientes para realizar sus actividades cotidianas, de los 33 pacientes que sobrevivían en el momento del estudio, la mayoría (82%) eran completamente autónomos, mientras que el 6% era parcialmente dependiente y el 12%, completamente dependiente. Las limitaciones funcionales se atribuyeron a enfermedades osteomusculares en la mitad de los casos, mientras que las demás se debían a causas vasculares y neurológicas.

Se registró en el seguimiento la incidencia de complicaciones habituales en pacientes trasplantados. En cuanto a complicaciones infecciosas, 8 pacientes (20%) tuvieron ingresos por infecciones bacterianas durante el periodo de seguimiento, principalmente respiratorias, urinarias y en tejidos blandos, y otros 10 (26%) sufrieron infecciones virales importantes (4 por citomegalovirus, 1 encefalitis herpética por virus herpes simple tipo 2, 3 casos de varicela zóster, una infección por hepatitis B y 2 por hepatitis C, de las que una tuvo como complicación cirrosis hepática que requirió trasplante hepático, que fue exitoso).

En total, el 38% de los supervivientes ha tenido algún tipo de cáncer, principalmente tumores cutáneos benignos (60%), seguidos por neoplasias de órganos sólidos (lengua, pulmón e hígado), y solo uno ha presentado una neoplasia hematológica.

La mayoría de los pacientes tras 20 años de trasplante (84%) presentaban enfermedad renal crónica, con una media de filtrado glomerular estimado de 59 ml/min. Un 36% presentaba estadio 2 de insuficiencia renal; el 48%, estadio 3 y el 15%, estadio 4. En el momento de esta descripción, ninguno ha requerido terapia de reemplazo renal de manera definitiva. Los factores de riesgo cardiovascular fueron muy prevalentes: tenían hipertensión arterial el 94%; hiperlipemia, el 87% y diabetes mellitus, un 15%.

Se sometió a los pacientes a coronariografía cada 3 años según el protocolo local de detección de vasculopatía del injerto, frecuentemente acompañada de ecografía intracoronaria. En total, 35 pacientes (89%) presentaban algún grado de enfermedad vascular del injerto, aunque la mayoría (72%) sin lesiones coronarias significativas. Los pacientes con estudio por ecografía intracoronaria tienen enfermedad clasificada como Stanford IV en el 58%; Stanford III, el 11% y Stanford II, el 27%. Hasta ahora, 3 de estos receptores han requerido revascularización percutánea (fallida en uno de los casos). De estos 3, 2 presentaban disfunción sistólica del injerto, con fracción de eyección del ventrículo izquierdo del 40%.

Nueve pacientes han presentado arritmias significativas. Uno de ellos requirió ablación por taquicardia ventricular y 8 (20%) han necesitado implantación de marcapasos por bradiarritmia sintomática en algún momento de su evolución.

La figura 3 muestra la prevalencia de las principales complicaciones en el grupo de supervivientes a muy largo plazo.

Figura 3.

Complicaciones en el seguimiento tras 20 años del trasplante cardiaco. EVI: enfermedad vascular del injerto.

(0.06MB).

En cuanto a la inmunosupresión, en la mayoría de los pacientes se había retirado alguno de los componentes de la triple terapia inicial, de forma que el 76% se trataba con dos fármacos en el momento del estudio. La combinación más frecuente era ciclosporina y corticoide (13 pacientes [43%]), seguida por ciclosporina y azatioprina (5 pacientes [16%]), ciclosporina y micofenolato mofetil (3 pacientes [10%]), ciclosporina más everolimus (2 pacientes [6%]) y everolimus más prednisona (3 pacientes [10%]). Un paciente recibe la combinación de tacrolimus y micofenolato y otro, everolimus con micofenolato.

El cambio de la ciclosporina generalmente se hizo por disfunción renal, mientras que la azatioprina se cambia por alteraciones hemáticas (leucocitopenia) y el corticoide por infecciones recurrentes o trastornos metabólicos como diabetes mellitus de difícil control y osteoporosis. Los pacientes con infecciones frecuentes o neoplasias con importante repercusión son los que acabaron recibiendo monoterapia.

Los avances incorporados en las últimas décadas para el manejo y el seguimiento de los pacientes con trasplante de corazón han permitido obtener largas supervivencias4–6. Actualmente, las tasas de supervivencia a los 20 años en el registro nacional y el internacional son >20%, similares al 26% de nuestra serie5,6. Al igual que en el caso de los registros internacionales, la mortalidad inicial que se observa en nuestra curva es elevada para los estándares actuales debido al peso relativo de los procedimientos realizados al inicio de la serie en los años ochenta e inicios de los noventa, pero disminuye cuando se tiene en cuenta solo a los pacientes intervenidos en los periodos más recientes. En ello influye no solo la superación de la llamada curva de aprendizaje, sino también la incorporación de avances en la inmunosupresión, la profilaxis de enfermedades infecciosas y la vigilancia y el manejo de las diferentes modalidades de rechazo.

Desde el punto de vista cuantitativo, la mortalidad tras el primer año pasa a una fase de estabilidad, con un ritmo constante, que en nuestra serie fue del 2,5% anual, en el Registro E spañol de Trasplante Cardiaco es del 2,6% y en el Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT), el 3,5% por año5,6. Por dar una cifra comparable, señalaremos que la mortalidad de la población general entre 55 y 60 años en España es del 0,5% aproximadamente7. Frente a estas cifras, los receptores que han superado los 20 años desde el trasplante en nuestra serie muestran una tasa de mortalidad del 6% por año de seguimiento, aunque esta cifra debe tomarse con prudencia, dado el pequeño número de pacientes y de muertes en el seguimiento.

A pesar de que en los últimos años se han publicado varios artículos sobre el seguimiento a largo plazo de los pacientes trasplantados, en la mayoría el periodo máximo de seguimiento reflejado solo se extiende hasta los primeros 15 años8–13 y pocos hasta los 20 años14,15. En los diversos trabajos, especialmente en los publicados más recientemente, los factores asociados a mayor supervivencia coinciden con los encontrados en nuestra serie. Entre ellos se encuentra la edad menor del receptor11,13, el menor índice de masa corporal al momento del trasplante11,12, el diagnóstico de no isquémico previo al trasplante11–13 y el menor tiempo de isquemia del injerto11,12.

Por el contrario, otros factores señalados en estas series, como la edad menor del donante13, el grupo serológico de riesgo de infección por citomegalovirus14, el tabaquismo14 y el antecedente de diabetes mellitus14, que se han encontrado como predictores, no se asociaron a supervivencia >20 años en nuestra serie. Entre las razones que pueden explicar esta discrepancia, podemos señalar que en nuestra serie la edad de los donantes, de acuerdo con la práctica de aquella época, era bastante baja en todos los casos; por otro lado, la escasa presencia de pacientes con tabaquismo reconocido, diabetes mellitus y grupo serológico de riesgo de infección por citomegalovirus en nuestra serie impide una valoración apropiada de su influencia en nuestro caso.

En el análisis de las causas tardías de muerte tras el trasplante cardiaco, a partir del primer año predominan la enfermedad vascular del injerto y las neoplasias. En los pacientes que sobreviven a la primera década, cuando es más prevalente la enfermedad vascular del injerto, aparece el cáncer como la principal causa de muerte. En las series grandes con seguimiento hasta 15 años, las neoplasias constituyen la primera causa de muerte (35,8%), seguidas por enfermedad vascular del injerto (24,7%) e infecciones por microorganismos distintos de citomegalovirus (8,6%). En nuestros pacientes, aunque el número de fallecimientos es escaso, tras 20 años del trasplante se observan las mismas causas de muerte con algún cambio de orden; se observó predominio de las infecciones, y en segundo lugar las neoplasias y la enfermedad vascular del injerto en un caso14.

En la evolución de estos pacientes destacan las complicaciones habituales asociadas al trasplante y la inmunosupresión crónica, como infecciones recurrentes tanto bacterianas como virales, enfermedad renal crónica, hipertensión arterial, diabetes mellitus, hiperlipemia y neoplasias. Es de destacar que, en nuestra serie, la mayoría de los pacientes (84%) presentaban algún grado de disfunción renal tras 20 años de trasplante, cifra que parece muy acorde con el 65% de enfermedad renal reflejado en el registro ISHLT a los 10 años de seguimiento; es muy probable que la prolongación del seguimiento de estos pacientes hasta 20 años mostrara cifras muy congruentes con las nuestras. En el registro ISHLT un 4% de los pacientes a los 10 años del trasplante recibían terapia de reemplazo renal. Ninguno de nuestros 39 pacientes está en programa de diálisis, aunque un 15% presentaba cifras de aclaramiento de creatinina <30ml/min, lo que hace pensar que, con el paso del tiempo, una porción de ellos pudieran requerir terapia sustitutiva. De modo similar a la experiencia internacional, en la cohorte de pacientes trasplantados antes de 1992 que fallecieron antes de los 20 años en nuestro centro, el 4% requirió hemodiálisis antes de fallecer.

En cuanto a la prevalencia de factores de riesgo cardiovascular, no disponemos de datos más allá de los 5 años en el registro ISHLT para comparar. Aun así, las cifras de este registro parecen coherentes con las nuestras, puesto que a los 5 años la mayoría de los pacientes ya presentan hipertensión arterial e hiperlipemia, al igual que los pacientes de nuestra serie.

Entre las complicaciones osteomusculares, la osteoporosis es la más frecuente y se asocia a limitación funcional importante en muchos casos. Esta frecuencia probablemente se deba a la larga exposición a corticoides, y fue la causa de su suspensión en bastantes casos.

A pesar de todas estas complicaciones, la calidad de vida de los pacientes de nuestra serie parece muy aceptable, pues el 82% de los sujetos eran independientes para sus actividades cotidianas. En los registros internacionales este parámetro se ha evaluado de igual manera, pero solo se muestran datos de los primeros 5 años de seguimiento, con cifras de autonomía completa en torno al 90%. Esta es la primera vez que se evalúa este parámetro considerando más de dos décadas de inmunosupresión.

En las series que evalúan la evolución temprana del trasplante se ha descrito el rechazo agudo como una causa de mortalidad importante. Sin embargo, a medida que pasan los años, se hace menos frecuente, y a pesar de que la mayoría de los pacientes a los 20 años reciben inmunosupresión significativamente reducida, prácticamente no ha habido eventos relacionables con el rechazo agudo celular en nuestra serie. No podemos descartar que este subgrupo privilegiado de receptores pueda tener cierto grado de tolerancia inmunológica a sus respectivos injertos, por lo que en nuestro caso hemos sido partidarios de disminuir ampliamente la carga de inmunosupresión.

Una cuarta parte de los pacientes sometidos a un trasplante cardiaco en el inicio de nuestra experiencia alcanza una supervivencia con el mismo injerto >20 años. Entre los predictores de este resultado favorable está la edad <45 años en el receptor y la miocardiopatía dilatada idiopática como diagnóstico previo al trasplante. Las complicaciones y la mortalidad que afectan a estos pacientes son las conocidas en la fase tardía tras el trasplante cardiaco, si bien con una incidencia ligeramente superior. A pesar de ello, la situación funcional es favorable en la gran mayoría de estos receptores, lo que confirma el beneficio neto del trasplante en este subgrupo.

La realización de nuevos estudios que ayuden a identificar las características de los receptores y los donantes que predicen supervivencia a muy largo plazo en series extensas podrá contribuir a dar un mejor aprovechamiento a los escasos donantes disponibles en la actualidad.

Ninguno.