Revista Española de Cardiología Revista Española de Cardiología
Rev Esp Cardiol. 2003;56:128-36 - Vol. 56 Núm.02 DOI: 10.1157/13043218

Análisis de las diferencias encontradas en la dilatación mediada por flujo según la terapia seguida en pacientes con enfermedad coronaria

Enrique Novo García a, Javier Balaguer a, Eulalia Jiménez a, Alberto García Lledó a, Manuela Caballero a, Manuel Chaparro a

a Sección de Cardiología. Hospital General Universitario de Guadalajara. Guadalajara. España.

Palabras clave

Endotelio. Factores de riesgo. Prevención. Fármacos.

Resumen

Introducción. La dilatación mediada por flujo (DMF) ha sido propuesta como un marcador de enfermedad coronaria. Nuestro objetivo ha sido conocer el grado de DMF en una muestra amplia de enfermos coronarios según la terapia seguida en la práctica clínica. Pacientes y método. Estudiamos a 1.081 pacientes coronarios (edad 68 ± 12; 73% varones) en los que se evaluó la DMF braquial. Según el tratamiento, los pacientes fueron clasificados en 5 grupos (fueron excluidos 416 pacientes con ≥ 2 terapias): grupo A, 81 controles tratados con aspirina; grupo B, 198 con IECA; grupo C, 106 con antagonistas del calcio; grupo D, 145 con bloqueadores beta, y grupo E, 135 tratados con fármacos hipolipemiantes (93% estatinas). Resultados. Mediante ANOVA se analizaron las diferencias entre grupos. Respecto al número de factores de riesgo, los pacientes en tratamiento con IECA (2,44 ± 0,79 frente a 2,14 ± 0,89; p < 0,05) y estatinas (3,45 ± 0,70 frente a 2,14 ± 0,89; p < 0,05) presentaron un mayor número de factores de riesgo que el grupo A y valores más elevados de cLDL (IECA 145,0 ± 33,5 frente a 128,5 ± 32,2 y estatinas 157,8 ± 45,3 frente a 128,5 ± 32,2; p < 0,05). Además, el grupo B presentó valores superiores de glucemia que el grupo control (123,4 ± 32,2 frente a 114,7 ± 33,7; p < 0,05). La edad fue inferior en el grupo control que en el resto de grupos terapéuticos (p < 0,05). La DMF fue superior respecto el grupo control sólo en el grupo de tratamiento con IECA (3,42 ± 6,01 frente a 0,82 ± 6,04; p < 0,05). Mediante regresión logística multivariante se encontró que el tratamiento tanto con IECA como con estatinas (p < 0,05) es un predictor independiente de una DMF > 4%. Conclusión. El tratamiento con IECA o estatinas es predictor de una mejor dilatación mediada por flujo en pacientes coronarios en la práctica clínica.

Artículo

INTRODUCCIÓN

Desde que se confirmó el papel del endotelio como órgano esencial en el control de la hemostasia y el tono vascular1-3, múltiples pruebas han confirmado su papel central en el desarrollo del proceso aterosclerótico4,5. Sabemos que los pacientes con enfermedad coronaria (EC) presentan peores indicadores de función endotelial y conocemos el papel de cada factor de riesgo como determinante de disfunción endotelial6-10. Ésta se ha asociado a fenómenos de adhesión e infiltración celular y de partículas lipoproteínas de baja densidad (LDL) oxidadas implicadas en el proceso de desarrollo de la EC11 siendo factores implicados, además, en su inestabilización12. El endotelio cumple funciones de control de la coagulación y agregación plaquetaria, cuya activación se relaciona con la aparición de complicaciones coronarias13. Los pacientes con acontecimientos coronarios agudos presentan disfunción endotelial más avanzada que los enfermos coronarios estables14. Esto explicaría que en dos recientes estudios de seguimiento la disfunción endotelial se asociara a un mayor riesgo de complicaciones coronarias15,16.

Las medidas preventivas se centran en el control de los factores de riesgo, como sugiere el Framingham Heart Study17. Ensayos de intervención en prevención secundaria, principalmente con estatinas y en menor medida con IECA y antagonistas del calcio, han demostrado una mejoría pronóstica18-20, y algunas de estas terapias pueden mejorar el grado de función endotelial21,22. La dilatación mediada por flujo (DMF) es un método no invasivo, cómodo y económico23 que puede acercarnos al estado de la función endotelial periférica y, además, presenta correlación con la función endotelial coronaria24. Nuestra intención es conocer el grado de DMF que presentan los pacientes coronarios en la práctica clínica según la terapia farmacológica seguida.

PACIENTES Y MÉTODO

Pacientes

Entre enero de 1997 y marzo del 2001 estudiamos a 1.081 pacientes con una edad 68 ± 12 años, siendo el 73% varones diagnosticados de EC por angiografía coronaria, antecedentes de infarto de miocardio previo, angina inestable o angina de pecho estable con pruebas de isquemia miocárdica positivas según las definiciones utilizadas en otros estudios25-27. Los pacientes fueron reclutados sin límite de edad, de manera no seleccionada y consecutiva, entre aquellos referidos para la realización de un ecocardiograma. Excluimos a los enfermos en situación terminal por insuficiencia cardíaca no controlada, infecciones graves intercurrentes o insuficiencia renal avanzada, así como a los que no podían precisar la historia clínica de factores de riesgo o terapias seguidas.

Mediante una encuesta se recogieron los factores de riesgo, entre los que se incluían: sexo varón o menopausia, edad, tabaquismo, hipertensión arterial, diabetes mellitus, hipercolesterolemia e historia familiar coronaria prematura (varón < 55 años o mujer < 65 años) y obesidad (IMC > 30 kg/m²). Confirmamos el tratamiento seguido en al menos los 7 días previos a la realización de la prueba, pues el objetivo del estudio era confirmar la influencia de las medidas farmacológicas en el grado de función endotelial. Por ello, fueron exluidos 416 pacientes que seguían terapia con fármacos de dos o más grupos diferentes. Posteriormente, según el tratamiento seguido, fueron clasificados en 5 grupos: el grupo A incluyó a 81 pacientes control en tratamiento con aspirina u otro antiagregante plaquetario y medidas higiénicas recomendadas en el paciente coronario; el grupo B estaba constituido por 198 pacientes tratados con IECA; en el grupo C fueron incluidos 106 pacientes que recibían antagonistas del calcio; el grupo D incluyó a 145 pacientes con bloqueadores beta, y el grupo E estuvo formado por 135 pacientes tratados con hipolipemiantes, inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) en el 93%.

Estudio de la dilatación mediada por flujo

Los exámenes se efectuaron por la mañana, en ayunas, en condiciones de temperatura estables, con reposo supino previo durante 10 min como mínimo y sin suspender la medicación seguida. La función endotelial se evaluó según una técnica previamente validada23,24,28,29. Se visualizó la arteria braquial con un transductor de 9,5 MHz de alta resolución a través de un ecógrafo Sonotron VingMed CMF800. En todos los pacientes se identificó en la fosa antecubital derecha un segmento no tortuoso y se marcó su localización. Tras optimizar la imagen en profundidad y ganancia se obtuvieron imágenes basales. Con posterioridad inflamos un manguito de presión al menos 3 cm por encima del punto de análisis, 60 mmHg por encima de la presión arterial sistólica y se mantuvo durante 3 min. Obtuvimos el incremento porcentual inmediato de la velocidad del flujo hiperémico y las imágenes de la arteria braquial un minuto después de descomprimir el manguito. A los 10 min de recuperar el diámetro basal se administraron 200 μg de nitroglicerina sublingual y se midió el diámetro de la arteria braquial a los 3 min. Se calculó el valor medio de 5 determinaciones. La DMF fue utilizada como índice de dilatación dependiente del endotelio y la dilatación mediada por nitroglicerina (DMN) representó la dilatación independiente del endotelio. La medición del diámetro arterial braquial se llevó a cabo coincidiendo con la onda R del ECG. En nuestro laboratorio, la variabilidad intraobservador para las determinaciones del diámetro arterial braquial fueron del 0,09 ± 0,06%, interobservador del 0,13 ± 0,08% y la variabilidad para la DMF intraobservador del 2,8 ± 1,54%.

Estudio de laboratorio

En las 2 semanas previas o posteriores a la inclusión se analizaron el perfil lipídico (colesterol total, triglicéridos, cHDL y cLDL) y las cifras de glucemia.

Análisis estadístico

Las variables fueron descritas como media ± DE para las numéricas continuas y por proporciones para las categóricas. Las diferencias entre grupos independientes terapéuticos para variables no categóricas se analizaron mediante análisis de variancia (one-way ANOVA) y para variables categóricas la diferencia de proporciones por χ². El análisis multivariante se llevó a cabo según regresión logística para encontrar predictores independientes de variables categóricas y mediante regresión lineal múltiple stepwise para variables numéricas continuas. Se consideró estadísticamente significativo un valor de p < 0,05.

RESULTADOS

Características de los pacientes

Se observó EC crónica en 447 pacientes (67,2%), de los cuales 215 (32,3%) habían sido diagnosticados de infarto de miocardio antiguo, 71 (10,7%) de revascularización coronaria por bypass coronario o 139 (20,9%) por angioplastia percutánea, y 124 (18,6%) de angina crónica estable (tabla 1). Presentaban EC aguda de menos de 2 semanas de evolución 218 pacientes (32,8%), 108 (16,2%) angina inestable, 36 (5,4%) infarto sin onda Q y 79 (11,9%) infarto agudo de miocardio con onda Q. Tenían antecedentes de accidente cerebrovascular 45 pacientes (6,8%) y enfermedad vascular periférica aterosclerótica 29 (4,4%). Las diferencias entre grupos se presentan en la tabla 1. Frente al grupo control, los pacientes con infarto de miocardio antiguo seguían más frecuentemente tratamiento con IECA o antagonistas del calcio (p < 0,05), los sometidos a revascularización percutánea con antagonistas del calcio (p < 0,05) y en los diagnosticados de angina estable era más habitual el tratamiento con antagonistas del calcio, bloqueadores beta e hipolipemiantes (p < 0,05). En los pacientes con angina inestable predominaba el tratamiento con bloqueadores beta o antagonistas del calcio, en el infarto agudo sin onda Q con antagonistas del calcio y en el infarto agudo con onda Q con IECA y bloqueadores beta (p < 0,05).

Las características de cada grupo terapéutico y del grupo total respecto al perfil de riesgo de los pacientes se presentan en la tabla 2. Los pacientes que siguen terapias farmacológicas, especialmente en los grupos de tratamiento con IECA, antagonistas del calcio o estatinas, tienen una edad más avanzada, son más frecuentemente mujeres, diabéticos, dislipémicos o hipertensos y con perfiles lipídicos más adversos.

Los fármacos incluidos en cada grupo y las dosis empleadas se presentan en la tabla 3.

Análisis de la función endotelial. Diferencias entre grupos

Encontramos que la DMF en todos los grupos de tratamiento presentaba valores superiores a los del grupo A. Esta diferencia sólo resultó significativa en el grupo de IECA (3,42 ± 6,01 frente a 0,82 ± 6,04; p < 0,05) y casi estadísticamente significativa en el grupo con terapia hipolipemiante (2,08 ± 5,28 frente a 0,82 ± 6,04; p = 0,08). En los grupos con antagonistas del calcio y bloqueadores beta las diferencias no fueron significativas (p > 0,10). Respecto a la dilatación independiente del endotelio (DMN), no encontramos diferencias significativas entre los grupos. El diámetro arterial braquial y el incremento de velocidad de flujo fueron superiores en todos los grupos de tratamiento frente al grupo control, y la velocidad de flujo fue más elevada, además, en los grupos tratados con antagonistas del calcio y bloqueadores beta frente a los tratados con IECA o estatinas (tabla 4).

Aunque la DMF es una variable continua y cualquier punto de corte es artificioso, nos propusimos por interés práctico buscar un corte que se relacionase con un mayor riesgo coronario. Éste, en teoría, constituiría el objetivo de prevención a cumplir. Hasta el momento, la escala de riesgo de Framingham, obtenida como la puntuación suma según el perfil de factores de riesgo, es la mejor cuantificación del riesgo coronario en pacientes no ateroscleróticos17. Nuestro grupo30,31 había analizado una muestra amplia de pacientes no coronarios con diferentes factores de riesgo, encontrando una correlación significativa de la escala de Framingham con la DMF, lo que sugería su validez como índice de riesgo cardiovascular. Según las tablas de Framingham, un valor mayor de 21 puntos corresponde a un riesgo coronario ≥ 20% a 10 años, considerado moderado-alto (equivalente al de un enfermo coronario estable)17,32. Éste se extrapolaba con una DMF del 4% (fig. 1) y nos pareció lógico establecerlo como punto de corte de riesgo coronario. Otro argumento para establecer este punto fue que otros grupos, como el de Schroeder et al33, encontraron un valor similar de DMF < 4,5% predictor de EC en pacientes con sospecha clínica remitidos a coronariografía. Al analizar el porcentaje de pacientes que conseguían una DMF > 4% encontramos que tanto el grupo B (n = 98; 49,5%) como el grupo E (n = 48; 35,6%) superaron significativamente el objetivo por encima del grupo A (n = 15; 18,5%; p < 0,05), al contrario que los pacientes de los grupos C (n = 30; 28,3%) y D (n = 39; 26,9%) (p > 0,05) (fig. 2).

Fig. 1. Correlación de la escala de riesgo de Framingham y la DMF. El grado de función endotelial valorado por DMF (%), equivalente a un riesgo coronario a 10 años mayor del 20%, (puntuación ≥ 21) es aproximadamente del 4%.

Fig. 2. Porcentaje de pacientes que alcanzan el objetivo de prevención DMF > 4%. *p < 0,05 frente al grupo A.

Predictores independientes del grado de función endotelial

Analizamos mediante regresión lineal múltiple los predictores del grado de DMF, incluyendo en el modelo de análisis, además del tratamiento, el perfil de factores de riesgo que indudablemente influye en el grado de función endotelial (tabla 5). Encontramos que los tratamientos con IECA (β = 0,116; p = 0,039) y estatinas (β = 0,167; p = 0,010) constituían predictores independientes del grado de función endotelial. Mediante regresión logística múltiple analizamos los predictores de una DMF > 4%, incluyendo las mismas variables que en el modelo previo (tabla 6). El tratamiento con IECA aumentaba la probabilidad de normalizar la función endotelial (DMF > 4%) en un 63,21% (odds ratio [OR] = 1,63; IC del 95%, 1,13-3,4; p = 0,0145) y los fármacos hipolipemiantes en un 189,27% (OR = 2,89; IC del 95%, 1,28-6,55; p = 0,0109). Otros predictores independientes del grado de función endotelial fueron la edad (β = -­0,208; p = 0,01), el hábito tabáquico (β = ­-0,124; p = 0,021), la hipertensión arterial (β = ­-0,133; p = 0,015), el sexo femenino (β = 0,222; p = 0,015) y la menopausia (β = ­-0,359; p = 0,000). Sin embargo, sólo la edad (OR = 0,95; IC del 95%, 0,9306-0,9788; p = 0,0003), aparte de los tratamientos indicados, fue un predictor independiente de una DMF > 4%.

DISCUSIÓN

Conocer el estado de la función endotelial podría constituir un arma interesante en el tratamiento del enfermo coronario en la práctica clínica. Se estudia por técnicas invasivas que valoran la respuesta vasodilatadora a la acetilcolina5,6. Se han propuesto técnicas alternativas que valoran la vasodilatación arterial periférica con estímulos, como el shear stress hiperémico o el frío, que se supone mediada por el endotelio. Esta suposición se basa en la alteración demostrada en situaciones de riesgo cardiovascular y su correlación con las mediciones por técnicas invasivas24. Sin embargo, desconocemos los mecanismos que median la DMF y si realmente medimos el estado del endotelio. Existen canales de potasio activados por calcio que se abren en respuesta al shear stress hiperpolarizando la célula endotelial y activando por calcio la óxido nítrico sintetasa endotelial (eNOS)34-36. En ratas con déficit de eNOS, la DMF se mantiene normal por prostanoides derivados del endotelio y se altera con indometacina37. Dada la amplia bibliografía que considera la DMF dependiente del endotelio, decidimos utilizarla como método de aproximación al estado de la función endotelial.

Comentario a los resultados

Los datos encontrados sobre el efecto del tratamiento en la DMF son compatibles con los de la bibliografía. El efecto neutro de los antagonistas del calcio sobre la función endotelial confirma los resultados del estudio BANFF38 y podría explicar que, a las dosis habituales, no consiguen demostrar una disminución de los acontecimientos coronarios a pesar de frenar aparentemente la progresión aterosclerótica39-41. Si bien los bloqueadores beta parecen mejorar la función endotelial por sus efectos antihipertensivos directos42, bloqueo alfaadrenérgico43, antioxidante44 o mejorar directamente la función eNOS45, los datos aún son contradictorios e insuficientes46. En nuestro caso tampoco se confirma ningún efecto claro sobre la DMF. Con independencia de sus efectos sobre la DMF, en la actualidad es indiscutible la acción preventiva de los bloqueadores beta en relación con mecanismos independientes de su efecto sobre la función endotelial.

Los IECA sí han conseguido demostrar claros beneficios sobre la función endotelial21,38, así como una disminución de los acontecimientos coronarios20. A diferencia del estudio BANFF, y aunque no hemos llevado a cabo un análisis diferencial entre distintos IECA, el efecto favorable parece presentarse de manera global en el grupo, a pesar de que se han publicado resultados dispares de la acción de los IECA sobre la función endotelial. Es posible que ésta dependa de su liposolubilidad, dando lugar a diferentes bloqueos de la ECA tisular21,38. Nuestros resultados sugieren que, en la población heterogénea global con EC, los IECA como grupo ofrecen un efecto beneficioso sobre la DMF. Esto podría concordar con la presencia de resultados clínicos favorables en ensayos aleatorios con diferentes IECA en pacientes con infarto de miocardio previo47,48.

Los hipolipemiantes, sobre todo las estatinas, han demostrado ampliamente18,19 mejorar el pronóstico en pacientes coronarios, y constituyen la piedra angular de las medidas de prevención secundaria. Han demostrado un efecto normalizador de la función endotelial en pacientes con hipercolesterolemia49,50 y con enfermedad coronaria con o sin hipercolesterolemia51. Incluso un estudio reciente con pravastatina (RECIFE)22 en pacientes coronarios agudos demuestra un beneficio a corto plazo en la DMF, paralelamente al efecto sobre los lípidos, los factores hemostásicos y las concentraciones de endotelina. Asimismo, concuerda con los efectos beneficiosos demostrados en pacientes tratados de manera temprana con dosis elevadas de estatinas52 tras presentar un síndrome coronario agudo. Casi un tercio de nuestros pacientes presentaban EC aguda de menos de 2 semanas de evolución y, al contrario que el estudio RECIFE, que evaluó la DMF a las 6 semanas, encontramos un efecto beneficioso más temprano con IECA o estatinas, independientemente de sus efectos antihipertensivos o hipolipemiantes tardíos. En el análisis univariante, las estatinas conseguían un efecto normalizador menos potente que los IECA en la DMF; al ajustarlo por otras variables, el tratamiento hipolipemiante demostró un efecto beneficioso independiente. Sabemos, según datos del estudio JADE, que en España sólo el 14,7% de los pacientes coronarios presentaban concentraciones adecuadas de cLDL53. Existe una baja indicación de fármacos hipolipemiantes, y cuando se instauran, raramente se alcanzan los objetivos terapéuticos. Nuestros datos indican que las cifras de colesterol total (235 mg/dl) y LDL (158 mg/dl) en el grupo de tratamiento hipolipemiante eran superiores a las del resto de los grupos. Según los resultados de los ensayos CARE18 y LIPID19, sabemos que para conseguir un descenso significativo en el riesgo cardiovascular debemos iniciar el tratamiento con estatinas ante valores de cLDL de 130 mg/dl. Aparte de estos parámetros, adoptados de modo general por todos los programas de prevención secundaria32,54,55, no disponemos de otros instrumentos para dirigir las medidas preventivas. Un paso adelante para optimizar las medidas preventivas podría ser una aproximación al riesgo individual valorando la función endotelial.

Limitaciones del estudio

La disfunción endotelial se ha relacionado con el desarrollo de EC y sería un parámetro lógico que podría dirigir las medidas preventivas. Sin embargo, aunque recientes estudios reducidos parecen confirmar que la disfunción endotelial coronaria valorada por técnicas invasivas puede constituir un predictor de complicaciones cardiovasculares15,16, en la actualidad no existen datos que confirmen que la disfunción endotelial periférica, valorada como DMF, sea un indicador de riesgo. No podemos concluir que un tratamiento que mejore la DMF prediga un mejor pronóstico hasta conocer los resultados de estudios en marcha que confirmen el papel pronóstico de este parámetro.

Otra limitación con la que nos encontramos es la heterogeneidad obligada que tiene toda muestra amplia de pacientes coronarios, con diferencias en la intensidad de la enfermedad aterosclerótica y el perfil de riesgo, que limitan la comparación entre grupos. Para comparar las diferencias en la DMF según el tratamiento debería conocerse la situación basal. Sin embargo, nuestro estudio sólo pretende conocer el resultado de las medidas terapéuticas iniciadas por los cardiólogos sobre la DMF en la práctica clínica. Dadas la amplia gama de fármacos usados en la práctica y la heterogeneidad clínica del enfermo coronario, necesitábamos una muestra muy amplia de pacientes. Resultaba éticamente imposible suspender el tratamiento que seguían por indicación de su médico para valorar la DMF basal y, con posterioridad, reiniciarlo. Sabemos que, globalmente, los enfermos coronarios presentan una disfunción endotelial de grado similar, con independencia de la situación clínica del paciente. De hecho, pacientes ateroscleróticos coronarios y pacientes con angina sin lesiones coronarias presentan grados similares de disfunción endotelial56. Además, corregimos este sesgo mediante análisis multivariante ajustando el efecto del tratamiento con el perfil de factores de riesgo, que sí parece relacionarse con el grado de disfunción endotelial basal31. Por ello, creemos que estas limitaciones metodológicas sólo restan parcialmente validez y nunca interés a nuestros resultados. Además, los pacientes en tratamiento farmacológico, especialmente con IECA, antagonistas del calcio y estatinas, presentaban un mayor número de acontecimientos cardíacos previos y un perfil de factores de riesgo más adverso que el grupo control, lo que confirmaría aún más su efecto beneficioso. Aunque en el análisis univariante el efecto de IECA sobre la función endotelial fue superior al del tratamiento con estatinas y claramente superior a los otros 2 grupos de tratamiento y control, al ajustar con el nivel de riesgo, el beneficio adjudicable al tratamiento con IECA existía, pero era inferior al obtenido con terapia hipolipemiante. Por último, el estímulo vasodilatador es el aumento de la velocidad de flujo, y éste fue superior en los pacientes que seguían tratamiento con bloqueadores beta o antagonistas del calcio, lo que confirma aún más las diferencias encontradas en la DMF a favor de los IECA y las estatinas.

Otra limitación es la variabilidad en los resultados obtenidos en la DMF. Los valores de la DMF y la DMN en nuestra muestra pueden revelar diferencias en valor absoluto con las presentadas por otros autores. Esto se puede explicar por los diferentes intervalos de isquemia de 3-5 min, las dosis de nitroglicerina administrada (200-800 μg) y el tiempo hasta la recogida de las imágenes tras la hiperemia o nitroglicerina57, según algunos estudios. Además, las muestras de pacientes pueden ser heterogéneas entre las distintas publicaciones y la mayoría incluye a pacientes de menor riesgo que la nuestra. Esta variabilidad explicaría la ausencia de puntos de corte para considerar la DMF patológica, por lo que derivamos una valor del 4% basándonos en nuestra experiencia previa31. Además, ha obligado recientemente a la introducción de guías para su realización con el fin de intentar uniformizar los resultados29.

Aportaciones del estudio

Hemos confirmado la posibilidad de aplicar, en la práctica clínica, una técnica de aproximación al estado de la función endotelial. Si bien los datos actuales no confirman la utilidad pronóstica de la DMF, es posible que en un futuro pueda ser un instrumento para el seguimiento de los enfermos coronarios. En este caso, nuestros datos indican su utilidad para controlar el efecto de las terapias empleadas.

CONCLUSION

El análisis de la DMF es una técnica factible y de control en el seguimiento de los enfermos coronarios. A pesar de las limitaciones comentadas, el tratamiento con IECA y estatinas es la medida farmacológica que más normaliza la DMF, en la práctica clínica, en los enfermos coronarios.

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Correspondencia: Dr. E. Novo García.
Dr. Laina Serrano, 20 B, 1.o C. 19002 Guadalajara. España.
Correo electrónico: enovog@medynet.com"> enovog@medynet.com

Bibliografía

1. Furchgott RF, Zawadzki JV. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle of acetylcoline. Nature 1980;288:373-6.
Medline
2. Yanagisawa M, Kurihara H, Kimure S, Tomobe Y, Kobayashi M, Mitsui Y, et al. A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells. Nature 1988;332:411-5.
Medline
3. Roldan Schilling V, Marín Ortuno F, Pineda Rocamora J, Climent Paya VE, Martínez Martínez JG, Marco Vera P, et al. Marcadores de hipercoagulabilidad y daño endotelial en pacientes con disfunción sistólica de origen isquémico. Rev Esp Cardiol 2001;54:1155-60.
Medline
4. Zeiher AM, Drexler H, Wollschlager H, Just H. Modulation of coronary vasomotor tone in humans: progressive endothelial disfunction with different early stages of coronary atherosclerosis. Circulation 1991;83:391-401.
Medline
5. Arbustini E, Grasso M, Diegoli M, Bellini O, Ghio S, De Servi S, et al. Morphologic changes induced induced by acetylcholine infusion in normal and atherosclerotic coronary arteries. Am J Cardiol 1993;71:1382-90.
Medline
6. Vita JA, Treasure CB, Nabel EG, McLenachan JM, Fish RD, Yeung AC, et al. Coronary vasomotor response to acetylcholine relates to risk factors for coronary artery disease. Circulation 1990;81:491-7.
Medline
7. Casino PR, Kilcoyne CM, Quyyumi AA, Hoeg JM, Panza JA. Investigation of decreased availability of nitric oxide precursor as the mechanism responsible for impaired endothelium-dependent vasodilation in hypercholesterolemic patients. J Am Coll Cardiol 1994;23:844-50.
Medline
8. Juanatey JR, Ezquerra EA, Vidal JV, Caro JL, Acuna JG, Maqueda IG. Impacto de la hipertensión en las cardiopatías en España. Estudio CARDIOTENS 1999. Rev Esp Cardiol 2001;54:139-49.
Medline
Articulo
9. Celermajer DS, Sorensen KE, Spiegelhalter DJ, Georgakopoulos D, Robinson J, Deanfield JE. Aging is associated with endothelial dysfunction in healthy men years before the age-related decline in women. J Am Coll Cardiol 1994;24:471-6.
Medline
10. Davis JW, Shelton L, Eigenberg DA, Hignite CE, Watanabe IS. Effects of tobacco and non-tobacco cigarrette smoking on endothelium and platelets. Clin Pharmacol Ther 1985;37:529-33.
Medline
11. Flavahan NA. Atherosclerosis or lipoprotein-induced endothelial dysfunction: potential mechanisms underlying reduction in EDRF/ nitric oxide activity. Circulation 1992;85:1927-38.
Medline
12. Moreno PR, Falk E, Palacios IF, Newell JB, Fuster V, Fallon JT. Macrophage infiltration in acute coronary syndromes. Implications for plaque rupture. Circulation 1994;90:775-8.
Medline
13. Thompson SG, Kienast J, Pyke SD.M, Haverkate F, Van de Loo JCW. Hemostatic factors and the risk of myocardial infarction or sudden death in patients with angina pectoris. N Engl J Med 1995;332:635-41.
Medline
Articulo
14. Novo E, Balaguer J, Jiménez ME, Chaparro M, García Lledó A, Urgel C, et al. Relación de la función endotelial con la aparición de complicaciones coronarias agudas. Rev Esp Cardiol 1998;51 (Supl 5):79.
Medline
15. Al Suwaidi J, Hamasaki S, Higano ST, Nishimura RA, Holmes DR, Lerman A. Long-term follow up in patients with small coronary artery disease and endothelial disfunction. Circulation 2000;101: 948-54.
Medline
16. Schachinger V, Britten MB, Zeiher AM. Prognostic impact of coronary vasodilatador dysfunction on adverse long-term outcome of coronary Heart disease. Circulation 2000;101:1899-906
Medline
17. Anderson KM, Wilson PW.F, Odell PM, Kannel WB. Framingham Heart Study. National Heart, Lung and Blood Institute, American Heart Association. Circulation 1991;83:356-62.
Medline
18. Sacks F, Pfeiffer M, Moye L, Rouleau J, Rutherford J, Cole T, et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients average cholesterol events (The CARE Study). N Engl J Med 1996;335:1001-9.
Medline
Articulo
19. The long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med 1998;339:1349-57.
Medline
Articulo
20. Yusuf S, Sleinght P, Pogue J, Bosch J, Davies R, Dagenais G. The HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) Study Investigators: effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med 2000;342:145-53.
Medline
Articulo
21. Mancini GB.J, Henry GC, Macaya C, O'Neill BJ, Pucillo AL, Carere RG, et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition with quinapril improves endothelial vasomotor dysfunction in patients with coronary artery disease: the TREND study. Circulation 1996;94: 258-65.
Medline
22. Dupuis J, Tardif JC, Cernacek P, Théroux P. Cholesterol reduction rapidly improves endothelial function after acute coronary syndromes. The RECIFE (Reduction of Cholesterol in Ischemia and Function of the Endothelium) trial. Circulation 1999;99: 3227-33.
Medline
23. Celemajer DS, Sorensen KE, Gooch VM, Spiegelhalter DJ, Miller OI, Sullivan ID, et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet 1992;340:1111-5.
Medline
24. Anderson TJ, Uehata A, Gerhard MD, Meredith IT, Knab S, Delagrange D, et al. Close relationship of endothelial function in the human coronary and peripheral circulations. J Am Coll Cardiol 1995;26:1235-41.
Medline
Articulo
25. Furberg CD, Byington RP, Crouse JR, Espeland MA. Pravastatin, lipids, and major coronary events. Am J Cardiol 1994;73: 1133-4.
Medline
26. Theroux P, Fuster V. Acute coronary syndromes: unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction. Circulation 1998;97: 1195-206.
Medline
27. The CAPRIE Steering Committee. A randomized, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events. Lancet 1996;348:1329-39.
Medline
Articulo
28. Hornig B, Arakawa N, Haussmann D, Drexler H. Differential effects of quinaprilat and enalaprilat of endothelial function of conduit arteries in patients with chronic heart failure. Circulation 1998;98:2842-8.
Medline
29. Correti M, Anderson T, Benjamín E, Celermajer D, Charbonneau F, Creager M, et al. Guidelines for the ultrasound assessment of endotelial-dependent flor-mediated vasodilatation of the brachial artery. J Am Coll Cardiol 2002;39:257-65.
Medline
30. Novo E, Balaguer J, Jiménez ME, Chaparro M, García Lledó A, García Segovia J, et al. Determinant factors of endothelial function in a mediterranean population with a low prevalence of coronary artery disease [abstract]. Eur Heart J 1999;20:417.
31. Novo E, Balaguer J, Jiménez ME, Chaparro M, García Lledó A, García Segovia J, et al. Determinant factors of endothelial function in a mediterranean population with a low prevalence of coronary arterial disease. International Proceedings Division. Italy­MediMond: Monduzzi Editore, 1999.
32. Wood D, De Backer G, Faergeman O, Graham I, Mancia G, Pyörälä K. Prevention of coronary heart disease in clinical practice. Recommendations of the Secont Joint Task Force of European and other Societies on Coronary Prevention. Eur Heart J 1998;19: 1434-503.
Medline
Articulo
33. Schroeder S, Enderle M, Ossen R, Meisner C, Baumbach A, Pfohl M, et al. Noninvasive determination of endothelium-mediated vasodilatation as a screening test for coronary artery disease: Pilot study to assess the predictive value in comparison with angina pectoris, exercise electrocardiography, and myocardial perfusion imaging. Am Heart J 1999;138:719-31.
34. Cooke JP, Rossitch E, Andon NA, Loscalzo J, Dzau VJ. Flow activates an endotelial potassium channel to release an endogenous nitrovasodilator. J Clin Invest 1991;88:1663-71.
Medline
35. Olesen SP, Clapham DE, Davies PF. Haemodinamic shear stress activates a K+ current in endotelial cells. Nature 1988;331:168-70.
Medline
36. Joannides R, Haefeli WE, Linder L, Richard V, Bakkali EH, Thuillez C, et al. Nitric oxide is responsible for flow-dependent dilatation of human peripheral conduit arteries in vivo. Circulation 1995;91:1314-9.
Medline
37. Sun D, Huang A, Smith CJ, Stackpole CJ, Connetta JA, Shesely EG, et al. Enhanced release of prostaglandins contributes to flow-induced arteriolar dilation in eNOS knockout mice. Cir Res 1999;85:288-93.
38. Anderson TJ, Elstein E, Haber H, Charbonneau F. Comparative study of ACE-inhibition, angiotensin II antagonism, and calcium channel blockade on flow-mediated vasodilation in patients with coronary disease (BANFF study). J Am Coll Cardiol 2000;35:60-6.
Medline
Articulo
39. Lichtlen PR, Hugenholtz PG, Rafflenbeul W, Hecker H, Jost S, Deckers JW. INTACT Group Investigators. Retardatiom of angiographic progression of coronary artery disease by nifedipine. Results of the International Nifedipine Trial on Antiatherosclerotic Therapy (INTACT). Lancet 1990;335:1109-13.
Medline
40. Pitt B, Byington RP, Furberg CD, Hunninghake DB, Mancini GB, Miller ME, et al. PREVENT investigators. Effect of amlodipin on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. Circulation 2000;102:1503-10.
Medline
41. Brown MJ, Palmer CR, Castaigne A, De Leeuw PW, Mancia G, Rosenthal T, et al. Morbidity and mortality in patients randomised to double-blind treatment with a long-acting calcium-channel blocker or diuretic in the International Nidedipine GITS Study: Interventional as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT). Lancet 2000;356:366-72.
Medline
Articulo
42. Von Zur Muhlen B, Millgard J, Lind L. Divergent effect of different beta-blocking agents on endothelium-dependent vasodilatation in the human forearm. Blood Press 2000;9:287-92.
Medline
Articulo
43. Julios BK, Vassalli G, Mandinov L, Hess OM. Alpha-adrenoceptor blockade exercise-induced vasoconstriction of stenotic coronary arteries. J Am Coll Cardiol 1999;33:1499-505.
Medline
Articulo
44. Yue TL, Wang X, Gu JL, Ruffolo RR Jr, Feuerstein GZ. Carvedilol prevents low-density lipoprotein enhanced monocyte adhesion to endotelial cells by inhibition of LDL oxidation. Eur J Pharmacol 1995;29:585-91.
Articulo
45. Ritter JM. Nebivolol: endothelium-mediated-vasodilating effect. J Cardiovasc Pharmacol 2001;38(Suppl 3):S13-6.
Medline
46. Taddei S, Virdis A, Ghiadoni L, Sudano I, Salvetti A. Effects of antihypertensive drugs on endotelial dysfunction: clinical implications. Drugs 2002;62:265-84.
Medline
47. Pfeffer MA. ACE inhibition in acute myocardial infarction. N Engl J Med 1995;332:118-20.
Medline
Articulo
48. Yusuf S, Pepine CJ, Garces C, Pouleur H, Alem D, Kostis J, et al. Effects of enalapril on myocardial infarction and unstable angina in patients with low ejection fractions. Lancet 1992;340:1173-8.
Medline
49. Stroes ES, Koomans HA, De Bruin TW, Rabelink TJ. Vascular function in the forearm of hypercholesterolaemic patients off and on lipid-lowering medication. Lancet 1995;346:467-71.
Medline
50. O'Driscoll G, Green D, Taylor RR. Simvastatin, an HMG-coenzyme A reductase inhibitor, improves endothelial function within 1 moth. Circulation 1997;95:1126-31.
Medline
51. Treasure CB, Klein JL, Weintraub WS, Talley JD, Stillabower ME, Kosinski AS, et al. Beneficial effects of cholesterol-lowering therapy on the coronary endothelium in patients with coronary artery disease. N Engl J Med 1995;332:481-7.
Medline
Articulo
52. Schwartz GC, Olsson AG, Ezekowitz MD, Ganz P, Oliver MF, Waters D, et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomized controlled trial. JAMA 2001;285:1711-8.
Medline
53. Gómez J, Martínez J, Babín F, Montoya T, Espejo J. Jornada de Análisis de Dislipemias en España (Estudio JADE). Clin Drug Invest 2000;19:131-3.
54. Control de la colesterolemia en Españ.a, 2000. Un instrumento para la prevención cardiovascular. Ministerio de Sanidad y Consumo, Sociedad Española de Cardiología y Sociedad Española de Aterosclerosis. Clin Invest Aterosclerosis 2000;l:12.
55. National Cholesterol Education Program. Second Report of the Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel II). Circulation 1994;89:1329-445.
56. Werns SW, Walton JA, Hsia HH, Nobel EG, Sanz ML, Pitt B. Evidence of endothelial dysfunction in angiographically normal coronary arteries of patients with coronary artery disease. Circulation 1989;79:1235-41.
57. Leeson P, Thorne S, Donald A, Mullen M, Clarkson P, Deanfield J. Non-invasive measurement of endothelial function: effect on brachial artery dilatation of graded endothelial dependent and independent stimuli. Heart 1997;78:22-7.
Medline

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