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Revista Española de Cardiología Revista Española de Cardiología
Rev Esp Cardiol. 2011;64:924-33 - Vol. 64 Núm.10 DOI: 10.1016/j.recesp.2011.06.003

Aspectos psiquiátricos y conductuales de la enfermedad cardiovascular: epidemiología, mecanismos y tratamiento

Patrick J. Smith a, James A. Blumenthal a,

a Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Duke University Medical Center, Durham, North Carolina, Estados Unidos

Palabras clave

Estrés. Enfermedad cardiovascular. Depresión. Apoyo social.

Resumen

Los factores psicosociales y conductuales, incluido el estado de ánimo (depresión, ansiedad, enojo y estrés), la personalidad (Tipo A, Tipo D y hostilidad) y el apoyo social se asocian tanto al desarrollo como a la progresión de enfermedad cardiovascular. Las emociones «negativas» se han asociado a un aumento de las tasas de muerte cardiovascular y a eventos cardiacos recurrentes, aunque continúan sin estar claros los mecanismos que explican esta asociación. Se han propuesto diversos mecanismos fisiopatológicos para explicar estas relaciones, como la alteración de la regulación del eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal, la activación plaquetaria y la inflamación. Se han involucrado también factores conductuales, como la falta de adherencia a los tratamientos médicos prescritos y la inactividad física. En varios ensayos aleatorizados llevados a cabo en pacientes con enfermedad cardiovascular, se ha examinado el impacto de los tratamientos farmacológicos y conductuales en las variables «duras» de eventos cardiovasculares y en los biomarcadores del riesgo de enfermedad cardiovascular. Aunque en general se ha observado que los tratamientos psicológicos mejoran la calidad de vida y la función psicológica en los pacientes cardiacos, el efecto beneficioso de las intervenciones psicológicas en cuanto a la mejora de los resultados clínicos no se ha demostrado de manera concluyente.

Artículo

EPIDEMIOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR

La enfermedad cardiovascular (ECV) comporta una importante carga de salud pública en los países industrializados, incluidos Estados Unidos y Europa1. Durante décadas, la ECV ha sido la principal causa de muerte y discapacidad en los países occidentales, y sólo recientemente, con la mejora de los tratamientos no quirúrgicos como la angioplastia y los avances del tratamiento médico, ha empezado a reducirse el impacto de la ECV para quedar por detrás del cáncer en cuanto a la mortalidad asociada2. Sin embargo, continúa siendo una de las afecciones más frecuentes y que generan mayor coste en los países occidentales. Las estimaciones más recientes de la American Heart Association indican que una tercera parte de los adultos estadounidenses, es decir, casi 80 millones de personas, presentan alguna forma de ECV, y las más frecuentes son hipertensión, enfermedad coronaria (EC), dolor torácico, insuficiencia cardiaca e ictus2. Los datos de mortalidad señalan que la ECV fue la causa subyacente en el 36,3% de las muertes que se produjeron en 2004, y las estimaciones actuales3 indican que se produce 1 muerte por ECV cada 36 s. En 2007, los costes directos e indirectos estimados de la ECV fueron de 431.800 millones de dólares. Aunque el impacto de la ECV ha sido comparativamente menor en España, continúa siendo un importante problema de salud pública1 y la evidencia existente indica que la ECV puede haber estado aumentando en los últimos años4.

Se ha estimado que 700.000 estadounidenses sufrirían un nuevo infarto de miocardio (IM) en 2007 y que alrededor de 500.000 presentarían una recurrencia. Además, los IM silentes son frecuentes, y se estima que su incidencia anual es de 175.000. Más de la mitad de los eventos por ECV en los adultos de menos de 75 años se deben a EC, y pasados los 40 años de edad el riesgo de EC durante la vida es del 49% en los varones y del 32% en las mujeres3. Las estimaciones de la American Heart Association indican que el 38% de las personas que sufren un IM en un año determinado fallecerán por esta causa. Los datos de estudios de cohortes prospectivos han indicado que los factores de riesgo de ECV (p. ej., hipertensión, diabetes mellitus, inactividad física, etc.) desempeñan un papel importante en el desarrollo de la EC. Los estudios de casos y controles realizados en 52 países indican que los factores de riesgo modificables suponen más de un 90% del riesgo de una EC inicial. Entre estos factores se encuentran el tabaquismo, las concentraciones de lípidos en sangre anormales, la hipertensión, la diabetes mellitus, la obesidad abdominal, la inactividad física, el bajo consumo diario de frutas y hortalizas, el consumo excesivo de alcohol y los factores psicológicos3, 5. Los costes directos e indirectos de la EC sola, sin tener en cuenta otros factores de riesgo de ECV, se estimaron en 2007 en 151.600 millones de dólares.

FACTORES PSICOSOCIALES Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR

Aunque los factores de riesgo tradicionales explican una parte sustancial del riesgo de ECV, se ha demostrado también que los factores psicológicos predicen un resultado clínico adverso de la ECV6. Además, es muy probable que los factores psicológicos se asocien al nivel de riesgo de ECV: por ejemplo, es bien sabido que se asocian al consumo de cigarrillos y al nivel de actividad física7. Se han examinado múltiples factores psicológicos, cada uno de los cuales ha sido objeto de revisiones en otras publicaciones6, 7, 8, 9, 10, como posibles factores de riesgo de ECV. Estos factores han correspondido generalmente a uno de los tres amplios dominios siguientes: a) estados afectivos negativos, como depresión, ansiedad, enojo y desasosiego; b) factores de la personalidad como el patrón de conducta de Tipo A, la hostilidad y la personalidad de Tipo D, y c) factores sociales como la posición socioeconómica (PSE) y el escaso apoyo social.

RELACIÓN ENTRE ESTADO AFECTIVO NEGATIVO Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Depresión

De todos los factores psicológicos, la depresión es el que ha sido objeto de mayor atención para la investigación durante la última década. De hecho, dado el abrumador número de estudios que relacionan la depresión con la ECV, las recomendaciones clínicas recientes incluyen un examen de detección sistemática de la depresión y su tratamiento en los pacientes cardiacos como elementos de la asistencia estándar11. La depresión se ha definido de diversas maneras en la investigación de la ECV y puede ir desde los síntomas depresivos subclínicos hasta un trastorno depresivo mayor (TDM) pleno, según la definición la cuarta edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales12. El TDM se caracteriza por un estado de ánimo deprimido y/o una pérdida del interés o del placer por las actividades, que constituyen un cambio respecto a la función basal, así como por alteración del sueño, retraso psicomotor/agitación, sentimientos de culpa o de inutilidad, pérdida o aumento de peso significativas, fatiga o falta de energía, dificultad de concentración o para la toma de decisiones y pensamientos de muerte recurrentes. Para considerar que estos síntomas son un TDM, deben tener también alguna repercusión funcional: en otras palabras, deben ser de una gravedad suficiente para interferir en las actividades habituales.

La depresión es frecuente en los individuos con cardiopatía, en especial tras el IM, de tal manera que más de 1 de cada 5 pacientes cumplen los criterios diagnósticos13. La depresión es también 3 veces más frecuente en los pacientes que han sufrido un IM agudo que en la población general11, 14. Las primeras investigaciones sobre la relación entre depresión y ECV se vieron influidas por los datos observacionales que indicaban que la depresión diagnosticada durante la hospitalización por EC se asociaba a un aumento significativo del riesgo de muerte en el año siguiente. Frasure-Smith et al15 fueron los primeros en demostrarlo en una pequeña muestra de pacientes hospitalizados por una EC, y observaron que la depresión durante la hospitalización aumentaba significativamente el riesgo de muerte en los 6 meses siguientes. Estos resultados se amplificaron poco después, cuando los autores extendieron su estudio y observaron que la depresión durante la hospitalización se asociaba a un aumento de más de 3 veces en el riesgo de EC en los 18 meses siguientes a la hospitalización16.

Uno de los resultados más interesantes es que la asociación entre depresión y eventos de EC parece tener una relación dosis-respuesta: a medida que aumentan los niveles, se incrementa también el riesgo de EC. En un estudio de supervivencia en la EC de 5 años de duración en pacientes cardiacos, Lesperance et al17 observaron que los aumentos incrementales de la depresión, medidos con el Beck Depression Inventory (BDI), se asociaban a aumentos del riesgo de EC, con una relación dosis-respuesta. En ese estudio, los síntomas depresivos se evaluaron durante la hospitalización y nuevamente en un seguimiento a 1 año. Es interesante señalar que la mejoría en la depresión se asoció a una pequeña reducción del riesgo de EC, pero únicamente en los individuos que en la situación basal tenían una depresión leve. Los participantes con síntomas depresivos de moderados a graves no mostraron reducción del riesgo de EC con la disminución de la intensidad de los síntomas depresivos. En comparación con los participantes que tenían niveles mínimos de depresión, los que presentaban una depresión de moderada a grave mostraron un aumento de 3 veces en el riesgo de muerte cardiaca.

El riesgo de EC asociado a los síntomas depresivos se ha examinado también en varios trabajos de síntesis de la investigación. Rugulies18 llevó a cabo un metaanálisis de todos los estudios prospectivos en los que se examinó la depresión y el riesgo de EC. Identificaron 11 estudios que cumplían los criterios de inclusión. En todos ellos, la depresión fue evaluada mediante la información aportada por los propios pacientes a través de cuestionarios o mediante el diagnóstico de depresión realizado por un clínico. Los autores examinaron sus resultados con ambas categorías de depresión. Al combinar las estimaciones del riesgo de EC en los diversos estudios, la depresión se asoció a un aumento significativo del riesgo de EC, con una razón de riesgos (RR) combinada de 1,64 (intervalo de confianza [IC] del 95%, 1,29-2,08; p<0,001), con una heterogeneidad significativa entre los estudios. En los análisis de sensibilidad, observaron que la depresión diagnosticada por el clínico era un predictor más potente de la depresión (RR=2,69) en comparación con los síntomas depresivos (RR=1,49). Estos resultados generalmente se han reproducido en metaanálisis posteriores. Wulsin et al19 señalaron un riesgo idéntico asociado a la depresión en estudios prospectivos (RR=1,64). Barth et al20 observaron que la depresión no sólo aumentaba el riesgo de mortalidad cardiaca, sino que el riesgo descrito era mayor en los estudios en que se utilizaban periodos de seguimiento más largos (odds ratio [OR]=2,61 frente a OR=2,07 en los de seguimientos más cortos). Van der Kooy et al21, en un examen del efecto de la depresión en la ECV, observaron que, aunque la depresión se asociaba a un mayor riesgo de ECV (RR=2,54), los estudios de mayor calidad indicaban que este efecto destacaba especialmente en la enfermedad cerebrovascular (RR=1,76). Finalmente, Nicholson et al22 examinaron los efectos de la depresión en los resultados clínicos cardiacos de estudios prospectivos de pacientes que habían sufrido un IM, así como tras la cirugía de bypass arterial coronario (CBAC) o la angioplastia. Estos autores presentaron unos resultados similares, de tal manera que la depresión tras el IM aumentaba al doble el riesgo de mortalidad cardiaca (RR=2,05), mientras que se observó un efecto similar pero más débil tras la revascularización (RR=1,67).

Aunque la mayor parte de los estudios sobre la depresión y los resultados clínicos cardiacos se han centrado en pacientes que han sufrido un IM, varios estudios importantes han relacionado la depresión con los resultados clínicos cardiacos adversos en otras muestras de pacientes. Por ejemplo, en la Duke University, Blumenthal et al23 observaron que, en pacientes tratados con CBAC, la presencia de una depresión moderada a intensa antes de la operación y una depresión persistente tras la cirugía se asociaban a un aumento del riesgo de muerte durante un periodo de hasta 10 años tras la CBAC. Se han descrito resultados similares en pacientes con insuficiencia cardiaca, de tal manera que un nivel más alto de depresión predecía un aumento del riesgo de muerte y de rehospitalización24. De forma análoga, Sherwood et al25, de la Duke University, demostraron que la depresión tenía valor predictivo respecto a la mortalidad y las hospitalizaciones y que la depresión persistente era un indicador de aumento de la mortalidad en los pacientes con insuficiencia cardiaca.

Varios estudios han descrito que las diferencias individuales en los antecedentes y las características de la depresión pueden ser importantes factores determinantes de la relación entre ECV y depresión. Por ejemplo, la evidencia reciente indica que los individuos con depresión resistente al tratamiento pueden tener un mayor riesgo de EC. Aunque las definiciones son diversas, la depresión resistente al tratamiento incluye habitualmente a los individuos que no han respondido a un único ensayo de monoterapia, aunque se han aplicado también criterios más estrictos. En una reciente revisión, Carney et al26 han presentado una evidencia basada en varios ensayos clínicos que indican que los individuos con depresión resistente al tratamiento tienen mayor riesgo de muerte tras el IM.

Ansiedad

La ansiedad se ha asociado también a un aumento de la mortalidad cardiaca, aunque las observaciones al respecto son mucho menos concordantes y parecen depender, en parte, de la gravedad de la ECV. Los trastornos de ansiedad como categoría son también mucho más heterogéneos que el TDM y engloban diagnósticos diversos como el trastorno de ansiedad generalizada, la fobia social, la ansiedad fóbica, el trastorno obsesivo-compulsivo y el trastorno por estrés postraumático12. Varios estudios prospectivos han señalado que los trastornos de ansiedad diagnosticados clínicamente, así como el aumento de los síntomas de ansiedad, pueden predecir los eventos EC. Por ejemplo, Janskzy et al27 han examinado recientemente la relación entre cualquier diagnóstico de ansiedad y los posteriores eventos de EC en una muestra de 49.321 varones suecos de 18 a 20 años de edad que fueron objeto de seguimiento prospectivo durante 37 años. Los participantes fueron diagnosticados inicialmente por un psicólogo utilizando una entrevista estructurada y la 8.a revisión de la Clasificación Internacional de Enfermedades. En el seguimiento de 37 años, la presencia de ansiedad se asoció a más del doble de riesgo de EC (razón de riesgos [HR]=2,17) y de IM agudo (HR=2,51). Es interesante señalar que los autores no observaron una asociación significativa entre la depresión y los resultados clínicos de ECV en este estudio. En un metaanálisis de 20 estudios, con la inclusión de 249.846 individuos seguidos durante más de 11 años, Roest et al28 observaron también una relación entre la ansiedad y la EC. Los individuos con ansiedad presentaron unas tasas más altas de EC (HR=1,26) y muerte cardiaca (HR=1,48) tras introducir un control para otros factores basales y conductas de salud.

También hay evidencias de que la ansiedad fóbica puede asociarse a un aumento del riesgo de EC y que este riesgo puede afectar principalmente al gasto cardiaco como consecuencia de arritmias. Watkins et al29 observaron que la presencia de ansiedad fóbica se asociaba a un aumento del riesgo de EC y muerte súbita cardiaca, pero solamente en las mujeres. Albert et al30 presentaron unos resultados similares en las mujeres que participaron en el Nurses’ Health Study. Estos autores realizaron un seguimiento prospectivo de 72.359 mujeres durante 12 años. Observaron que la presencia de ansiedad fóbica, determinada por los síntomas notificados por las propias participantes en el índice de Crisp-Crowne, se asociaba a un aumento del riesgo de muerte súbita cardiaca y de IM mortal, pero no al de IM no mortal.

Aunque la ansiedad parece asociarse a un aumento del riesgo de EC, también se da con frecuencia conjuntamente con depresión. Puede decirse que el estado afectivo negativo, que es un rasgo más general tipificado por las experiencias emocionales negativas, engloba tanto la ansiedad como la depresión. Por consiguiente, varios estudios han intentado examinar los efectos específicos y combinados de estos dos factores psicosociales en cuanto a su relación con los resultados clínicos de la EC. En un estudio de 5.073 holandesas de mediana edad sanas, Denollet et al31 examinaron la relación entre la ansiedad y los resultados de salud, introduciendo un control respecto a la depresión. En la evaluación realizada a los 10 años de seguimiento, observaron que la ansiedad se asociaba a un aumento del 77% en el riesgo de muerte, un aumento de casi 3 veces en el riesgo de EC (HR=2,77) y una tendencia a aumento del riesgo de cáncer de mama. La depresión no se asoció a un aumento del riesgo de muerte o de resultados de salud en este estudio. En varios estudios se ha examinado el riesgo combinado asociado a la depresión y la ansiedad comórbida. Phillips et al32 observaron que los individuos con un trastorno de ansiedad generalizada y depresión tenían mayor riesgo de EC que los individuos con uno solo de estos trastornos, aunque las comorbilidades cardiovasculares resultaron ser el factor predictivo más potente de los resultados de EC en este estudio. En cambio, los datos del estudio Women's Ischemia Syndrome Evaluation indicaron que la depresión y la ansiedad interaccionan en la predicción de los eventos de EC de un modo diferente: las mujeres con depresión y niveles más bajos de ansiedad mostraron un aumento del riesgo de EC, mientras que las mujeres con depresión y mayor ansiedad no presentaron este efecto33. Debe señalarse que varios estudios han indicado que, de hecho, la ansiedad puede reducir el riesgo de EC. Los datos del estudio HUNT, un estudio de base población en más de 60.000 individuos, indicaron que la mayor ansiedad se asociaba a una reducción de las tasas de EC y de mortalidad por todas las causas34. Se han descrito resultados similares en muestras de individuos sin EC en la situación basal35.

Enojo y hostilidad

En un metaanálisis de estudios prospectivos sobre la asociación del enojo y la hostilidad con una futura EC, Chida et al36 observaron que los niveles superiores de enojo y hostilidad se asociaban a peor evolución clínica tanto en poblaciones sanas como en poblaciones cardiacas. En los sujetos sanos en el momento de incorporarse al estudio, los niveles superiores de enojo y hostilidad se asociaron a un riesgo de sufrir una EC un 19% superior (HR=1,19). Los pacientes cardiacos con niveles superiores de enojo y hostilidad presentaban también un riesgo superior, de tal manera que el mayor grado de enojo y hostilidad se asociaba a mal pronóstico cardiaco (HR=1,24). Es interesante señalar que los autores observaron que el riesgo asociado al enojo y la hostilidad en los sujetos sanos era superior en los varones que en las mujeres y que, cuanto mayor era la duración del seguimiento del estudio, mayor era la intensidad de la asociación. Otro estudio más reciente, realizado en mujeres, ha descrito unos resultados similares. Tindle et al37 analizaron esta relación en un estudio prospectivo de 97.253 mujeres que participaron en la Women's Health Initiative y no tenían ECV ni cáncer en el momento de incorporarse al estudio. Observaron que las mujeres con mayores grados de cinismo y hostilidad tenían tasas más altas de EC, mortalidad por EC y mortalidad por todas las causas. La relación del enojo con la ECV puede verse afectada por factores sociales y otros factores moderadores como el estado físico. Por ejemplo, Lampert et al38 observaron que la mayor actividad física y el enojo se asociaban a mayor incidencia de descargas de los cardioversores-desfibriladores implantables en los pacientes cardiacos.

Estrés

La relación entre el estrés psicosocial y la ECV puede considerarse en dos grandes categorías: factores estresantes agudos, o desencadenantes, y estrés crónico. Estos dos tipos de estrés tienen importantes diferencias, debido a la forma en que afectan al sistema cardiovascular y a los posibles mecanismos que pueden contribuir a la producción de manifestaciones clínicas de ECV. El estrés mental agudo influye en la fisiología de la ECV con un aumento del riesgo de arritmias, isquemia miocárdica e IM39, 40 que puede medirse proximalmente con la reactividad fisiológica al estrés mental en un laboratorio y en situaciones de la vida real. Los factores estresantes agudos pueden incluir situaciones como eventos catastróficos (guerras, terremotos, etc.), eventos deportivos intensos (p. ej., la Copa del Mundo de fútbol) o la actividad física aguda (p. ej., ejercicio o actividad sexual). En cambio, los factores crónicos pueden asociarse a la ECV a través de alteraciones fisiológicas crónicas, como la elevación persistente de la presión arterial, factores de la coagulación, etc. Los factores estresantes crónicos pueden incluir el estrés relacionado con el trabajo, la insatisfacción conyugal, factores relativos al vecindario (como el apiñamiento) y una PSE baja.

Estrés agudo

La evidencia basada en estudios descriptivos de la vida real y en modelos animales41 indica que las elevaciones agudas del estrés se asocian a un aumento de la actividad arrítmica. En un modelo K-9 de la reactividad al estrés, Lown et al41, y Matta et al42 han puesto de manifiesto que la inducción de estrés reduce el umbral para las arritmias y aumenta la frecuencia de las arritmias ventriculares. Se ha demostrado que tanto el IM agudo como la muerte súbita cardiaca y las muertes de causa cardiaca aumentan tras los desastres naturales, como terremotos43 y grandes nevadas44, así como con los factores de estrés para la sociedad, como pueden ser acciones militares como la guerra de 1991 en Israel o la semana siguiente a los hechos del 11 de septiembre de 2001. Tras el derrumbe de los edificios del World Trade Center, los eventos arrítmicos aumentaron a más del doble en las semanas siguientes, en comparación con lo observado en las semanas previas al 11 de septiembre y a lo que había ocurrido en las mismas fechas en el año anterior45. Numerosos estudios en los que se han utilizado metodologías similares de casos y controles han observado que factores de estrés agudo como estos (p. ej., el terremoto de San Francisco de 1989, el terremoto de Atenas de 1981 y el terremoto de Hanshin-Awaji en Japón en 1995) aumentan el riesgo de muerte cardiaca en los individuos con ECV46.

Estrés crónico

Hay diversas formas de estrés crónico que parecen aumentar el riesgo de ECV. El estrés relacionado con el trabajo ha sido ampliamente estudiado, y varios metaanálisis previos han intentado cuantificar esta relación. Una de las teorías citadas con mayor frecuencia para explicar esta relación es el modelo de tensión en el trabajo de Karasek47, que propone que la combinación de escaso margen de decisión e intensa exigencia del trabajo es lo que tiene mayor capacidad predictiva de la ECV, mientras que el aislamiento no tiene este efecto. Aunque este patrón específico de tensión en el trabajo no siempre ha predicho los resultados de ECV, otros elementos correlacionados con el estrés laboral se han asociado a un mayor riesgo cardiaco48. Eller et al49 llevaron a cabo un metaanálisis para examinar esta cuestión cuantificando la relación entre múltiples factores psicosociales relacionados con el trabajo y la cardiopatía isquémica. Estos autores observaron que la elevada exigencia psicológica, la falta de apoyo social y la isotensión se asociaban a un aumento del riesgo de cardiopatía isquémica, mientras que el desequilibrio entre esfuerzo y recompensa, la inseguridad laboral y la jornada laboral prolongada no mostraban esta relación. Sin embargo, es preciso señalar que, en este estudio, sólo se pudo generalizar tales efectos a los varones, puesto que son pocos los estudios que han examinado los efectos en las mujeres.

Uno de los estudios más completos que han examinado la asociación entre estrés y resultados clínicos de ECV ha sido el INTERHEART. En dicho estudio de casos y controles, se compararon 11.119 casos y 13.648 controles de 52 países mediante una valoración de los factores de riesgo psicosociales y conductuales, incorporando los datos de pacientes de 262 centros médicos de regiones geográficas diversas. Tras introducir un control respecto a las características demográficas y los factores médicos, los sujetos que presentaron un primer IM mostraron niveles de estrés en el trabajo, estrés en el hogar, estrés general y estrés permanente mayores que los de los controles igualados en cuanto a edad y sexo50. Además, una medida combinada de la función psicosocial, que incluía una medida del estrés percibido, se asoció a un aumento de más de 2,5 veces en la probabilidad de sufrir un IM, lo que es comparable a la asociación observada con la diabetes5.

El estrés de relación parece aumentar también el riesgo de EC en las mujeres casadas o con pareja de hecho. Orth-Gomer et al51 analizaron esta relación en un estudio prospectivo de mujeres con antecedentes de EC que participaron en el Stockholm Female Coronary Risk Study, y observaron que los niveles superiores de estrés de relación se asociaban a un aumento de casi 3 veces en el riesgo de recurrencia de la EC durante un seguimiento de 5 años, una vez tenidos en cuenta los antecedentes y los factores relacionados con la salud. Es interesante observar que, en ese estudio, el estrés relacionado con el trabajo no se asoció a un aumento de los eventos clínicos.

Reactividad cardiovascular al estrés

Se ha estudiado también la reactividad al estrés, que examina las respuestas fisiológicas a factores estresantes de laboratorio estandarizados, como hablar en público o realizar cálculos aritméticos mentales. Las variables cardiovasculares examinadas han sido diversas, pero habitualmente han incluido la presión arterial, la frecuencia cardiaca, la variabilidad de la frecuencia cardiaca o los cambios de la fracción de eyección. En varios estudios se han examinado también los cambios fisiológicos que se producen con el estrés mental como factor predictivo de los posteriores resultados clínicos cardiovasculares, como el grosor de la íntima-media, el desarrollo de hipertensión clínica y la enfermedad aterosclerótica. En un metaanálisis de las respuestas fisiológicas al estrés mental, Chida et al52 observaron que la mayor reactividad y la recuperación más lenta del estrés se asociaban a peores resultados cardiovasculares, y que estas observaciones eran más intensas en relación con el desarrollo de hipertensión y con el mayor grosor de la íntima-media.

El estrés parece ser también un factor predictivo importante de la isquemia miocárdica durante la vida diaria en los pacientes cardiacos. Gabbay et al53 observaron que la actividad física extenuante y las actividades mentales estresantes predecían la isquemia miocárdica. De igual modo, Gullette et al54 observaron que el riesgo relativo de isquemia aumentaba al doble en los pacientes cardiacos durante los periodos en que referían tensiones emocionales, tristeza o frustración. Nuestro grupo ha demostrado asimismo que, en los pacientes que han sufrido un IM, los eventos estresantes registrados en un diario se asociaron a un aumento de la frecuencia cardiaca irregular55.

Se han utilizado paradigmas de laboratorio para estudiar la relación entre el estrés y la isquemia en los pacientes cardiacos56. En estos estudios se han utilizado habitualmente procedimientos de inducción de estrés mental estandarizados, como una tarea mental difícil (p. ej., cálculo mental, laberinto, etc.) o hablar en público. Muchos estudios muestran que la inducción de estrés mental aumenta la isquemia en un 20-55% de los participantes con EC. Aunque parece claro que el estrés mental aumenta la isquemia en los pacientes con EC, está menos claro en qué medida esta inducción aguda predice los eventos coronarios. Varios estudios han indicado que la isquemia inducida por el estrés aporta una información importante acerca del pronóstico cardiaco, puesto que varios trabajos han indicado que la presencia de una isquemia inducida por el estrés mental predice los eventos clínicos en los pacientes con EC. Jiang et al57 observaron que la isquemia inducida por el estrés mental se asociaba a un aumento a casi el triple en el riesgo de eventos cardiacos recurrentes en los pacientes con EC y que el cambio de la fracción de eyección durante el estrés mental era un predictor importante de la supervivencia libre de episodios.

PERSONALIDAD Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Patrón de conducta de Tipo A

Hay varios factores de la personalidad que se han relacionado con un aumento del riesgo de ECV, en especial los tipos de personalidad A y D. La conducta de Tipo A se caracteriza por una ambición intensa, competitividad, urgencia temporal y hostilidad36. Los estudios iniciales indicaron que los sujetos con personalidades de Tipo A tenían mayor riesgo de ECV58, pero estudios posteriores no han respaldado estos resultados y un metaanálisis de estudios prospectivos ha descrito una asociación no significativa entre la personalidad de Tipo A y los eventos de ECV posteriores59. Aunque la relación general entre el perfil de personalidad de Tipo A y los eventos de ECV no ha tenido valor predictivo respecto a posteriores eventos de ECV, parece que el componente de hostilidad de esta estructura de la personalidad sí es un factor predictivo importante del riesgo de ECV59.

Personalidad de Tipo D

En los últimos años, los investigadores holandeses se han centrado en unas características de la personalidad que combinan un estado afectivo negativo con la inhibición social, a lo que han denominado «personalidad de Tipo D». Se cree que los individuos de Tipo D experimentan niveles más crónicos de un desasosiego general, que no son fácilmente detectables puesto que no se expresan. En los pacientes con cardiopatía isquémica, la combinación de una elevada negatividad emocional y una gran inhibición social se ha asociado a un aumento a casi el doble en el riesgo de resultados clínicos cardiacos adversos60, y la asociación entre la personalidad de Tipo D y la ECV parece ser independiente de los factores de riesgo de ECV61. En una revisión de estudios prospectivos en los que se examinó la personalidad de Tipo D y la aparición de eventos de ECV, Denollet et al62. observaron un aumento>2,5 veces en el riesgo de eventos de ECV en sujetos con personalidad de Tipo D, y estos efectos fueron relativamente uniformes en todos los estudios, lo cual indicaría una asociación estable. Además de los Tipos A y D, hay evidencias preliminares que indican que los trastornos de la personalidad del grupo B, que incluyen los trastornos de la personalidad, histriónico, límite, narcisista y antisocial, se asocian también a un aumento del riesgo de ECV, aunque son pocos los estudios que han examinado esta asociación63.

FACTORES SOCIALES Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Apoyo social

Los factores sociales, incluido el apoyo social y la PSE, se han relacionado con los resultados clínicos de ECV. El apoyo social puede actuar como amortiguador contra los eventos vitales negativos y ejercer una función protectora. Se han identificado varias formas de apoyo social en la literatura existente: el apoyo estructural hace referencia a tamaño, tipo y densidad de la red social de un individuo y la frecuencia de contactos que tiene con esa red. El apoyo funcional, al que a veces se denomina apoyo tangible, hace referencia al apoyo proporcionado por la estructura social de un individuo. Ello incluye elementos de apoyo instrumental, económico, de información, valorativo y emocional. En una de las revisiones más completas sobre el apoyo social y la enfermedad cardiaca que se han publicado hasta la fecha, Lett et al64 realizaron una revisión detallada de los estudios publicados en los que se ha examinado la relación entre el apoyo social y la cardiopatía. Los autores observaron que un apoyo social escaso se asociaba a un aumento de 1,5 a 2 veces en el riesgo de ECV tanto en poblaciones sanas como en pacientes cardiacos, y al parecer el apoyo funcional percibido era un factor predictivo del resultado clínico más importante que el apoyo estructural en las poblaciones cardiacas.

Posición socioeconómica

Diversos estudios han demostrado que la PSE está inversamente relacionada con el riesgo de ECV. El estudio Whitehall fue uno de los primeros en poner de relieve que las diferencias sociales se asociaban a diferencias en los eventos cardiacos. Los autores observaron que las diferencias de PSE en el funcionariado británico se asociaban a diferencias en los eventos cardiacos al demostrar que los aumentos progresivos de la PSE se asociaban a un efecto protector contra los resultados de ECV65. Lo más sorprendente de los resultados de este estudio es que ninguno de los grupos de PSE incluidos en el análisis se consideraba correspondiente a un estado de pobreza. Es interesante señalar que hay alguna evidencia de que los factores sociales interaccionan con otros factores psicosociales en la predicción de la EC. Por ejemplo, Merjonen et al66 observaron que la mayor hostilidad se asociaba a la EC únicamente en los varones con PSE inferiores.

MECANISMOS Alteración de la regulación del eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal

La alteración de la regulación del eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal (HHS) está estrechamente ligada a la actividad simpática, y se ha demostrado que se produce en individuos con depresión y otros factores de riesgo psicosociales. La cronicidad de esta estimulación central induce múltiples respuestas fisiopatológicas, como aumento de la actividad del sistema nervioso simpático, que causa elevación de la actividad del sistema autónomo, resistencia a la insulina, hipertensión, respuesta inflamatoria exagerada, activación plaquetaria, disfunción endotelial y efectos somáticos, entre otros6. Se ha demostrado que la depresión en particular da lugar a hipercortisolemia, amortiguación de la actividad del HHS y reducción del control por retroacción67, lo cual puede aumentar a su vez la progresión de la aterosclerosis68. Hay datos preliminares de que la alteración de la regulación del HHS puede asociarse a un aumento del riesgo de muerte por ECV. En un estudio de pacientes psiquiátricos hospitalizados por trastornos del estado de ánimo, Jokinen et al69 observaron que los varones con regulación alterada del eje HHS, determinada mediante una prueba de supresión con dexametasona, tenían mayor probabilidad de fallecer por EC que los pacientes sin esa alteración.

Activación plaquetaria

Se ha demostrado que el aumento de la activación plaquetaria desempeña un papel importante en la patogenia de la ECV, ya que aumenta su progresión70 y predice la ECV incidente en varones aparentemente sanos71. La evidencia acumulada en la última década indica que los factores psicosociales pueden asociarse también a la activación plaquetaria. Aunque se ha demostrado una asociación estrecha entre la activación plaquetaria y la depresión72, 73, la evidencia reciente apunta a que otros factores psicosociales «negativos», como la ansiedad y el estrés mental74, se asocian también a mayor concentración de plaquetas. Zafar et al75 observaron que los adultos con depresión y ansiedad comórbida eran los que tenían concentraciones de plaquetas más altas que los que presentaban uno solo de los dos trastornos. Aschbacher et al76 han observado una actividad plaquetaria elevada tras la realización de tareas agudas de hablar sobre cuestiones interpersonales de contenido emocional, y estas respuestas se mantuvieron de manera uniforme a lo largo de 3 años de seguimiento.

Es interesante señalar que el aumento de la actividad plaquetaria se ha asociado a niveles superiores de depresión tanto en poblaciones sanas73 como en pacientes con ECV77, y ello ha llevado a algunos investigadores a plantear la hipótesis de que una respuesta plaquetaria exagerada pueda ser la causa de la relación entre la depresión y la ECV74. Una de las principales razones para plantear la hipótesis de que la activación plaquetaria pueda explicar en parte la relación entre los factores psicosociales y la ECV es su interrelación con la serotonina, que tiene actividades antiplaquetarias potentes. Además, se ha demostrado que la gravedad de la depresión está correlacionada con las concentraciones plaquetarias y que la mejoría de los síntomas depresivos, ya sea con un tratamiento con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) o con psicoterapia, las reduce78. Los ISRS producen también una inhibición de la captación de serotonina por las plaquetas relacionada con la dosis y pueden reducir el riesgo de eventos de ECV79, aunque la evidencia sobre este efecto protector continúa sin ser concluyente80.

Inflamación

Se ha demostrado que los factores inflamatorios, como la proteína C reactiva (PCR), desempeñan un papel importante en la patogenia y la progresión de la ECV81. Las concentraciones de los marcadores inflamatorios circulantes aportan una información pronóstica importante respecto al riesgo cardiaco, puesto que los valores superiores se han asociado a una mayor incidencia de eventos cardiacos adversos82 y a un aumento de la mortalidad tras introducir un control respecto a factores de riesgo convencionales83.

La relación entre los factores psicosociales y la alteración de la función inflamatoria fue identificada hace mucho tiempo. Las teorías macrofágica84 y de las citocinas85 sobre la depresión fueron algunas de las hipótesis iniciales para explicar que los síntomas depresivos pueden producirse en parte a través de una alteración de la función endocrina. Los niveles superiores de inflamación, incluidos los de interleucina (IL) 6, factor de necrosis tumoral α y PCR, se han asociado a diversos factores psicosociales como una menor PSE, el estrés crónico del trabajo, la tensión de los cuidadores, la adversidad en la fase inicial de la vida, la hostilidad y el aislamiento social86. También hay evidencias diversas de que la depresión se asocia a niveles elevados de inflamación81, y se ha demostrado que la administración de marcadores inflamatorios induce síntomas de fatiga, malestar, letargia, retraso psicomotor, irritabilidad y anorexia87. En un análisis de datos descriptivos de 6.914 varones y mujeres de edades comprendidas entre 18 y 39 años de la National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III, los antecedentes de TDM se asociaron intensamente a PCR elevada81. Los marcadores inflamatorios elevados se han observado también en ancianos del estudio Health, Aging, and Body Composition. En dicho estudio de ancianos sanos de 70-79 años de edad, los valores de IL-6, factor de necrosis tumoral α y PCR fueron más elevados en los pacientes deprimidos88.

En un reciente metaanálisis, Steptoe et al86 examinaron la relación entre el estrés psicológico agudo y los marcadores inflamatorios. La búsqueda bibliográfica de los autores identificó 30 estudios para el análisis. Sus resultados indican que el estrés psicológico agudo se asocia a un aumento de IL-6 e IL-1β y tendencia a asociación con valores más altos de PCR. Sin embargo, también es posible que los niveles inflamatorios elevados se asocien a los eventos cardiacos únicamente después de elevaciones persistentes, por lo que lo observado tras el estrés agudo puede no ser lo mismo que en los estudios de mayor duración. Howren et al89 examinaron la cuestión estudiando en un metaanálisis la relación entre la depresión y varios marcadores inflamatorios, como PCR, IL-1 e IL-6. Esos autores observaron una relación dosis-respuesta entre la depresión y los niveles superiores de inflamación tanto en muestras clínicas como en muestras de la población general, y estas relaciones persistían tras introducir un control para los factores basales y las medicaciones. Además, los autores observaron evidencia de varias relaciones causales entre los síntomas depresivos y la inflamación en el examen de estudios prospectivos. La evidencia obtenida apuntaba a que la depresión podría predisponer a mayor inflamación, que la inflamación podría aumentar los síntomas depresivos y que podría haber una relación bidireccional, aunque el número de estudios prospectivos disponibles no era suficiente para poder extraer resultados concluyentes.

Factores de estilo de vida

Aunque se han propuesto múltiples mecanismos fisiopatológicos para explicar la relación entre los factores psicosociales y la ECV, también es posible que los factores conductuales puedan explicar una parte sustancial de esta relación. Diversos factores psicosociales se han asociado a factores conductuales como la actividad física y la adherencia a la medicación. Además, numerosos estudios han puesto de manifiesto que los factores psicosociales negativos están relacionados con un aumento del consumo de sustancias, como la mayor frecuencia de consumo de cigarrillos, el consumo de alcohol y el consumo de drogas ilegales. Por ejemplo, la depresión se ha asociado con una menor participación en los programas de rehabilitación cardiaca9 y con aumentos de la falta de adherencia, con una relación dosis-respuesta; así, los datos del estudio Heart and Soul indicaron que un 5% de los sujetos no deprimidos, un 7% de los que presentaban una depresión leve y un 14% de los deprimidos referían cierta falta de adherencia a su pauta de medicación90. También es posible que la depresión aumente el tiempo transcurrido entre el inicio de los síntomas y el tratamiento en los pacientes con EC10, 91.

IMPACTO DE LAS INTERVENCIONES PSICOSOCIALES EN LA ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR

Como ya se ha descrito, la asociación entre factores psicosociales y ECV está actualmente bien establecida. En menor medida, se ha estudiado también el efecto beneficioso aportado por la modificación de estos factores de riesgo psicosociales. Múltiples estudios de intervención han intentado examinar si una mejora de la función psicosocial aporta una mejora de los resultados cardiacos y ello ha sido objeto de varias revisiones previas y un análisis Cochrane92, 93, 94, 95, 96. Según se ha indicado en revisiones anteriores92, los efectos de las intervenciones psicológicas han presentado diferencias sustanciales en los distintos estudios, de tal manera que algunos no han descrito ningún efecto beneficioso del tratamiento, mientras que otros han indicado una reducción de hasta un 70% en las tasas de mortalidad con el tratamiento. Linden et al93 examinaron los efectos en la ECV de la psicoterapia aplicada a pacientes cardiacos en un metaanálisis de ensayos de tratamiento. Los ensayos incluidos en su metaanálisis debían contener una intervención predominantemente psicológica o conductual y contaban con al menos un tipo de control para la comparación. Los autores observaron que la psicoterapia se asociaba a una reducción del 28% en la mortalidad en comparación con los controles tras un seguimiento de 2 años. También observaron que los estudios que iniciaban el tratamiento en un plazo de 2 meses tras el evento cardiaco tendían a describir efectos beneficiosos superiores y que los beneficios del tratamiento se apreciaban solamente en los varones.

A pesar de estos resultados positivos, en general, los ensayos controlados amplios y el único análisis Cochrane existente en que se han examinado los efectos del tratamiento sobre variables «duras» de resultados clínicos cardiacos han presentado resultados equívocos. Uno de los estudios más amplios en que se ha examinado esta relación es el ensayo aleatorizado Enhancing Recovery in Coronary Heart Disease Patients (ENRICHD)97, 98. En dicho estudio, se asignó aleatoriamente a los pacientes que habían sufrido un IM y presentaban depresión o tenían escaso apoyo social a un grupo de asistencia habitual o a un grupo con una intervención de terapia cognitivo-conductual (TCC). La TCC se inició en un plazo de varias semanas tras el IM y los pacientes participaron en una mediana de 11 sesiones individuales durante un periodo de 6 meses. Además, los pacientes del grupo de TCC recibieron una terapia de grupo cuando ello resultó factible, y a los que tenían puntuaciones > 24 en la Hamilton Rating Scale for Depression o puntuaciones persistentemente elevadas del BDI se les prescribió también ISRS. El ensayo mostró una mejoría superior en los resultados psicosociales, como una reducción de la depresión y un aumento del apoyo social, en el grupo de tratamiento en comparación con los controles, pero no hubo reducciones superiores en relación con la supervivencia libre de episodios98. Es interesante señalar que se obtuvo también evidencia de que los participantes tratados que tenían una depresión refractaria presentaban mayor riesgo de muerte cardiaca que los sujetos en que se obtuvo mejoría de la depresión99.

El metaanálisis Cochrane mostró también resultados equívocos, con unos beneficios tan sólo moderados de la psicoterapia en cuanto a los eventos de ECV en los adultos con depresión, así como una baja calidad del conjunto de publicaciones existentes. Rees et al92 examinaron los efectos de las intervenciones psicológicas no farmacológicas en la enfermedad cardiaca en ensayos controlados y aleatorizados. Los autores incluyeron en su metaanálisis 36 ensayos, con datos de 12.841 pacientes. Aproximadamente la mitad de esos estudios eran intervenciones de control del estrés y la calidad de los estudios era, en general, mala, con pocos casos de ocultación de la asignación del tratamiento y pocos que obtuvieran datos sobre los factores de riesgo cardiaco modificables. Los resultados no mostraron diferencias entre los grupos en cuanto a mortalidad cardiaca o revascularización, y solamente hubo una pequeña reducción de los reinfartos no mortales. Es de destacar que la mejora en cuanto a los reinfartos no se observó en los dos ensayos más amplios en que se examinó esta variable de valoración y que había evidencia de un sesgo de publicación.

Las intervenciones de control del estrés en los pacientes cardiacos han mostrado resultados algo mejores. En el estudio Stockholm Women's Intervention Trial for Coronary Heart Disease (SWITCHD)100, se incluyó a 257 mujeres asignadas aleatoriamente a una intervención psicosocial en grupo o asistencia habitual tras un evento de ECV (IM, CBAC o intervención coronaria percutánea). La intervención se inició 4 meses después de la hospitalización. Los resultados indicaron que las mujeres del grupo de tratamiento tenían una probabilidad de muerte casi 3 veces menor que las mujeres del grupo de asistencia habitual a lo largo del seguimiento. Aunque son pocos los estudios que han evaluado variables de valoración sustitutivas de la ECV, Blumenthal et al101, 102 realizaron varios ensayos aleatorizados del manejo del estrés y el ejercicio aeróbico en pacientes con ECV y evidencia de isquemia miocárdica inducida por el estrés. En su primer estudio, que fue tan sólo parcialmente aleatorizado (es decir, los pacientes fueron aleatorizados al ejercicio o tratamiento del estrés, mientras que un tercer grupo no aleatorizado recibió la asistencia médica habitual sin ejercicio ni tratamiento del estrés), los resultados indicaron que una intervención de control del estrés de 4 meses reducía la isquemia miocárdica durante una prueba de estrés mental en los pacientes cardiacos, y que los sujetos del grupo de control del estrés tenían una probabilidad de sufrir un evento cardiaco durante el seguimiento menor que los del grupo de asistencia habitual101. El tratamiento de control del estrés se asoció a una reducción del riesgo del 75%; es interesante señalar que el entrenamiento de ejercicio redujo la isquemia inducida por este y se asoció a una reducción del riesgo de alrededor del 30%.

En un segundo estudio plenamente aleatorizado del tratamiento de control del estrés o el ejercicio en pacientes cardiacos, denominado Smart-Heart, se evaluó la isquemia miocárdica durante una prueba de estrés mental y se efectuaron también determinaciones de la función del sistema nervioso autónomo y la función endotelial. Los participantes de los grupos de ejercicio y de control del estrés presentaron mejoras de la calidad de vida medidas con el BDI y el General Health Questionnaire. Los grupos de tratamiento mostraron reducciones de la fracción de eyección inferiores durante el estrés mental, un menor número de anomalías del movimiento de la pared y mejora de la dilatación medida por flujo, en comparación con los sujetos del grupo control. El tratamiento de control del estrés mostró también una mayor mejora en cuanto a la variabilidad de la frecuencia cardiaca.

En varios ensayos se han examinado los efectos de la farmacoterapia antidepresiva en los resultados clínicos de ECV en individuos con depresión103. El estudio SADHART fue un ensayo aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo de 24 semanas de sertralina para el tratamiento del TDM en pacientes hospitalizados por un IM agudo104. Los resultados indicaron una mejoría de los síntomas depresivos en los tratados con sertralina, pero únicamente en los pacientes con una depresión más grave. No hubo diferencias en el conjunto de toda la muestra. El estudio fue un ensayo de seguridad y no tuvo la potencia estadística adecuada para examinar resultados de evolución clínica. En un segundo estudio, se reprodujeron los resultados de seguridad de sertralina en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica en el ensayo SADHART-CHF, aunque la sertralina no redujo los síntomas depresivos en mayor medida que el placebo. Además, en ese estudio se observó que los participantes tratados con sertralina no obtenían mejores resultados clínicos que los pacientes tratados con placebo105.

El estudio MIND-IT del tratamiento antidepresivo en el IM106 mostró resultados similares. En ese ensayo multicéntrico y aleatorizado, se estudió a 320 pacientes tras sufrir un IM, y se los asignó aleatoriamente a un tratamiento antidepresivo con mirtazapina o placebo o el tratamiento habitual. Si los participantes rechazaban el tratamiento inicial o no respondían a él, se les ofrecía el uso de citalopram como intervención de segunda línea. Los resultados no mostraron diferencias entre el grupo de intervención y el grupo control en cuanto a los síntomas depresivos ni en cuanto a los eventos cardiacos106. Al menos un estudio ha comparado los efectos del tratamiento antidepresivo con la psicoterapia en los pacientes cardiacos. En un estudio denominado CREATE, Lesperance et al103 examinaron los cambios de los síntomas depresivos en pacientes con un TDM y una EC. Con el empleo de un diseño de 2×2, se asignó aleatoriamente a los sujetos el empleo de citalopram junto con el manejo clínico, una terapia interpersonal junto con el manejo clínico, el manejo clínico solamente o placebo junto con el manejo clínico durante 12 semanas. Los resultados mostraron que los síntomas depresivos y las tasas de remisión mejoraban significativamente en el grupo de citalopram, mientras que no hubo diferencias en cuanto a la depresión entre la terapia interpersonal (junto con el manejo clínico) y el manejo clínico solo.

Aunque los ensayos individuales han descrito generalmente unos efectos beneficiosos pequeños o equívocos del tratamiento antidepresivo en cuanto a los eventos de ECV, al menos un metaanálisis que combinó resultados de diversos ensayos ha descrito un beneficio asociado al tratamiento. Tal como se ha revisado en otra publicación107, los ensayos han obtenido resultados diversos en cuanto a su efectividad para mejorar los síntomas depresivos, así como en su impacto en los eventos de ECV. Mazza et al107 han realizado recientemente un metaanálisis de los ensayos de ISRS en pacientes con ECV aguda. Los autores observaron que los ISRS tendían a mejorar los síntomas depresivos, aunque esta relación no alcanzaba significación estadística. Sin embargo, observaron que el tratamiento se asociaba a unas tasas de rehospitalización inferiores que con la asistencia habitual.

CONCLUSIONES

Esta revisión parece indicar que los factores psicosociales están relacionados con los resultados clínicos de la ECV. Se ha demostrado que los estados emocionales negativos, los factores de la personalidad y el escaso apoyo social predicen un aumento de la incidencia de ECV y un mayor riesgo de recurrencia de ECV en los pacientes cardiacos. Se han propuesto varios mecanismos fisiopatológicos para explicar esta relación. A pesar de la asociación de los factores psicosociales con los eventos de ECV, en este momento los datos que indican que los cambios de los factores de riesgo psicosociales mejoran los resultados de ECV son escasos.

CONFLICTO DE INTERESES

Ninguno.

Recibido 13 Junio 2011
Aceptado 17 Junio 2011

Autor para correspondencia: Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Duke University Medical Center, Box 3119, DUMC South, Trent Drive, Durham, NC 27710, Estados Unidos. james.blumenthal@duke.edu

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