INTRODUCCIÓN

Una nueva estrategia terapéutica debe pasar por muchas fases antes de ser aceptada definitivamente por la comunidad científica. La última de ellas, la que aporta una evidencia científica incuestionable, es la demostración de que esa estrategia produce un beneficio clínico. Dado que la revascularización precoz en los síndromes coronarios agudos y la utilización de bloqueadores beta y los bloqueadores del sistema renina-angiotensina han reducido drásticamente la mortalidad de los pacientes con cardiopatía, para demostrar un beneficio añadido es necesario llevar a cabo ensayos clínicos que generalmente requieren un número muy alto de pacientes y tienen un coste económico y unas dificultades logísticas importantes. Antes de diseñar un estudio de esas características, debemos disponer de información suficiente que indique la certeza de la hipótesis de que una estrategia terapéutica determinada es beneficiosa. Esa información se obtiene a través de estudios mecanicistas que demuestran que la estrategia terapéutica estudiada mejora parámetros relacionados con un beneficio clínico. Estos parámetros se denominan «objetivos subrogados» (surrogate end-points) y se definen como parámetros o signos físicos utilizados como sustituto de un objetivo con significado clínico que mide la calidad de vida o la mortalidad1. La utilización de objetivos subrogados tiene ventajas e inconvenientes que se debe conocer antes de utilizarlos1.

Muchos de los objetivos subrogados empleados en la investigación clínica en cardiopatías son parámetros obtenidos con técnicas de imagen. De entre ellos, el más utilizado es la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI). A continuación, revisamos la base racional para el uso de la fracción de eyección como objetivo subrogado, la necesidad de unidades de imagen para calcular este parámetro, la metodología a seguir para su medición como herramienta para la investigación, y la técnica de elección según el contexto clínico.

LA FRACCIÓN DE EYECCIÓN DEL VENTRÍCULO IZQUIERDO COMO OBJETIVO SUBROGADO

El término «función ventricular» sistólica izquierda (FVI) se refiere a la capacidad del ventrículo izquierdo (VI) de generar fuerza durante la sístole. La fracción de eyección como medida de la función ventricular izquierda durante la sístole asume que la fracción de sangre desplazada del ventrículo izquierdo es proporcional a la fuerza generada. Hay diversas situaciones patológicas, sin embargo, en las que la FEVI no se corresponde con la FVI2. Aunque se han propuesto otros parámetros que tienen una correlación más directa con la FVI, la FEVI y las dimensiones ventriculares son los más utilizados en los ensayos clínicos porque son fáciles de aplicar, altamente reproducibles, se obtienen de forma no invasiva y, sobre todo, porque se ha demostrado una estrecha relación entre estos parámetros y el beneficio clínico.

Hay una evidencia incuestionable sobre la relación de la FEVI y los volúmenes ventriculares con el pronóstico en pacientes que han tenido un infarto agudo de miocardio3, en insuficiencia cardiaca4 y en pacientes que no tienen cardiopatía conocida5. Se ha demostrado también una relación entre la mejoría y el empeoramiento de estos parámetros en el tiempo con la mejoría6 y el empeoramiento7 del pronóstico de los pacientes, respectivamente. Por último, tanto la FEVI como los volúmenes ventriculares son parámetros familiares para los clínicos, intuitivos y fáciles de medir con técnicas ampliamente disponibles. Así, la comunidad científica entenderá mejor la utilidad de una estrategia terapéutica si mejora la FEVI o disminuye los volúmenes ventriculares que si afecta favorablemente al dP/dt o al índice Tei, parámetros independientes de las condiciones de carga del ventrículo, pero menos conocidos e intuitivos.

NECESIDAD DE UNA UNIDAD DE IMAGEN PARA EL ANÁLISIS CUANTITATIVO DE LA FUNCIÓN VENTRICULAR

Las unidades de imagen para el análisis centralizado de objetivos subrogados (core laboratorieso core labs) aseguran un análisis ciego e imparcial de los datos y, por lo tanto, evitan el sesgo a favor de la hipótesis planteada. Además, las conclusiones obtenidas a partir de los datos de esas unidades son muy fiables. Tanto en estudios hechos con parámetros ecocardiográficos8 como con parámetros angiográficos9 se ha visto que los resultados basados en los datos obtenidos en unidades de imagen independientes corroboraban la hipótesis de los estudios, mientras que los resultados basados en los datos de los investigadores locales eran contrarios a la hipótesis planteada. Aún más, se ha demostrado que los resultados obtenidos en unidades centrales de imagen ofrecen información pronóstica y que esto no es así si los datos son analizados en los centros donde se recluta a los pacientes10. Y al contrario, al asegurar la independencia de las mediciones, el sesgo a favor de la hipótesis planteada desaparece, con lo que una hipótesis generada en un estudio monocéntrico puede no corroborarse en un estudio multicéntrico con un análisis de los datos en una unidad central de imagen.

Además, la utilización de unidades centrales de imagen reduce la variabilidad entre observadores, lo que lleva a una reducción sustancial del número de pacientes necesario para demostrar o rechazar una hipótesis11, dado que el número de pacientes depende de la desviación estándar del objetivo subrogado empleado, que es tanto menor cuanto menor sea la variabilidad de la medida. Por otra parte, no pueden utilizarse herramientas de medición que tengan una variabilidad superior a la diferencia que se espera encontrar. En este sentido, debido a que los estudios de terapia celular indican que podría haber una mejoría en la fracción de eyección del 3-5%, la variabilidad de la unidad de imagen en la medición de la FEVI con la técnica que se haya empleado debe tener una variabilidad menor. Es esencial, por lo tanto, que cada unidad de imagen conozca su propia variabilidad, y según ésta se establecerá el tamaño de la muestra.

Por supuesto, las medidas obtenidas en una unidad de estas características también están sometidas al error humano. La diferencia con las medidas realizadas fuera de estas unidades es que el error de una unidad de imagen es menor y predecible, no depende del azar12, pues toda unidad de análisis de imágenes conoce su error y lo calcula periódicamente.

TÉCNICAS DISPONIBLES PARA CALCULAR LA FUNCIÓN VENTRICULAR IZQUIERDA

Ecocardiografía

La ecocardiografía es el método más usado para evaluar la FVI en ensayos clínicos. Para adquirir datos de alta fiabilidad y máxima calidad, es necesario tener en cuenta varias recomendaciones13. Las imágenes deben adquirirse según el estándar actual tras una formación específica del ecografista en el laboratorio y debe reducirse el número de profesionales encargados de la medición en ensayos clínicos para reducir la variabilidad. Además, es necesaria la evaluación y el control de calidad de las imágenes antes de iniciar un estudio clínico y en el transcurso de éste. En la práctica clínica es muy frecuente la estimación visual de la FVI, método útil en manos de expertos y en el contexto clínico, pero no es aconsejable para los ensayos clínicos multicéntricos14.

El modo M es el método clásico en la valoración de la función ventricular izquierda por ecocardiografía. Este método es muy útil en ventrículos normales, pero en ventrículos dilatados o asimétricos, donde las relaciones de sus ejes se alteran, no es fiable. Otra limitación se relaciona con las alteraciones del movimiento del tabique interventricular, como en el caso del bloqueo completo de rama izquierda, el ritmo de marcapasos o la sobrecarga de volumen del ventrículo derecho.

Con ecocardiografía bidimensional el método más utilizado para medir la FEVI es el método de Simpson (fig. 1A). Su exactitud no se ve afectada por ventrículos dilatados, asimétricos o con alteraciones de la dinámica segmentaria. Se basa en que el volumen del VI es igual a la suma de los volúmenes de diferentes discos contiguos perpendiculares al eje mayor del VI, que ocupan la cavidad ventricular completa. Los límites endocárdicos del VI al final de la sístole y de la diástole y su eje mayor deben trazarse manualmente. El programa del ecocardiógrafo calcula los volúmenes y la FEVI. Su principal inconveniente es su dependencia de la definición del endocardio. Para su cálculo se utilizan la proyección apical de cuatro cámaras (procurando desplegar ambos ventrículos en sus máximas dimensiones), y la proyección apical de dos cámaras (que no debe incluir la aorta ni el ventrículo derecho). El segundo armónico ha aumentado la resolución del endocardio ventricular, lo cual permite disminuir la variabilidad de un observador en los análisis de la FVI15. Para mejorar la calidad de las imágenes puede utilizarse contraste ecocardiográfico (fig. 1B) pues mejora la visualización del borde endocárdico, lo que lleva a una disminución de la variabilidad de un observador y entre observadores16. Si se utiliza contraste en un proyecto de investigación, debe hacerse en todos los pacientes porque los volúmenes obtenidos con contraste son mayores que los obtenidos sin contraste.

Fig. 1. Estudio ecocardiográfico en las proyecciones apical de cuatro y dos cámaras. Cálculo de los volúmenes y de la FEVI con ecocardiografía bidimensional sin contraste ecocardiográfico intravenoso (A) y con contraste (B).

La ecocardiografía tridimensional es un método no basado en presunciones geométricas. En varios estudios se ha mostrado superior al método de Simpson, aunque con un número reducido de pacientes. Además se ha reducido considerablemente el tiempo de adquisición y de análisis17. Este método elimina el problema del acortamiento del ápex en las mediciones del VI que ocurre con estudios bidimensionales y determina de forma más precisa los volúmenes.

La valoración de la contracción regional del VI podría ser mejor indicador pronóstico que la FEVI18. Para valorar la función regional se utiliza la división en 17 segmentos consensuada por varias sociedades científicas (fig. 2)19. Esta división debe seguirse siempre que se haga un ensayo clínico. Cada segmento puntúa según su movilidad (1, normal; 2, hipocinético; 3, acinético; 4, discinético). El índice de motilidad regional (wall motion score index) se calcula mediante la suma de la puntuación de todos los segmentos visualizados dividida por el número de segmentos visualizados. Por lo tanto, es independiente del número de segmentos que se haya podido estudiar. Un índice de 1 es normal. Cuanto mayor es el índice peor es la función regional.

Fig. 2. Clasificación de los 17 segmentos del ventrículo izquierdo en la imagen de ojo de buey y en los cortes ecocardiográficos paraesternal eje corto y apical de cuatro y dos cámaras.

Resonancia magnética

La cuantificación de la FVI por resonancia magnética (RM) es fiable y reproducible y resulta más precisa que la realizada por la ecocardiografía al no estar sometida a presunciones geométricas. Su alta resolución espacial y temporal y el contraste que proporciona entre sangre y miocardio la convierten en una técnica excelente para el estudio de la FVI.

Análisis de la función ventricular general

Las secuencias que se utilizan para el estudio de la FVI son secuencias de eco de gradiente en modo cine. Actualmente disponemos de secuencias de eco de gradiente rápidas, denominadas SSPF (steady-state free precession), que ofrecen un mayor contraste entre sangre y miocardio y son las que se utilizan para el estudio de la FVI. El protocolo para realizar el estudio de la FEVI se resume en la figura 3.

Fig. 3. Esquema que representa los pasos a seguir para realizar el estudio de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo con resonancia magnética.

Los parámetros que se pueden cuantificar son el volumen telediastólico del VI (VTDVI), el volumen telesistólico (VTSVI), el volumen latido, la FEVI y la masa. Para el cálculo de los volúmenes ventriculares se aplica el método de Simpson. Para calcular el volumen de un determinado corte, se multiplica el área de la cavidad (determinado por el borde endocárdico) por el grosor del corte (o el grosor del corte más la separación entre cortes, si se ha utilizado). La diferencia entre el VTDVI y VTSVI es el volumen latido. A partir del VTDVI y del volumen latido se estima la FEVI (volumen latido [ml] / VTDVI [ml] × 100). También podemos calcular el gasto cardiaco y el índice cardiaco utilizando la superficie corporal. Todas las determinaciones realizadas suelen indexarse por la superficie corporal. En la figura 4 se presenta un ejemplo de un análisis de la FVI.

Fig. 4. Análisis funcional de ambos ventrículos con resonancia magnética mediante la delimitación de los límites epicárdicos y endocárdicos en cada plano en sístole y diástole. FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo; RM: resonancia magnética; VI: ventrículo izquierdo; VTDVI: volumen telediastólico del ventrículo izquierdo; VTSVI: volumen telesistólico del ventrículo izquierdo.

Dos cuestiones prácticas pueden dificultar el análisis cuantitativo. Respecto a los músculos papilares, éstos deben ser excluidos de la medición del volumen ventricular izquierdo. Por otra parte, en ocasiones es difícil decidir qué cortes de la base del VI deben ser incluidos en el análisis. Durante la contracción sistólica el ventrículo se desplaza hacia el ápex, lo que hace que en los cortes más basales haya ventrículo en diástole pero no en sístole, en los que aparece la aurícula izquierda. La solución a ambos problemas es la coherencia20: se debe eliminar los mismos cortes de los músculos papilares del análisis de la fase diastólica y de la sistólica, y en lo referente a los segmentos basales, deben incluirse en el análisis los cortes en que el músculo cardiaco describa una circunferencia completa o más del 50% de ésta. Debido al desplazamiento longitudinal en sístole, hay cierto desfase y generalmente se analizan 1 o 2 cortes basales más en telediástole que en telesístole.

Análisis de la función ventricular regional

Los parámetros que se utilizan para el estudio de la función regional son el grosor de la pared ventricular, el engrosamiento sistólico y el movimiento longitudinal y circunferencial o acortamiento de la pared. Para cuantificar el grosor y el engrosamiento de la pared ventricular, se utiliza el método de la línea central. En las imágenes en eje corto, se divide el grosor miocárdico con una línea en dos partes de grosor similar y equidistantes del endocardio y el epicardio; se dibujan múltiples líneas perpendiculares a esa línea que cubren todo el miocardio a intervalos definidos. La longitud de cada cuerda indica el grosor parietal y la relación entre la longitud de cada una de esas cuerdas al final de la sístole y al final de la diástole define el engrosamiento sistólico. Un número suficiente de cuerdas evitará pasar por alto pequeñas anomalías de la dinámica segmentaria.

Para el análisis de la función regional podemos ayudarnos del tagging miocárdico, que consiste en la aplicación, sobre una secuencia estándar SSPF, de un prepulso de radiofrecuencia perpendicular al plano de la imagen, inmediatamente después de la onda R del electrocardiograma, que aparece en la imagen como una rejilla compuesta por bandas lineales negras paralelas, rectangulares o radiales superimpuestas al miocardio, que se deforman a lo largo de la sístole según la contractilidad de cada región miocárdica.

Ventriculografía

Análisis de la función ventricular global

La ventriculografía izquierda se realiza mediante la inyección de contraste directamente en la zona media de la cavidad ventricular utilizando un catéter pigtail. Esta posición permite una opacificación completa de la cavidad desde la parte basal hasta el ápex, no interfiere con el aparato subvalvular mitral, no produce tatuaje miocárdico y además induce poca actividad ectópica ventricular. Las proyecciones más frecuentemente utilizadas son la oblicua anterior derecha de 30° y la oblicua anterior izquierda de 60°.

Estudios iniciales detectaron una mayor exactitud en el cálculo de los volúmenes ventriculares utilizando dos proyecciones21, aunque posteriormente se ha comprobado que no es así, incluso en pacientes con disfunción ventricular y alteraciones de la contractilidad segmentaria22. Por este motivo, en la práctica habitual se acepta el análisis en la proyección oblicua anterior derecha, pues es más sencillo, menos costoso y con menor irradiación para el paciente.

Se han desarrollado diversos métodos geométricos que permiten cuantificar la fracción de eyección, que se basan en la determinación de los volúmenes ventriculares mediante modelos matemáticos que presumen la simetría de la cavidad ventricular. Una vez calculado el VTSVI y el VTDVI se calcula la FEVI, el volumen de eyección y el gasto cardiaco. Los métodos matemáticos empleados para este cálculo son el método de los discos de Simpson23 y el método área longitud de Dodge-Sandler21 (fig. 5). Éste, el más utilizado actualmente, se basa en asemejar el VI en la proyección oblicua anterior derecha de 30° y oblicua anterior izquierda de 60° a una elipse, haciendo coincidir el eje longitudinal de la cavidad ventricular con el eje longitudinal de esta figura21. Calculando el volumen del elipsoide obtendremos el volumen ventricular.

Fig. 5. Método área longitud. A: en la proyección oblicua anterior derecha el ventrículo izquierdo se asemeja a una elipse; calculando el volumen del elipsoide obtendremos el volumen ventricular. B: para el cálculo del volumen del elipsoide se precisará conocer la longitud del eje longitudinal (L) y de los dos ejes transver-sales (M y N) mediante la realización de la planimetría de la ventriculografía.

Análisis de la función ventricular regional

Para establecer las alteraciones de la contractilidad en la ventriculografía se utiliza la división del VI en cinco segmentos en la proyección oblicua anterior derecha (anterobasal, anterolateral, apical, inferior o diafragmático y posterobasal) y en dos segmentos en la oblicua anterior izquierda (postero-lateral y septal)24. El movimiento de los segmentos se clasifica en normal, hipocinético, acinético, discinético o aneurisma. En algunos estudios la medida de la contractilidad regional ha sido mejor indicador pronóstico que la FEVI25.

Para el análisis de la contractilidad regional se analiza el movimiento de cada punto del contorno ventricular. Los modelos más extendidos en la práctica clínica son el ortogonal, el radial y el modelo de la línea central. El modelo ortogonal se fundamenta en asumir que cada punto de la pared ventricular se mueve perpendicularmente al eje longitudinal de la cavidad. Es un modelo sencillo pero no describe adecuadamente el movimiento de toda la cavidad ventricular; además, considera un acortamiento homogéneo del eje longitudinal que no es aplicable en los casos de isquemia. El modelo radial considera que todos los puntos del contorno ventricular se mueven hacia un único punto central. Este modelo presenta el inconveniente de que en la elección del punto central no se tiene en cuenta las diferencias del engrosamiento en los distintos segmentos de la pared y la presencia de regiones hipercinéticas que pueden artefactar el proceso y dar lugar a que segmentos acinéticos parezcan contráctiles26.

El modelo de la línea central refleja de una forma más correcta el movimiento de la cavidad ventricular y presenta importantes ventajas con respecto a los otros sistemas27,28. Esta forma de análisis distingue correctamente sujetos sanos de pacientes con enfermedad coronaria29 y se relaciona directamente con la severidad de la enfermedad coronaria y con la fracción de eyección28. En este método se construye una línea artificial paralela al borde ventricular diastólico y sistólico a la misma distancia de ambos bordes. Se asume que todos los puntos se mueven perpendicularmente a esta línea y el movimiento se analiza a través de 100 cuerdas equidistantes trazadas perpendicularmente a la línea central. El movimiento de cada cuerda es normalizado según la longitud del perímetro telediastólico y transformado a unidades de desviación estándar con respecto a la población de referencia normal (fig. 6); así se cuantifica el movimiento de la pared y se puede comparar entre distintas regiones del corazón y entre distintos pacientes. En la proyección oblicua anterior derecha, el territorio irrigado por la arteria descendente anterior se sitúa entre las cuerdas 10 a 66 y el territorio de la coronaria derecha entre las cuerdas 51 a 8027. A partir del movimiento de estas cuerdas se calcula el índice de contractilidad regional, el máximo desnivel y el área de hipocinesia. El índice de contractilidad regional de la arteria origen del infarto se calcula a partir del movimiento del 50% de las cuerdas con una contractilidad más deprimida situadas en la región correspondiente a la arteria origen del infarto.

Fig. 6. Modelo de la línea central: se construye una línea artificial paralela al borde ventricular diastólico y sistólico a la misma distancia de ambos bordes. En este modelo se asume que todos los puntos se mueven perpendicularmente a esta línea y el movimiento se analiza a través de 100 cuerdas equidistantes trazadas perpendicularmente a la línea central.

De la misma forma que para el análisis de la función general, el análisis de la función regional puede hacerse utilizando exclusivamente la proyección oblicua anterior derecha; únicamente se produciría una subestimación de la hipocinesia en los casos de estenosis de la arteria circunfleja30.

Cardiología nuclear

Las técnicas de medicina nuclear dirigidas a conocer la función ventricular incluyen la ventriculografía isotópica de primer paso, la ventriculografía isotópica en equilibrio31 y los métodos de adquisición tomográfica (tomografía computarizada por emisión monofotónica [SPECT]).

La ventriculografía isotópica de primer paso comprende el análisis cuantificado de la detección en gammacámara, durante la primera circulación, de un trazador radiactivo tras su inyección intravenosa en bolo, a través de la circulación central, cavidades cardiacas y pulmones. El radionúclido más usado es el 99mTc en forma de ión pertecnetato (99mTcO4-), DTPA, MIBI o tetrofosmina, que debe usarse a una alta concentración radiactiva. Para la cuantificación de los parámetros de la FVI, la selección de ciclos se realiza tras el intervalo de paso del bolo por los pulmones. Con una suma de 4 a 9 ciclos, se obtiene el ciclo cardiaco promedio donde se dibuja el área del VI. Es preciso delimitar un área de fondo para la sustracción de la actividad radiactiva no propia de los ventrículos. La FEVI se determina según las actividades telediastólicas y telesistólicas del ciclo representativo corregidas por el fondo, mediante la fórmula convencional: (actividad neta en telediástole - actividad neta en telesístole / actividad neta en telediástole) × 100.

A partir del ciclo promedio, pueden calcularse todos los parámetros derivados de la curva de volumen ventricular, visualizar la motilidad de pared en modo cine o aplicar el análisis de Fourier para obtener las imágenes paramétricas de amplitud y fase del ventrículo seleccionado. Los estudios de primer paso tienen una baja reproducibilidad en relación con los estudios de equilibrio por la dependencia de la calidad de la administración y por el error estadístico asociado al bajo nivel de cuentas del ciclo cardiaco promedio.

La ventriculografía o angiocardiografía en equilibrio consiste en el estudio de los cambios de actividad emitida por un trazador vascular producidos dentro de los ventrículos durante el ciclo cardiaco. Puede utilizarse cualquier radiofármaco que no se difunda fuera del espacio vascular. Los más utilizados son los hematíes marcados con 99mTc. La condición de equilibrio se consigue tras la homogeneización de los hematíes marcados con el resto de la sangre del paciente. Tras la visión directa de las imágenes del ciclo cardiaco promedio presentadas consecutivamente (modo cine), se realiza el cálculo de los parámetros cuantitativos sistólicos y diastólicos y el análisis de Fourier de forma automática o semiautomática (fig. 7). La FEVI se calcula mediante la fórmula descrita. La correlación de la FEVI isotópica con la determinada mediante cateterismo cardiaco es excelente y los programas automatizados de análisis consiguen una reproducibilidad en un observador y entre observadores superior a cualquier otra técnica de cuantificación de la función ventricular32.

Fig. 7. Cálculo de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo mediante ventriculografía isotópica en equilibrio mediante diferentes métodos en un mismo paciente. A: sistema automático con selección de área inicial (GE ejection fraction), cálculo de volúmenes y parámetros de función diastólica. B: sistema automático con selección del centro del ventrículo izquierdo y cálculo de parámetros de función diastólica (Siemens). C: sistema totalmente automático con cálculo de la función diastólica (GE XT-ERNA).

Mediante los métodos de adquisición tomográfica se realiza la gated-SPECT de ventriculografía isotópica. Los radiofármacos empleados son los mismos que para la ventriculografía isotópica en equilibrio. Tras calcular los contornos ventriculares, se obtienen los parámetros cuantitativos de forma automática (fig. 8). Al ser métodos automáticos de cálculo, la reproducibilidad es altísima, y si hay variabilidad, se debe al proceso de reconstrucción, donde el cambio de filtrado, la reorientación o la ampliación pueden afectar a los cálculos ulteriores.

Fig. 8. Cálculo de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo mediante gated-SPECT de ventriculografía isotópica en equilibrio (Cedar Sinai QBS®), donde se observan las imágenes tridimensionales de ambos ventrículos a la izquierda, en el centro el análisis de Fourier (amplitud y fase), y a la derecha las curvas de volumen biventriculares y los parámetros cuantitativos sistólicos y diastólicos.

La gated-SPECT de perfusión miocárdica permite obtener cortes en los tres ejes cardiacos, valorar la perfusión miocárdica en estrés y en reposo y valorar cualitativamente la FVI. Suelen usarse trazadores tecneciados (99mTc-MIBI o 99mTc-tetrofosmina), aunque la técnica puede también realizarse con 201Tl. Existen diferentes métodos automáticos de valoración cuantitativa de la gated-SPECT. Conviene señalar la variabilidad que puede haber al aplicar diferentes métodos aplicados a un mismo paciente (fig. 9), por lo que para el seguimiento de un enfermo debe adoptarse siempre la misma metodología. La reproducibilidad con gated-SPECT es excelente. Finalmente, la gated-PET ofrece información cualitativa y cuantitativa de la FEVI, de la dinámica segmentaria y del engrosamiento del VI. En los estudios de gated-PET se utiliza la misma metodología automática de cuantificación que en los estudios de gated-SPECT con la ventaja de que la PET tiene una mayor resolución espacial y de contraste33. Los parámetros funcionales que pueden valorarse en los estudios de gated-PET son la FEVI, los volúmenes y la masa. La adquisición de los estudios de gated-PET es posible tanto con los trazadores de perfusión (13N amonio, agua 15O, 82Rb) como con los trazadores metabólicos (18F-fluorodesoxiglucosa). La reproducibilidad de estos estudios es excelente33.

Fig. 9. Metodología del cálculo de la fracción de eyección mediante gated-SPECT de perfusión miocárdica en un mismo paciente. A: Cedar Sinai QGS®. B: Emory Cardiac Toolbox. C: 4DM-SPECT. Obsérvese la diferencia de resultados de la fracción de eyección (el 36, el 46 y el 40% respectivamente) según la metodología empleada.

Tomografía computarizada multidetector

La tomografía computarizada multidetector (TCMD) permite la realización de coronariografías no invasivas. Las limitaciones técnicas actuales obligan a seleccionar a los pacientes candidatos principalmente en función del ritmo cardiaco; es deseable un ritmo sinusal estable y frecuencias lentas (< 65 lat/min) para obtener imágenes de calidad diagnóstica. Los equipos actuales de TCMD de 16-64 detectores visualizan las arterias coronarias epicárdicas principales hasta un diámetro aproximado de 1 mm. La resolución temporal es la mayor limitación de la TCMD. Los equipos actuales obtienen una resolución temporal entre 150 y 210 ms, valores mayores a los de otras técnicas como la RM (20-50 ms), y en todo caso muy lejos de los deseados para evitar artefactos de movimiento en imagen cardiaca (20 ms). La capacidad de sincronización de la TCMD permite obtener un estudio volumétrico completo del corazón durante el ciclo cardiaco mediante un posprocesamiento adecuado de los datos de diversos latidos consecutivos34-36.

Se han descrito diversos métodos de cuantificación con TCMD. La mayoría de estos sistemas son una extrapolación de los ya existentes para la RM, que aplican el método de Simpson. Recientemente han aparecido otros sistemas que utilizan algoritmos de crecimiento de la región de interés, a partir de la detección de la sangre contrastada dentro de la cavidad ventricular.

Para calcular los parámetros de la FVI, se realinean las series elegidas en el plano del eje corto, de forma manual a partir de los ejes del VI o bien de forma semiautomática36-38, y se genera una serie de cortes en el eje corto (fig. 10). La primera imagen se define como la más basal del ventrículo con más del 50% del perímetro de la cavidad recubierta por miocardio. Posteriormente se incluyen todas las imágenes consecutivas hasta la última imagen apical que muestre cavidad ventricular34,36-38. Se trazan los bordes endocárdico y epicárdico de cada imagen. Los músculos papilares son incluidos como parte de la cavidad. A continuación se aplica la ley de Simpson a las áreas cavitarias para obtener los volúmenes y se deriva el volumen latido y la FEVI.

Fig. 10. Composición de imágenes de tres niveles ventriculares en eje corto correspondientes a la fase final de la diástole (fila superior) y de la sístole (fila inferior), con delimitación de bordes endocárdicos y epicárdicos para el cálculo de parámetros por el método de Simpson. Imágenes de un paciente con dilatación ventricular y diagnóstico ecocardiográfico de miocardiopatía no compactada, con coronarias sanas por tomografía computarizada multidetector.

Hay que comentar algunas limitaciones de la técnica. La relajación isovolumétrica tiene una duración aproximada de 40-60 ms. El volumen ventricular mínimo se mantiene durante 80-200 ms34,35. La resolución temporal de la TCMD (150-210 ms) es insuficiente e incluye datos de las fases anterior y posterior, con volúmenes superiores, por lo que se sobrestima el volumen. Por otra parte, los artefactos de movimiento son más frecuentes durante la sístole, dificultando la delimitación de las cavidades. En pacientes con bradicardia, la fase de máximo volumen diastólico se mantiene durante más tiempo y se acerca más la resolución temporal a la necesaria para capturar el volumen. Además, pequeñas variaciones en la elección del primer corte basal del eje corto en TCMD pueden representar cambios significativos en el cálculo de parámetros funcionales (de hasta 27 ml), ya que éste es el corte que contiene mayor área cavitaria. A pesar de las limitaciones descritas, se ha demostrado una excelente correlación y una concordancia aceptable para todos los parámetros habituales de la FVI entre la TCMD y la RM37.

Curvas de presión-volumen

La aproximación más exacta de las propiedades intrínsecas de bomba del VI procede del análisis de las curvas de presión-volumen (fig. 11)39. Esta metodología no ha podido extenderse en la práctica clínica hasta que la medida instantánea de volumen ventricular a lo largo del ciclo cardiaco ha estado disponible. Los eventos que tienen lugar durante el ciclo cardiaco se representan mediante un diagrama de fase (fig. 11) que muestra, siguiendo un patrón antihorario, los valores instantáneos de presión (eje de ordenadas) frente a los de volumen intraventricular (eje de abscisas; fig. 11A). En condiciones hemodinámicas estables, el diagrama presión-volumen (P-V) se repite de forma prácticamente idéntica ciclo a ciclo, y la relación (cociente) instantánea entre la presión y el volumen ventricular es conocida como elastancia, la cual se expresa en mmHg/ml. De esta forma, la función de cámara del VI es caracterizada por su función de elastancia dependiente del tiempo E(t) (fig. 11B), y el VI es interpretado como una bomba a presión y volumen variable, con la propiedad de aumentar su elastancia de forma muy rápida a lo largo de la sístole. Sorprendentemente, la función E(t) sigue una morfología característica que no varía en las distintas especies de mamíferos y en distintas enfermedades. Por lo tanto, el valor de elastancia máxima al final de la sístole (Emáx o Ees) define la capacidad contráctil en el momento de máxima activación muscular y es un parámetro muy exacto para definir la función sistólica de cámara del VI.

Fig. 11. Bases para la medida de la función de cámara del ventrículo izquierdo mediante el análisis de las curvas presión-volumen. A: diagrama de presión-volumen en un latido representativo, con identificación de las fases del ciclo cardiaco. B: función de elastancia del VI dependiente del tiempo E(t), mostrada para un latido cardiaco. Su valor máximo corresponde con la elastancia a fin de sístole (Ees). La morfología de esta curva, una vez normalizada para su valor máximo es uniforme en todas las especies de mamíferos y en sujetos sanos y enfermos. C: obtención de una familia de curvas durante oclusión de la vena cava inferior. Ees se obtiene como la pendiente de la recta que une las isocronas de telesístole. El valor de su intercepto para presión nula corresponde a V0. D: esquema del sistema de catéter de conductancia y presión de alta fidelidad utilizado para la obtención de las curvas presión-volumen en la práctica clínica.

En la representación P-V el punto en la esquina superior izquierda corresponde con el fin de la sístole y el punto en la esquina inferior derecha con el fin de la diástole (fig. 11A). Una intervención que tenga efecto en las condiciones de carga que no actúe sobre la contractilidad (típicamente la oclusión aguda de la vena cava inferior) genera una familia de curvas cuyos puntos isocrónicos telesistólico y telediastólico siguen una trayectoria bien definida. La relación P-V al final de la sístole (end-systolic pressure-volume relationship [ESPVR]) se construye conectando los puntos telesistólicos de cada una de los ciclos y sigue un patrón relativamente lineal (fig. 11B); la pendiente de esta recta define la Ees, y el intercepto en el que este valor corta el eje de abscisas representa el volumen a presión cero (V0)40. Obsérvese que, por definirse a partir de maniobras agudas sobre el llenado ventricular, la Ees es prácticamente insensible a las condiciones de precarga y poscarga ventricular. Esto constituye una gran ventaja frente a otros índices de fase eyectiva utilizados para estimar la función sistólica del VI como el VTSVI o la FEVI, especialmente en situaciones en las que la precarga o la poscarga sean extremas.

La forma más habitual de obtener las curvas de presión volumen es mediante catéteres combinados de conductancia y presión de alta fidelidad que se introducen en el VI retrógradamente a través de la válvula aórtica (fig. 11C). La disminución aguda de la precarga se obtiene mediante el inflado de un balón distensible en la porción más proximal de la vena cava inferior, manteniéndose alrededor de 10 s para evitar los reflejos simpáticos que podrían alterar la contractilidad. De la familia de curvas así obtenida, V0 y Emáx se calculan mediante posprocesamiento con un algoritmo iterativo bien establecido41.

La necesidad de índices sensibles para evaluar el resultado de las nuevas terapias en el ámbito de la insuficiencia cardiaca ha despertado el interés por las curvas P-V. Sin embargo, el método requiere una amplia instrumentación invasiva y una intervención aguda sobre la precarga. Además, la eficacia clínica de los parámetros derivados del análisis de las curvas de P-V en términos pronósticos y como guía de actuaciones terapéuticas no ha sido bien establecida. Por estos motivos, el análisis de las curvas P-V sólo es utilizado en la actualidad como objetivo subrogado en ensayos clínicos exploratorios y como referencia con la que comparar nuevos índices de FVI destinados a la práctica clínica41.

TÉCNICA DE ELECCIÓN PARA EL ANÁLISIS DE LA FUNCIÓN VENTRICULAR IZQUIERDA

Al decidirse por una técnica determinada para valorar la función ventricular en un estudio clínico, el factor determinante es el contexto clínico en el que se va a desarrollar la investigación. A continuación, exponemos las ventajas e inconvenientes de las diferentes técnicas disponibles (tabla 1) en los tres contextos clínicos en que más se está utilizando la fracción de eyección como objetivo subrogado y discutimos sobre la técnica de elección (tabla 2).

Evidencia disponible

Posrevascularización

Entre los desafíos más importantes de la investigación de rápida traslación en este campo se encuentran la mejora en la eficacia de las estrategias de reperfusión precoz, el desarrollo de tratamientos dirigidos a aumentar la resistencia del miocardio a la isquemia y la regeneración del tejido micro-vascular y muscular destruidos por la necrosis. En este sentido, el análisis cuantitativo del remodelado es una excelente herramienta para la investigación clínica en este campo. Los parámetros que han demostrado una relación con el remodelado adverso incluyen la FE42,43, el VTSVI44, el VTDVI45 y el índice de contractilidad regional46.

Respecto a la secuencia temporal en el análisis de estos parámetros, aunque la recuperación de la función ventricular secundaria al aturdimiento miocárdico parece ser evidente a partir del día 14 tras el infarto47, el proceso patogénico de remodelado ventricular dura meses48, y por eso es aconsejable alejarse de la fase hospitalaria al hacer el análisis comparativo. En el subestudio GISSI-3 el incremento del VTDVI en la fase de hospitalización no fue predictor de un incremento a los 6 meses. Por el contrario, los pacientes con mayor deterioro de la función ventricular en el seguimiento no evidenciaban, en su mayoría, incremento del VTDVI durante la hospitalización.

Con respecto a la técnica a utilizar, sus ventajas e inconvenientes deben adaptarse al tipo de estudio y a la logística. La RM y la gated-SPECT son técnicas ideales para medir pequeñas variaciones en la función ventricular (lo que nos permitirá disminuir el tamaño de la muestra y ganar en potencia estadística) y son insustituibles si queremos complementar el estudio de función ventricular con el análisis de la perfusión miocárdica. Utilizar una u otra dependerá de cuál esté disponible. La ecocardiografía y la ventriculografía son las técnicas ideales en estudios multicéntricos, siempre que los análisis sean centralizados en un único lugar. A la ventaja de inocuidad de la ecocardiografía se contrapone la ventaja de conocer el estado de perfusión epicárdica de la angiografía que aporta información importante en los estudios que comparan estrategias de reperfusión en el infarto.

Terapia celular

Tras la publicación de los primeros resultados en animales49 y en humanos50,51, se han iniciado estudios de tamaño intermedio que utilizan objetivos subrogados, para así dar respuesta a interrogantes referidos al tipo celular más idóneo, la vía de administración, el tiempo que debe transcurrir tras un evento agudo, y muchos otros. Diferentes objetivos subrogados y diferentes técnicas de imagen para medirlos han sido utilizados en los estudios de terapia celular en humanos. Algún estudio con resultados positivos ha sido muy cuestionado por utilizar la angiografía52, técnica con muchas limitaciones para medir la FEVI.

Como ya se ha comentado previamente, el tamaño de la muestra depende de la desviación estándar del objetivo subrogado que se va a medir11. Y eso depende de la variabilidad del laboratorio donde se mide y de la técnica que se utilice. Cuanta mayor resolución espacial y temporal tiene una técnica, menor es la variabilidad, especialmente si la cuantificación es automática. En este sentido, es importante destacar que se ha demostrado que la ecocardiografía con contraste tiene una variabilidad similar a la de la RM en la medición de la FEVI16, con lo que el tamaño de una muestra se reduce drásticamente si se usa contraste con la ecocardiografía. Sin embargo, y aunque no hay evidencia científica alguna, la mayoría de los investigadores en terapia celular desaconsejan la administración de contraste durante la ecocardiografía, por el posible efecto perjudicial que la destrucción microvascular de las burbujas de contraste pudiese tener en la supervivencia de las células trasplantadas.

Otro aspecto clave al diseñar un estudio en terapia celular se refiere a los criterios de inclusión. Así, si el estudio se hace en pacientes que han tenido un infarto agudo de miocardio, el cálculo del tamaño del infarto es esencial, y la medición del grosor y el engrosamiento de la pared infartada puede ser un buen objetivo subrogado. Si se incluye a pacientes con depresión de la FVI, debemos utilizar técnicas de imagen que midan adecuadamente la FEVI y los volúmenes ventriculares. Finalmente, si el grupo de estudio está formado por pacientes con angina resistente al tratamiuento, debemos utilizar técnicas de imagen que valoren adecuadamente la perfusión miocárdica.

Resincronización

El beneficio de la terapia de resincronización cardiaca se halla íntimamente ligado al incremento de la FEVI o la reducción de diámetros y volúmenes ventriculares izquierdos53. Por ello, la demostración del fenómeno de remodelado ventricular inverso es fundamental en la investigación sobre terapia de resincronización cardiaca, y la utilización de técnicas de imagen no invasivas tiene un papel decisivo en el diseño de trabajos en este campo.

La posibilidad de evaluar de un modo general los cambios estructurales y funcionales o hemodinámicos del corazón sometido a estimulación biventricular hace de la ecocardiografía la técnica de elección en la actualidad para la investigación. Sin embargo, pese a la abundancia de información sobre parámetros ecocardiográficos de asincronía, resultados preliminares indican que ninguna de las medidas ecocardiográficas de uso común actualmente para la detección de asincronía mecánica tiene capacidad para mejorar la selección de pacientes candidatos a dicha terapia54.

La utilización de la RM en el contexto de la resincronización cardiaca tiene una limitación importante, pues ser portador de marcapasos y/o desfibrilador implantable constituye una contraindicación para practicarla55, lo cual impediría un seguimiento, aunque estudios experimentales con algunos marcapasos y desfibriladores de última generación han mostrado su compatibilidad con la RM56.

La TCMD aporta una característica única, y es la posibilidad de evaluar la idoneidad de la anatomía venosa coronaria para el implante del electrodo de estimulación ventricular izquierda en el lugar de más tardía activación mecánica57. Así, en pacientes con previsible dificultad o imposibilidad para el implante, se podría plantear un implante epicárdico del electrodo con un abordaje quirúrgico mínimamente invasivo.

Hay poca información sobre la utilidad de las diferentes técnicas isotópicas para la valoración de asincronía. Se ha realizado análisis de fase de Fourier de la ventriculografía isotópica en equilibrio para este fin, y se ha observado una mayor correlación con la asincronía mecánica que el intervalo QRS, con impacto potencial para la selección de pacientes para terapia de resincronización cardiaca58.

CONCLUSIONES

Dado que ninguno de los parámetros de remodelado ventricular que se han utilizado como objetivos subrogados se muestra superior al resto, proponemos establecer la FEVI como el objetivo principal subrogado en este tipo de estudios, por su universalidad en el ámbito científico y clínico y su facilidad de medición con técnicas ampliamente disponibles.

En relación con los estudios de revascularización, sin embargo, la FEVI por sí sola no aporta información adicional sobre los mecanismos fisiopatológicos relacionados con el remodelado y la disfunción ventricular. En este sentido, el desarrollo de las nuevas técnicas de imagen (RM y gated-SPECT), junto con la utilización de objetivos subrogados bioquímicos (p. ej., neurohormonas), permitiría evaluar el fenómeno miocárdico y no miocárdico en mayor profundidad. A nuestro juicio, la RM con realce tardío y la gated-SPECT serían las técnicas ideales. La ventriculografía o la ecocardiografía con contraste combinadas con determinación de marcadores bioquímicos sería otra interesante alternativa, especialmente en estudios multicéntricos. El análisis temporal de estos parámetros se debería posponer entre el tercer y el sexto mes, cuando el fenómeno de remodelado ventricular está establecido.

En lo que respecta a la investigación clínica en terapia celular, aunque no puede proponerse ninguna técnica como de elección, la gammagrafía y la RM destacan por su capacidad para valorar diferentes objetivos subrogados. Aunque la RM tiene algunas ventajas teóricas, la decisión entre una u otra técnica debe depender probablemente de la experiencia de los grupos clínicos en hacer los estudios y de la variabilidad de la unidad de imagen en el análisis cuantitativo.

Finalmente, en el ámbito de la resincronización, la RM y la TCMD quedarían inicialmente descartadas por su incompatibilidad con marcapasos y desfibriladores que tan frecuentemente llevan los pacientes. La ecocardiografía bidimensional (con administración de contraste incluso con ventanas acústicas aceptables) es actualmente la técnica más completa, y la gated-SPECT tiene mucha proyección futura en este campo.

AGRADECIMENTOS

Los autores agradecen a Berta Velasco su dedicación y su excelente labor de secretaría en la elaboración de este artículo.

ABREVIATURAS

FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo.

FVI: función ventricular izquierda.

RM: resonancia magnética.

TCMD: tomografía computarizada multidetector.

VI: ventrículo izquierdo.

VTDVI: volumen telediastólico del ventrículo izquierdo.

VTSVI: volumen telesistólico del ventrículo izquierdo.

Este estudio ha sido financiado en parte por la Red de Enfermedades Cardiovasculares (RECAVA) del Instituto de Salud Carlos III.

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Correspondencia: Dr. J.A. San Román.

Servicio de Cardiología. Hospital Clínico Universitario. Avda. Ramón y Cajal, 3. 47005 Valladolid. España.

Correo electrónico: asanroman@secardiologia.es